Fentanil

Fentanil ⓘ

Klinik veriler
Telaffuz	/ˈfɛntənɪl/ veya /ˈfɛntənəl/
Ticari isimler	Actiq, Duragesic, Fentora, Sublimaze, diğerleri
AHFS/Drugs.com	Monografi
MedlinePlus	a605043
Lisans verileri	AB EMA: INN'e göre US DailyMed: Fentanil
Hamilelik Kategori	AU: C
Bağımlılık sorumluluk	Yüksek
Güzergahları YÖNETİM	Bukkal, epidural, IM, IT, IV, dilaltı, deri yaması
İlaç sınıfı	Opioid
ATC kodu	N01AH01 (KIM) N02AB03 (KIM)
Yasal statü
Yasal statü	AU: S8 (Kontrollü ilaç) BR: Sınıf A1 (Narkotik ilaçlar) CA: Çizelge I DE: Anlage III (Özel reçete formu gereklidir) BIRLEŞIK KRALLIK: A Sınıfı ABD: Çizelge II AB: Yalnızca Rx
Farmakokinetik veriler
Biyoyararlanım	92 (transdermal) 89 (intranazal) 50 (bukkal) 33 (yutma) 100 (kas içi) 55 (inhale)
Protein bağlama	80–85%
Metabolizma	Karaciğer, öncelikle CYP3A4 tarafından
Etki başlangıcı	5 dakika
Eliminasyon yarı ömrü	IV: 6 dakika (T1/2 α) 1 saat (T1/2 β) 16 saat (T1/2 ɣ) İntranazal: 6,5 saat Transdermal: 20-27 saat Sublingual/bukkal (tek doz): 2,6-13,5 saat
Etki süresi	IV: 30-60 dakika
Boşaltım	Çoğunlukla idrar (metabolitler, <%10 değişmemiş ilaç)
Tanımlayıcılar
IUPAC adı N-fenil-N-[1-(2-feniletil)piperidin-4-il]propanamid
CAS Numarası	437-38-7
PubChem CID	3345
IUPHAR/BPS	1626
DrugBank	DB00813
ChemSpider	3228
UNII	UF599785JZ
KEGG	D00320
ChEBI	CHEBI:119915
ChEMBL	ChEMBL596
Kimyasal ve fiziksel veriler
Formül	C22H28N2O
Molar kütle	336.479 g-mol-1
3D model (JSmol)	İnteraktif görüntü
Yoğunluk	1,1 g/cm3
Erime noktası	87,5 °C (189,5 °F)
GÜLÜMSEMELER O=C(CC)N(C1CCN(CC1)CCc2ccccc2)c3ccccc3
InChI InChI=1S/C22H28N2O/c1-2-22(25)24(20-11-7-4-8-12-20)21-14-17-23(18-15-21)16-13-19-9-5-3-6-10-19/h3-12,21H,2,13-18H2,1H3  Anahtar:PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N
(doğrulayın)

Fentanil olarak da yazılan fentanil, ağrı kesici olarak ve diğer ilaçlarla birlikte anestezi için kullanılan güçlü bir opioiddir. Bazen eroin, kokain, benzodiazepinler veya metamfetamin ile karıştırılarak keyif verici bir ilaç olarak da kullanılır. 2020 yılında, ksilazin (at sakinleştiricisi) içeren fentanil tabletleri dolaşmaya başladı. Potansiyel olarak ölümcül aşırı doz etkileri nalokson ile etkisiz hale getirilebilir. Fentanil yaygın olarak OxyContin, Xanax, Adderall ve diğerleri gibi sahte haplar üretmek için kullanılır. Hızlı bir başlangıcı vardır ve etkileri genellikle iki saatten az sürer. Tıbbi olarak enjeksiyon, burun spreyi veya deri bandı yoluyla kullanılır ya da pastil veya tablet olarak yanaktan emilir. ⓘ

Fentanilin yaygın yan etkileri arasında bulantı, kusma, kabızlık, kaşıntı, sedasyon, kafa karışıklığı ve zayıf koordinasyonla ilgili yaralanmalar yer alır. Ciddi yan etkiler arasında solunum depresyonu, halüsinasyonlar, serotonin sendromu, düşük kan basıncı veya opioid kullanım bozukluğu gelişimi yer alabilir. Fentanil öncelikle μ-opioid reseptörlerini aktive ederek çalışır. Morfinden yaklaşık 100 kat, eroinden ise yaklaşık 50 kat daha güçlüdür. Karfentanil gibi bazı fentanil analogları morfinden 10.000 kata kadar daha güçlüdür. ⓘ

Fentanil ilk olarak 1960 yılında Paul Janssen tarafından üretilmiş ve 1968 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde tıbbi kullanım için onaylanmıştır. 2015 yılında dünya genelinde sağlık hizmetlerinde 1.600 kilogram (3.500 pound) kullanılmıştır. 2017 itibariyle fentanil tıpta en yaygın kullanılan sentetik opioiddir; 2019'da 1 milyondan fazla reçete ile ABD'de en sık reçete edilen 278. ilaç olmuştur. Dünya Sağlık Örgütü'nün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır. ⓘ

2013 yılından itibaren fentanil, eroin ve reçeteli ilaçlar gibi opiatlara yönelik önceden var olan talepten faydalanarak Kuzey Amerika yasadışı uyuşturucu pazarını altüst etmiştir. 2016 yılında fentanil ve fentanil analogları, 20.000'den fazla ölümle Amerika Birleşik Devletleri'ndeki aşırı doz ölümlerinin en yaygın nedeniydi ve tüm opioid bağlantılı ölümlerin yaklaşık yarısını oluşturuyordu. Bu aşırı doz ölümlerinin çoğu yasadışı olarak üretilen fentanilden kaynaklanmıştır. Artan talebin, özellikle Güneydoğu Asya'daki Altın Üçgen çevresinde, örneğin sentetik uyuşturucu üretiminin 2000'li yılların sonlarından bu yana önemli ölçüde arttığı Myanmar'daki Shan Eyaleti gibi bölgelerde faaliyet gösteren organize suç ve suçlu adayları için oldukça cazip olabileceğine dair endişeler bulunmaktadır. Eroinle karşılaştırıldığında daha güçlüdür, daha yüksek kar marjına sahiptir ve kompakt olduğu için daha basit lojistiğe sahiptir. Eroin ve diğer opiatların arzını azaltabilir, hatta tamamen ikame edebilir. ⓘ

Fentanil ⓘ
Sistematik (IUPAC) adı
N-(1-(2-feniletil)-4-piperidinil)-N-fenil-propanamid
Kimlik belirteçleri
CAS numarası	437-38-7
ATC kodu	N01
PubChem	3345
DrugBank	APRD00347
Kimyasal özellikler
Kimyasal formül	C22H28N2O
Moleküler ağırlık	336.471 g/mol
Fiziksel özellikler
Ergime noktası	87.5 °C
Farmakokinetik özellikler
Biyoyararlanım	%92 transdermal
Proteine bağlanma	%80-85
Metabolizma	hepatik
Yarılanma ömrü	3-12 saat
Atılma	ürin
Tedavi bilgileri
Uygulama yolu	oral, intravenöz terapi, intramuskular enjeksiyon, transdermal flaster

Fentanil (Fentanyl), ilk olarak 1950'lerin sonunda Belçika'da bulunan Janssen Pharmaceutica tarafından sentez edilmiş, morfinden yaklaşık 80 kez, meperidinden ise 500 kat daha güçlü olan bir opioid analjeziktir. Fentanil, Sublimaze ticari adı altında bir intravenöz anestetik olarak 1960'larda tıbbi çalışmalarda kullanılmaya başlamıştır. Preparatlarda Fentanyl sitrat halinde bulunur. Günümüzde çeşitli dozlarda - Türkiye'de - 0,05 mg/ml konsantrasyonda ampuller ve Transdermal Flaster şeklinde formları bulunmaktadır. ⓘ

Molekül DSÖ'nün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır. ⓘ

Tıbbi kullanımlar

Anestezi

İntravenöz fentanil genellikle anestezi ve ağrı tedavisi için kullanılır. Anesteziyi başlatmak için propofol veya tiyopental gibi bir yatıştırıcı-hipnotik ve bir kas gevşetici ile birlikte verilir. Anesteziyi sürdürmek için inhale anestezikler ve ek fentanil kullanılabilir. Bunlar genellikle endoskopi ve ameliyatlar gibi prosedürler boyunca ve acil servislerde 15-30 dakikalık aralıklarla verilir. ⓘ

Ameliyat sonrası ağrının giderilmesi için kullanım, anesteziden çıkmak için gereken inhalasyon anesteziği miktarını azaltabilir. Bu ilacın dengelenmesi ve ilacın beklenen uyaranlara ve kişinin tepkilerine göre titre edilmesi, bir prosedür boyunca kan basıncının ve kalp atış hızının sabit kalmasını ve anesteziden minimum ağrıyla daha hızlı çıkılmasını sağlayabilir. ⓘ

Bölgesel anestezi

Fentanil en yaygın kullanılan intratekal opioiddir çünkü lipofilik profili hızlı etki başlangıcı (5-10 dk.) ve orta etki süresi (60-120 dk.) sağlar. Fentanil ile hiperbarik bupivakainin spinal uygulaması en uygun kombinasyon olabilir. Fentanilin neredeyse anında başlaması, işlem sırasında viseral rahatsızlığı ve hatta mide bulantısını azaltır. ⓘ

Obstetrik

Fentanil bazen spinal anestezinin bir parçası olarak intratekal olarak veya epidural anestezi ve analjezi için epidural olarak verilir. Fentanilin yüksek lipid çözünürlüğü nedeniyle, etkileri morfine göre daha lokalizedir ve bazı klinisyenler daha geniş bir analjezi yayılımı elde etmek için morfin kullanmayı tercih ederler. Etki zirvesine ulaşma süresinin kısa olması (yaklaşık 5 dakika), tek bir dozdan sonra etkisinin hızla sona ermesi ve göreceli kardiyovasküler stabilitenin oluşması nedeniyle obstetrik anestezide yaygın olarak kullanılmaktadır. Obstetrikte, anneden fetüse büyük miktarlarda transferi önlemek için doz yakından düzenlenmelidir. Yüksek dozlarda, ilaç fetüs üzerinde doğum sonrası solunum sıkıntısına neden olacak şekilde etki gösterebilir. Bu nedenle, alfentanil veya remifentanil gibi daha kısa etkili ajanlar genel anestezi indüksiyonu bağlamında daha uygun olabilir. ⓘ

Ağrı yönetimi

Kullanım başına 100 μg gücünde bir fentanil burun spreyi ⓘ

İntranazal fentanilin biyoyararlanımı yaklaşık %70-90'dır, ancak pıhtılaşmış burun delikleri, faringeal yutma ve yanlış uygulama nedeniyle bir miktar kesin değildir. Hem acil hem de palyatif kullanım için intranazal fentanil 50, 100 ve 200 µg dozlarında mevcuttur. Acil tıpta, intranazal fentanilin düşük yan etki oranı ve umut verici bir ağrı azaltıcı etki ile güvenli bir şekilde uygulanması, yaklaşık 900 hastane dışı hastada yapılan prospektif bir gözlemsel çalışmada gösterilmiştir. ⓘ

Çocuklarda intranazal fentanil orta ve şiddetli ağrıların tedavisinde faydalıdır ve iyi tolere edilir. ⓘ

Kronik ağrı

Kanser ağrısı da dahil olmak üzere kronik ağrı tedavisinde de kullanılır. Genellikle transdermal bantlar kullanılır. Bantlar, fentanili 48 ila 72 saat boyunca deri yoluyla kan dolaşımına yavaşça bırakarak çalışır ve uzun süreli ağrı yönetimine izin verir. Genel olarak transdermal emilim oranı sabit bir cilt sıcaklığında sabit olduğundan, dozaj yamanın boyutuna bağlıdır. Her yama 72 saatte bir değiştirilmelidir. Emilim oranı bir dizi faktöre bağlıdır. Vücut ısısı, cilt tipi, vücut yağ miktarı ve flasterin yerleştirilmesi önemli etkilere sahip olabilir. Farklı üreticiler tarafından kullanılan farklı dağıtım sistemleri de bireysel emilim oranlarını etkileyecektir. Normal şartlar altında, bant 12 ila 24 saat içinde tam etkisine ulaşacaktır; bu nedenle, fentanil bantları genellikle atılım ağrısı ile başa çıkmak için hızlı etkili bir opioid (morfin veya oksikodon gibi) ile reçete edilir. Fentanilin nöropatik ağrısı olan kişilere uzun süreli ağrı kesici sağlayıp sağlamadığı belirsizdir. ⓘ

Çığır açan ağrı

Sublingual fentanil hızla çözülür ve hızlı analjezi sağlamak için sublingual mukozadan emilir. Fentanil oldukça lipofilik bir bileşik olup dilaltından iyi emilir ve genellikle iyi tolere edilir. Bu tür formlar, genellikle hızlı başlayan, kısa süreli ve şiddetli olan kanser ağrısı atakları için özellikle yararlıdır. ⓘ

Palyatif bakım

Bir kişinin koluna takılan, saatte 12 mikrogram salım hızına sahip bir fentanil transdermal bandı ⓘ

Palyatif bakımda, transdermal fentanil bantları aşağıdakiler için kesin ancak sınırlı bir role sahiptir:

• Diğer opioidlerle stabilize edilmiş, sürekli yutma problemleri olan ve subkutan uygulama gibi diğer parenteral yolları tolere edemeyen kişiler.
• orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan kişiler.
• Oral morfin, hidromorfon veya oksikodonun sorunlu yan etkileri. ⓘ

Transdermal bandı kullanırken hastalar, çok fazla ilaç salınımını tetikleyebilecek ve potansiyel olarak ölümcül komplikasyonlara neden olabilecek harici ısı kaynaklarını (doğrudan güneş ışığı, ısıtma pedleri vb.) en aza indirmeye veya bunlardan kaçınmaya dikkat etmelidir. ⓘ

Savaş ilacı

Afganistan'daki USAF Pararescue savaş sağlık görevlileri, IED patlamaları ve diğer travmalardan kaynaklanan savaş yaralıları üzerinde lolipop şeklinde fentanil pastilleri kullandılar. Çubuk bir parmağa bantlanır ve pastil kişinin yanağına yerleştirilir. Yeterli fentanil emildiğinde, (sakinleştirilmiş) kişi genellikle lolipopun ağzından düşmesine izin verir, bu da yeterli analjeziyi gösterir ve aşırı doz olasılığını ve ilişkili riskleri bir şekilde azaltır. ⓘ

Dispne

Fentanil, morfinin tolere edilemediği veya nefes darlığının morfine dirençli olduğu hastalarda da kullanılabilir. Fentanil özellikle ağrı ve nefes darlığının şiddetli olduğu ve yüksek güçlü opioidlerle tedavi edilmesi gereken palyatif bakım ortamlarında eşzamanlı tedavi için yararlıdır. ⓘ

Diğer

Burun spreyleri ve inhalerler gibi bazı uygulama yolları genellikle yüksek kan seviyelerinin daha hızlı başlamasına neden olur, bu da daha hızlı analjezi sağlayabilir, ancak aynı zamanda özellikle aşırı dozda daha ciddi yan etkiler de yaratabilir. Bu cihazlardan bazılarının çok daha yüksek maliyeti, bukkal veya oral seçeneklerle karşılaştırıldığında marjinal fayda ile haklı gösterilemeyebilir. İntranazal fentanil, akut hastane ağrısının tedavisinde IV morfinle eşit derecede etkili ve intramüsküler morfinden üstün görünmektedir. ⓘ

Fentanil hasta kontrollü transdermal sistem (PCTS) geliştirilme aşamasındadır ve hastaların postoperatif ağrıyı tedavi etmek için deri yoluyla fentanil uygulamasını kontrol etmelerini sağlamayı amaçlamaktadır. ⓘ

Yan etkiler

ABD'de yıllık aşırı doz ölümleri ve bunlara karışan bazı uyuşturucular. 2017'de tahmin edilen 70.200'den fazla ölüm arasında en keskin artış 28.400'den fazla aşırı doz ölümüyle fentanil ve fentanil analoglarına (diğer sentetik opioidler) bağlı ölümler arasında meydana gelmiştir. ⓘ

ABD'de ağırlıklı olarak fentanil olmak üzere diğer sentetik opioidleri içeren yıllık ölümler. ⓘ

Fentanilin insanların %10'undan fazlasını etkileyen en yaygın yan etkileri arasında bulantı, kusma, kabızlık, ağız kuruluğu, uyku hali, kafa karışıklığı ve asteni (halsizlik) yer almaktadır. Daha az sıklıkla, insanların %3-10'unda, fentanil karın ağrısı, baş ağrısı, yorgunluk, iştahsızlık ve kilo kaybı, baş dönmesi, sinirlilik, anksiyete, depresyon, grip benzeri semptomlar, dispepsi (hazımsızlık), nefes darlığı, hipoventilasyon, apne ve idrar retansiyonuna neden olabilir. Fentanil kullanımı afazi ile de ilişkilendirilmiştir. Daha güçlü bir analjezik olmasına rağmen, fentanil morfine göre daha az bulantı ve daha az histamin aracılı kaşıntıya neden olma eğilimindedir. ⓘ

Fentanilin etki süresi bazen hafife alınmış ve tıbbi bağlamda zarara yol açmıştır. 2006 yılında, ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) birkaç solunum yolu ölümünü araştırmaya başlamış, ancak Birleşik Krallık'taki doktorlar Eylül 2008'e kadar fentanil ile ilgili riskler konusunda uyarılmamıştır. FDA Nisan 2012'de on iki küçük çocuğun öldüğünü ve on iki çocuğun da fentanil deri bantlarına ayrı ayrı kazara maruz kalmaları nedeniyle ciddi şekilde hastalandığını bildirmiştir. ⓘ

Fentanilin terapötik indeksi 270'tir. ⓘ

Solunum depresyonu

Fentanilin en tehlikeli yan etkisi solunum depresyonudur, yani karbondioksite karşı duyarlılığın azalması, solunum hızının düşmesine yol açarak anoksik beyin hasarına veya ölüme neden olabilir. Hava yolu bir endotrakeal tüp ile sabitlendiğinde (anestezi sırasında olduğu gibi) bu risk azalır. Bu risk, obstrüktif uyku apnesi olanlar gibi belirli gruplarda daha yüksektir. ⓘ

Solunum depresyonu riskini artıran diğer faktörler şunlardır:

• Yüksek fentanil dozları
• Uyku
• İleri yaş
• Benzodiazepinler, barbitüratlar, alkol ve inhale anestezikler gibi MSS depresanlarının eş zamanlı kullanımı
• Hiperventilasyon
• Serumdaki CO₂ seviyelerinde azalma
• Solunum asidozu
• Vücuttan fentanil klirensinin azalması
• Karaciğere giden kan akışında azalma
• Böbrek yetmezliği ⓘ

Bantlar gibi sürekli salınımlı fentanil preparatları da beklenmedik gecikmiş solunum depresyonu oluşturabilir. Ani solunum depresyonunun kesin nedeni belli değildir, ancak birkaç hipotez vardır:

• Hızlı ve derin vücut yağ kaybı olan kişilerde vücut yağ kompartmanının doyması (kanser, kalp veya enfeksiyon kaynaklı kaşeksisi olan kişiler vücut yağlarının %80'ini kaybedebilir).
• Erken karbondioksit retansiyonunun kutanöz vazodilatasyona (daha fazla fentanil salınmasına) neden olması ve asidozun fentanilin proteine bağlanmasını azaltarak daha fazla fentanil salınmasına yol açması.
• Sedasyonun azalması, opioid toksisitesinin yararlı bir erken uyarı işaretinin kaybolması ve solunum depresan seviyelerine daha yakın seviyelerle sonuçlanması. ⓘ

Aşırı dozda fentanil kullanımıyla ilgili bir diğer komplikasyon da, göğüs kaslarını felç ederek hızla tam solunum yetmezliğine neden olan ve aşağıdaki Kas sertliği bölümünde daha ayrıntılı olarak açıklanan tahta göğüs sendromudur. ⓘ

Kalp ve kan damarları

• Bradikardi: Fentanil beyin sapındaki vagal sinir tonusunu artırarak kalp hızını düşürür, bu da parasempatik dürtüyü artırır.
• Vazodilatasyon: Ayrıca, öncelikle beyin sapındaki vazomotor merkezleri yavaşlatarak merkezi bir mekanizma yoluyla arteriyel ve venöz kan damarlarını vazodilate eder. Bunu daha az ölçüde, kan damarlarını doğrudan etkileyerek yapar. Bu durum, yüksek tansiyonu veya konjestif kalp yetmezliği olan hastalar gibi zaten artmış sempatik güdüsü olan hastalarda çok daha derindir. Düzenli dozlar uygulandığında kalbin kasılmasını etkilemez. ⓘ

Kas sertliği

Yüksek miktarda fentanil hızlı bir şekilde uygulanırsa, ses tellerinin kas sertliği torba-maske ventilasyonunu çok zorlaştırabilir. Bu etkinin kesin mekanizması bilinmemektedir, ancak nöromüsküler blokerler kullanılarak önlenebilir ve tedavi edilebilir. ⓘ

Tahta göğüs sendromu

Fentanilin belirgin bir kendine özgü yan etkisi de karın kaslarında ve diyaframda solunum yetmezliğine neden olan ani bir sertlik başlangıcını içerir; bu yüksek dozlarda görülür ve tahta göğüs sendromu olarak bilinir. Bu sendromun fentanil doz aşımı sonucu ölümlerin ana nedeni olduğuna inanılmaktadır. ⓘ

Tahta göğüs sendromu nalokson ile tersine çevrilir ve α-adrenerjik reseptörleri aktive eden noradrenalin salınımından ve muhtemelen kolinerjik reseptörlerin aktivasyonundan kaynaklandığına inanılmaktadır. ⓘ

Tahta göğüs sendromu, günümüzde fentanil ve analoglarını içeren en güçlü opioidlere özgüdür; eroin gibi daha az güçlü diğer opioidler ise solunum kaslarında çok daha az derecede hafif sertlik üretir. ⓘ

Aşırı Doz

Fentanil, diğer ilaçlarla karıştırıldığında son derece öngörülemez bir ölümcül doza sahip olması nedeniyle insanlarda son derece yüksek bir aşırı doz riski oluşturmaktadır. Saf haliyle, aşırı dozlar yalnızca orta derecede öngörülemezdir ve aşırı doz ölümlerinin çoğu 150 ila 250 ng / mL arasındaki serum konsantrasyonlarında meydana gelir. Ancak diğer uyuşturucularla karıştırıldığında, 0,1 ng/mL kadar az bir konsantrasyonda aşırı doz meydana gelebilir. Aşırı dozların %85'inden fazlası en az bir başka ilacı içermektedir ve karışımların hangi seviyede ölümcül olduğunu gösteren net bir korelasyon yoktur. Ölümcül karışımların dozajları bazı durumlarda üç kattan fazla değişiklik göstermiştir. Diğer uyuşturucularla olan bu son derece öngörülemez dalgalanma, ölümlerden kaçınmayı özellikle zorlaştırmaktadır. ⓘ

Nalokson aşırı dozda opioidi tamamen ya da kısmen tersine çevirebilir. Temmuz 2014'te Birleşik Krallık İlaç ve Sağlık Ürünleri Düzenleme Kurumu (MHRA) transdermal fentanil bantlarına kazara maruz kalmanın özellikle çocuklarda hayati tehlikeye yol açabileceği konusunda bir uyarı yayınlamış ve bantların atılmadan önce yapışkan tarafı içeride olacak şekilde katlanmasını tavsiye etmiştir. Bantlar, aşırı dozda fentanil riski en yüksek olan çocuklardan uzak tutulmalıdır. ABD'de fentanil ve fentanil analogları 2017 yılında 29.000'in üzerinde ölüme yol açarak önceki dört yıla kıyasla büyük bir artış göstermiştir. ⓘ

Her biri 600 mcg fentanil içeren 30 pastilden oluşan bir paket ⓘ

Fentanil ölümlerindeki son artışların çoğu reçeteli fentanil ile ilgili olmayıp, eroin ile karıştırılan veya eroin olarak satılan yasadışı fentanil ile ilgilidir. Aşırı dozda fentanilden kaynaklanan ölümler, Eylül 2015'ten bu yana Kanada'da ulusal endişe kaynağı olan bir halk sağlığı sorunu olmaya devam etmektedir. 2016 yılında British Columbia eyaletinde fentanil aşırı dozundan ölümler günde ortalama iki kişiydi. Ocak ve Nisan 2017 arasında British Columbia'da 368 aşırı doza bağlı ölümle 2017'de ölüm oranı %100'ün üzerinde artmıştır. ⓘ

Fentanil, eroinin yanı sıra yasadışı olarak üretilen opioidler ve benzodiazepinlere de girmeye başlamıştır. Kokain, metamfetamin, ketamin, MDMA ve diğer uyuşturucularda fentanil kontaminasyonu yaygındır. Fentanil bulaşmış bir kilogram eroin 100.000 ABD Dolarından fazla bir fiyata satılabilir, ancak fentanilin kendisi çok daha ucuza, kilogram başına yaklaşık 6.000 ABD Dolarına üretilebilir. Fentanil genellikle Çin'de üretiliyor ve yasadışı yollardan ABD'ye ihraç ediliyordu. Yerli fentanil üretimi ithalatın yerini aldığı için Birleşik Krallık yasadışı uyuşturucu pazarı artık Çin'e bağımlı değil. ⓘ

2018 itibariyle fentanil, aşırı dozda uyuşturucu ölümlerinde eroini geride bırakarak en sık listelenen opioid olmuştur. 2013 yılından 2016 yılına kadar fentanil içeren aşırı doz ölümleri yılda %113 oranında artış göstermiştir. 2021 yılında Kanada Halk Sağlığı Ajansı, kazara gerçekleşen görünür opioid toksisitesi ölümlerinin %87'sinin fentanil içerdiğini belirtmiştir. ⓘ

Opioid naif deneysel deneklerin %50'sinin ölümüne neden olan intravenöz doz (LD₅₀) "sıçanlarda 3 mg/kg, kedilerde 1 mg/kg, köpeklerde 14 mg/kg ve maymunlarda 0,03 mg/kg "dır. Farelerde LD₅₀ intravenöz uygulama ile 6,9 mg/kg, intraperitoneal uygulama ile 17,5 mg/kg, oral uygulama ile 27,8 mg/kg olarak verilmiştir. İnsanlarda LD₅₀ bilinmemektedir, ancak vücut büyüklüğüne, toleransa ve geçmiş kullanıma bağlı olarak ölümcül dozun bazı insanlarda 2 mg kadar düşük olabileceği tahmin edilmektedir. ⓘ

Bazı medya kuruluşlarında bildirilenin aksine, fentanile topikal (veya transdermal; deri yoluyla) ve inhalatif maruziyetin zehirlenmeye veya aşırı doza neden olması son derece düşük bir ihtimaldir (çok büyük miktarlarda fentanil ile uzun süreli maruziyet durumları hariç) ve sağlık görevlileri ve polis memurları gibi ilk müdahale ekipleri, sağlam deri ile kazara temas yoluyla fentanil zehirlenmesi riski altındadır. Journal of Medical Toxicology'nin 2020 tarihli bir makalesinde, "bilimsel topluluğun fikir birliği, opioidlerin deri yoluyla etkili bir şekilde emilmemesi ve havada taşınma ihtimalinin düşük olması nedeniyle, kasıtsız maruziyetlerden kaynaklanan hastalıkların son derece düşük olduğu yönündedir" denilmektedir. Fentanile deriden maruz kalma korkusu aslında etkili aşırı doz müdahalesini engelleyebilir ve "uyuşturucu kullanan kişileri yanlış bir şekilde zehirli ve etrafta bulunmaları tehlikeli olarak tasvir ederek onlara karşı toplum çapında damgalamayı sürdürür." ⓘ

Önleme ⓘ

Fentanilin kötüye kullanımı ve aşırı dozunu önlemek için birçok halk sağlığı girişimi başlatılmıştır. Aşırı dozda fentanili önlemek için başlatılan girişimlerden biri de CDC'ye aittir [1]. Bu çaba, sağlık alanındaki çok sayıda profesyonele bildirilen bir Sağlık Uyarı Ağı Tavsiyesi olarak kategorize edilmiştir. Tavsiye, dört temel eylem noktasını açıklamaktadır. Bu noktalar arasında (a) nalokson ve aşırı doz önleme eğitiminin dağıtım ve kullanımının yaygınlaştırılmasına yönelik yerel ihtiyaç, (b) madde kullanım bozukluklarına yönelik farkındalık, erişim ve tedavinin yaygınlaştırılması, (c) aşırı doz riski en yüksek olan bireylere erken müdahale edilmesi ve (d) daha etkili müdahaleyi kolaylaştırmak için aşırı doz salgınlarının tespitinin iyileştirilmesi yer almaktadır. ⓘ

Bir diğer girişim ise Amerika Birleşik Devletleri Uyuşturucu ile Mücadele Dairesi'nin (DEA) "Bir Hap Öldürebilir" adlı sosyal medya kampanyasıdır. Bu sosyal medya kampanyasının amacı, Amerika'da satılan ve Amerika'daki büyük aşırı doz salgınına yol açan sahte hapların yaygınlığı konusunda farkındalık yaratmaktı. Bu kampanya aynı zamanda sahte haplar ile gerçek haplar arasındaki farkı da göstermektedir. Bu kampanya aynı zamanda uyuşturucu bağımlılığı ve rehabilitasyon konusunda yardım için kaynaklar da sunmaktadır. ⓘ

New Jersey'de "Uyuşturucudan Arındırılmış New Jersey Ortaklığı" (PDFNJ) adında bir başka girişim başlatılmış ve New Jersey halkını uyuşturucu kullanmanın zararları ve son kullanma tarihi geçmiş ya da ihtiyaç duyulmayan reçeteli ilaçların nereye atılacağı konusunda bilgilendirmek üzere kurulmuştur. Bu programların bazı kampanyaları çocuklara da odaklanmakta ve çocuklara bu uyuşturucuların etkisi ve akran baskısıyla nasıl başa çıkacaklarını öğretmektedir. ⓘ

Rehabilitasyon Seçenekleri ve kaynakları ⓘ

Opioid rehabilitasyonu Amerika'da yaygındır ve bir kişinin yardıma ihtiyacı olduğunda veya tanıdığı birinin opioid bağımlılığı konusunda yardıma ihtiyacı olduğunda ulaşabileceği birçok farklı tesis ve kaynak vardır. Bir kişinin ulaşabileceği bu kaynaklardan biri de Amerikan Bağımlılık Merkezleri'nin web sitesidir. Bu web sitesinde, bir kişinin kendisi ya da bir başkası için tedavi seçeneklerini tartışabileceği bir yardım hattı gibi birçok farklı kaynak bulunmaktadır. Bu web sitesi ayrıca Amerikan Bağımlılık Merkezlerinin ülke genelinde sahip olduğu tesislerin yerlerini de göstermektedir. Teksas, Kaliforniya, Nevada, Florida, Rhode Island, Massachusetts, Mississippi ve New Jersey'de tesisleri bulunmaktadır. Bu web sitesi ayrıca uyuşturucu detoksifikasyonu, yatarak tedavi, ayakta tedavi gibi farklı tedavi ve rehabilitasyon seçenekleri de sunmaktadır. Bu web sitesi ayrıca rehabilitasyon sürecine yardımcı olmak için kullanılabilecek ilaç türlerini de göstermektedir. ⓘ

Kullanılabilecek bir diğer kaynak da ülkenin en büyük kar amacı gütmeyen tedavi sağlayıcısı olan Hazelden Betty Ford Vakfı'dır. Vakfın Kaliforniya, Minnesota, Oregon, Illinois, New York, Florida, Massachusetts, Colorado ve Washington'da merkezleri bulunmaktadır. Bu vakıf, opioidler de dahil olmak üzere birçok farklı bağımlılık türüne ilişkin kaynaklar sağlamaktadır. Ayrıca bağımlılık belirtileri ve bağımlılıktan etkilenen taraf için nasıl müdahale edileceği hakkında da bilgi vermektedirler. ⓘ

Farmakoloji

Sınıflandırma

Fentanil, sufentanil, alfentanil, remifentanil ve karfentanil içeren fenilpiperidin ailesinden sentetik bir opioiddir. ⓘ

Yapı-etkinlik

Opioidlerin yapıları birçok benzerliği paylaşmaktadır. Kodein, hidrokodon, oksikodon ve hidromorfon gibi opioidler morfinin basit modifikasyonları ile sentezlenirken, fentanil ve akrabaları meperidinin modifikasyonları ile sentezlenir. Meperidin tamamen sentetik bir opioiddir ve fenilpiperidin ailesinin alfentanil ve sufentanil gibi diğer üyeleri bu yapının karmaşık versiyonlarıdır. ⓘ

Diğer opioidler gibi, fentanil de yüksek oranda lipitte çözünen, proteine bağlı ve fizyolojik pH'da protonlanan zayıf bir bazdır. Tüm bu faktörler hücresel membranları hızla geçmesini sağlayarak vücuttaki ve merkezi sinir sistemindeki hızlı etkisine katkıda bulunur. ⓘ

Etki mekanizması

Opioid reseptörlerinde +Fentanil	Yakınlıklar, Ki			Oran ⓘ
MOR	DOR	KOR	MOR:DOR:KOR
0,39 nM	>1,000 nM	255 nM	1:>2564:654

Fentanil, diğer opioidler gibi, opioid reseptörleri üzerinde etkilidir. Bu reseptörler, yedi transmembran kısmı, hücre içi döngüler, hücre dışı döngüler, hücre içi C-terminus ve hücre dışı N-terminus içeren G-protein-bağlı reseptörlerdir. Hücre dışı N-terminus, farklı tipteki bağlanma substratlarının ayırt edilmesinde önemlidir. Fentanil bağlandığında, aşağı akış sinyali, cAMP üretiminin azalması, kalsiyum iyonu akışının azalması ve potasyum akışının artması gibi inhibitör etkilere yol açar. Bu, ağrı algısını değiştirerek ağrı eşiğini artırmak için merkezi sinir sistemindeki yükselen yolları inhibe eder; buna nosiseptif sinyallerin yayılmasını azaltarak analjezik etkilere neden olur. ⓘ

Bir μ-reseptör agonisti olarak fentanil, morfinden 50 ila 100 kat daha güçlü bir şekilde bağlanır. Ayrıca delta ve kappa opioid reseptörlerine de bağlanabilir, ancak daha düşük bir afinite ile. Yüksek lipid çözünürlüğüne sahiptir, bu da merkezi sinir sistemine daha kolay nüfuz etmesini sağlar. Yavaş ileten, miyelinsiz C lifleri üzerindeki birincil etkileriyle "ikinci ağrıyı" hafifletir ve küçük, miyelinli A lifleri yoluyla nöropatik ağrı ve "ilk ağrı" sinyalleri üzerinde daha az etkilidir. ⓘ

Fentanil, μ-reseptör agonizmi yoluyla aşağıdaki klinik etkileri güçlü bir şekilde üretebilir. ⓘ

• Supraspinal analjezi (μ₁)
• Solunum depresyonu (μ₂)
• Fiziksel bağımlılık
• Kas sertliği ⓘ

Κ-reseptör agonizmi yoluyla sedasyon ve spinal analjezi oluşturur. ⓘ

Terapötik etkileri

• Ağrı kesici: Öncelikle fentanil, beyin ve omurilik μ-reseptörlerine etki ederek ağrının giderilmesini sağlar.
• Sedasyon: Fentanil, dozaj arttıkça uyku ve uyuşukluk üretir ve elektroensefalogramda genellikle doğal uykuda görülen δ dalgalarını üretebilir.
• Öksürük refleksinin baskılanması: Fentanil, öksürük refleksini azaltarak endotrakeal tüpe karşı mücadeleyi ve aşırı öksürmeyi azaltabilir, uyanık ve solunum yolları tehlikede olan kişileri entübe ederken faydalı olur. Bolus doz fentanil aldıktan sonra, insanlar paradoksal öksürük de yaşayabilir, bu da iyi anlaşılmamış bir fenomendir. ⓘ

Biyolojik sıvılarda tespit

Fentanil, kötüye kullanımı izlemek, zehirlenme tanısını doğrulamak veya tıbbi bir ölüm soruşturmasına yardımcı olmak için kanda veya idrarda ölçülebilir. Piyasada bulunan immünoassayler genellikle ilk tarama testleri olarak kullanılır, ancak kromatografik teknikler genellikle doğrulama ve miktar belirleme için kullanılır. Marquis Color testi de fentanil varlığını tespit etmek için kullanılabilir. Formaldehit ve sülfürik asit kullanan çözelti, afyon ilaçlarıyla temas ettiğinde mora dönüşecektir. Kan veya plazma fentanil konsantrasyonlarının ilacı terapötik olarak kullanan kişilerde 0,3-3,0 μg/L, sarhoş kişilerde 1-10 μg/L ve akut aşırı doz kurbanlarında 3-300 μg/L aralığında olması beklenir. Kağıt sprey-kütle spektrometresi (PS-MS) numunelerin ilk testleri için faydalı olabilir. ⓘ

Tarihçe

Fentanil ilk olarak 1959 yılında Paul Janssen tarafından Belçika'da nispeten yeni kurulan Janssen Pharmaceutica etiketi altında sentezlenmiştir. Opioid aktivitesi için pethidine (meperidine) benzer kimyasalların taranmasıyla geliştirilmiştir. Fentanilin yaygın kullanımı fentanil sitratın (fentanil ve sitrik asidin 1:1 stokiyometrik oranda birleştirilmesiyle oluşan tuz) üretimini tetikledi. Fentanil sitrat 1968 yılında McNeil Laboratories tarafından Sublimaze ticari adıyla üretilerek genel anestezik olarak tıbbi kullanıma girmiştir. ⓘ

1990'ların ortalarında Janssen Pharmaceutica, 48 ila 72 saatlik bir süre boyunca opioidin sürekli uygulanmasını sağlamak için takılan, belirli fentanil dozları ile aşılanmış inert bir alkol jel formülasyonu olan Duragesic bandı geliştirdi ve klinik denemelere sundu. Bir dizi başarılı klinik denemenin ardından Duragesic fentanil bantları tıbbi uygulamaya girmiştir. ⓘ

Bandı takiben, 1998 yılında Actiq markası altında inert dolgu maddeleriyle karıştırılmış fentanil sitrat aromalı bir lolipop piyasaya sürülmüş ve kronik atılım ağrısı ile kullanım için ilk hızlı etkili fentanil oluşumu haline gelmiştir. ⓘ

2009 yılında ABD Gıda ve İlaç Dairesi, opioid toleransı olan kişilerde kanser ağrısı yönetimi için yeni bir dozaj formunda bir fentanil ilacı olan Onsolis'i (fentanil bukkal çözünür film) onayladı. BEMA (BioErodible MucoAdhesive) adı verilen ve yanağın iç yüzeyine uygulanan çeşitli fentanil dozları içeren küçük bir çözünebilir polimer film olan bir ilaç dağıtım teknolojisi kullanmaktadır. ⓘ

Fentanil'in ABD DEA ACSCN'si 9801 ve 2013 yıllık toplam üretim kotası 2,108.75 kg olup bir önceki yıla göre değişmemiştir. ⓘ

Toplum ve kültür

Yasal statü

Birleşik Krallık'ta fentanil, 1971 tarihli Uyuşturucuların Kötüye Kullanımı Yasası kapsamında kontrollü bir A Sınıfı uyuşturucu olarak sınıflandırılmaktadır. ⓘ

Hollanda'da fentanil, Afyon Kanunu'nun I. Listesinde yer alan bir maddedir. ⓘ

ABD'de fentanil, Kontrollü Madde Yasası uyarınca Liste II kontrollü bir maddedir. Abstral distribütörlerinin FDA onaylı bir risk değerlendirme ve azaltma stratejisi (REMS) programı uygulaması gerekmektedir. Kötüye kullanımı engellemek amacıyla, birçok sağlık sigortası Actiq reçeteleri için ön onay ve/veya miktar sınırlaması talep etmeye başlamıştır. ⓘ

Kanada'da fentanil, Kanada'nın Kontrollü İlaçlar ve Maddeler Yasası'nda listelenen I. program bir ilaç olarak kabul edilmektedir. ⓘ

Estonya'nın, özellikle Taliban'ın Afganistan'da haşhaş ekimini yasaklamasının ardından, dünyanın belgelenmiş en uzun fentanil salgınına ev sahipliği yaptığı bilinmektedir. ⓘ

The Guardian'ın 2018 tarihli bir raporunda, dark web'deki birçok büyük uyuşturucu tedarikçisinin fentanil ticaretini gönüllü olarak yasakladığı belirtilmiştir. ⓘ

Eğlence amaçlı kullanım

Farmasötik fentanil ve analoglarının yasadışı kullanımı ilk olarak 1970'lerin ortalarında tıp camiasında ortaya çıkmış ve günümüzde de devam etmektedir. ABD uyuşturucu trafiğinde, tamamı onaylanmamış ve gizli olarak üretilen 12'den fazla farklı fentanil analoğu tespit edilmiştir. Şubat 2018'de ABD Uyuşturucuyla Mücadele İdaresi, yasadışı fentanil analoglarının tıbbi olarak geçerli bir kullanımı olmadığını belirtmiş ve bu nedenle bunlara "Çizelge I" sınıflandırması uygulamıştır. ⓘ

Fentanil analogları eroinden yüzlerce kat daha güçlü olabilir. Fentanil ağız yoluyla, tütsülenerek, burundan çekilerek ya da enjekte edilerek kullanılır. Fentanil bazen eroin ya da oksikodon gibi satılarak aşırı dozlara yol açabilmektedir. Birçok fentanil aşırı dozu başlangıçta eroin aşırı dozu olarak sınıflandırılmaktadır. Eğlence amaçlı kullanım, eroinin yerini büyük ölçüde aldığı Estonya'nın Tallinn kenti dışında AB'de pek yaygın değildir. Estonya, yüksek eğlence amaçlı kullanım oranı nedeniyle AB'deki en yüksek 3-metilfentanil aşırı doz ölüm oranına sahiptir. ⓘ

Fentanil bazen karaborsada Duragesic gibi transdermal fentanil bantları şeklinde satılmakta ve yasal tıbbi malzemelerden saptırılmaktadır. Bantların içindeki jel bazen yutulmakta ya da enjekte edilmektedir. ⓘ

Sokaklarda görülen bir başka fentanil formu da Actiq lolipop formülasyonudur. Eczane perakende satış fiyatı, pastilin gücüne göre birim başına 15 ila 50 ABD Doları arasında değişirken, karaborsa maliyeti doza bağlı olarak 5 ila 25 ABD Doları arasında değişmektedir. Connecticut ve Pennsylvania başsavcıları, Cephalon'un "Provigil, Actiq ve Gabitril için satış ve tanıtım uygulamaları" da dahil olmak üzere, yasal ilaç pazarından saptırılmasına yönelik soruşturmalar başlatmıştır. ⓘ

Opioid toleransı olmayan bireyler tarafından fentanilin tıbbi olmayan kullanımı çok tehlikeli olabilir ve çok sayıda ölümle sonuçlanmıştır. Opiat toleransı olanlar bile aşırı doz riski altındadır. Tüm opioidler gibi fentanilin etkileri de nalokson veya diğer opiat antagonistleri ile tersine çevrilebilir. Nalokson halk tarafından giderek daha fazla temin edilebilmektedir. Uzun etkili veya sürekli salınımlı opioidler tekrar dozaj gerektirebilir. Yasadışı olarak sentezlenmiş fentanil tozu da Amerika Birleşik Devletleri pazarında ortaya çıkmıştır. Saf fentanil tozunun aşırı yüksek gücü nedeniyle, uygun şekilde seyreltilmesi çok zordur ve genellikle elde edilen karışım çok güçlü ve dolayısıyla çok tehlikeli olabilir. ⓘ

Bazı eroin satıcıları, gücü artırmak veya düşük kaliteli eroini telafi etmek için fentanil tozunu eroinle karıştırmaktadır. 2006 yılında, yasadışı olarak üretilen ve genellikle kokain ya da eroinle karıştırılan farmasötik olmayan fentanil, Amerika Birleşik Devletleri ve Kanada'da aşırı dozdan ölüm salgınına neden olmuş ve bu salgın Dayton, Ohio; Chicago; Detroit ve Philadelphia şehirlerinde yoğunlaşmıştır. ⓘ

Yürürlük

Bir şerif tarafından ele geçirilen fentanil tozu (%23 fentanil) ⓘ

ABD kolluk kuvvetleri tarafından yasadışı olarak üretilen çok sayıda büyük miktarlarda fentanil ele geçirilmiştir. Kasım 2016'da DEA, Cottonwood Heights, Utah'taki bir evde sahte oksikodon ve Xanax üreten bir operasyonu ortaya çıkardı. Operasyonda oksikodon görünümünde yaklaşık 70.000 ve Xanax görünümünde 25.000'den fazla hap bulunmuştur. DEA, bu yerden zaman içinde milyonlarca hapın dağıtılmış olabileceğini bildirdi. Sanığın bir tablet presi vardı ve Çin'den toz halinde fentanil sipariş etmişti. ABD Gümrük ve Sınır Koruması tarafından 2 Şubat 2019 tarihinde Arizona'nın Nogales kentinde rekor miktarda fentanil ele geçirilmiştir. 3,5 milyon ABD doları değerinde olduğu tahmin edilen 254 pound (115 kg) fentanil, salatalık taşıyan bir kamyonun sahte zemininin altındaki bir bölmeye gizlenmişti. Fentanilin "Çin Beyazı" formu, özellikle α-metilfentanil (AMF) olmak üzere, gizli olarak üretilen bir dizi analogdan herhangi birini ifade eder. ABD Adalet Bakanlığı'nın bir yayınında "Çin Beyazı", bugün ABD'de Çizelge I uyuşturucuları olarak sınıflandırılan 3-metilfentanil ve α-metilfentanil dahil olmak üzere bir dizi fentanil analoğunun eşanlamlısı olarak listelenmektedir. AMF için motivasyonun bir kısmı, sentetik açıdan ekstra zorluğa rağmen, ortaya çıkan ilacın metabolik bozulmaya karşı daha dirençli olmasıdır. Bu da daha uzun süreli bir ilaçla sonuçlanmaktadır. ⓘ

Haziran 2013'te Amerika Birleşik Devletleri Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri (CDC), Rhode Island'daki damar içi uyuşturucu kullanıcıları arasında, fentanilin hiçbir zaman tıbbi kullanım için ruhsatlandırılmamış sentetik bir opioid analoğu olan asetilfentanil ile ilişkili 14 aşırı doz ölümü konusunda acil servisleri uyaran bir sağlık tavsiyesi yayınlamıştır. CDC tarafından yürütülen ayrı bir çalışmada, aşırı dozda fentanil ölümlerinin %82'si yasadışı olarak üretilmiş fentanil içerirken, sadece %4'ünün reçeteden kaynaklandığından şüphelenilmiştir. ⓘ

2015 yılından itibaren Kanada'da bir dizi aşırı dozda fentanil vakası görülmüştür. Yetkililer uyuşturucunun Asya'dan batı sahillerine organize suç grupları tarafından toz halinde ithal edildiğinden ve sahte OxyContin tabletlerine preslendiğinden şüphelenmiştir. Uyuşturucunun izlerine kokain, MDMA ve eroin gibi diğer keyif verici maddelerde de rastlanmıştır. Uyuşturucu, evsizlerden genç profesyonellere kadar, aralarında çok sayıda genç ve genç ebeveynin de bulunduğu çok sayıda ölümle ilişkilendirilmiştir. Ülke genelinde, özellikle de 2020'de 1.716 ve Ocak-Ekim 2021 arasında 1.782 ölümün rapor edildiği British Columbia'da artan ölümler nedeniyle Health Canada, aşırı dozda ilaç kullanımıyla mücadele etmek amacıyla naloksonun reçeteye tabi olma durumunu gözden geçirmek için acele ediyor. 2018 yılında Global News, Kanada ve Çin arasındaki diplomatik gerginliklerin ithalata el koyma konusundaki işbirliğini engellediği ve Pekin'in eylemsizlikle suçlandığı iddialarını bildirdi. ⓘ

Fentanilin 2017'de Avustralya'da ve 2018'de Yeni Zelanda'da yasadışı pazarlarda satıldığı tespit edilmiştir. Bunun üzerine Yeni Zelandalı uzmanlar naloksonun daha yaygın bir şekilde kullanılabilmesi için çağrıda bulundu. ⓘ

2020 yılında Myanmar ordusu ve polisi 990 galon metil fentanilin yanı sıra uyuşturucunun yasadışı sentezi için kullanılan öncül maddelere de el koydu. Birleşmiş Milletler Uyuşturucu ve Suç Ofisi'ne göre, Myanmar'ın Shan Eyaleti fentanil türevleri için önemli bir kaynak olarak tespit edilmiştir. Ajans 2021 yılında, bölgenin sentetik uyuşturucu pazarı genişlemeye ve çeşitlenmeye devam ederken, Burma'da haşhaş ekiminde daha fazla düşüş olduğunu bildirdi. ⓘ

Geri çağırmalar

Şubat 2004'te önde gelen bir fentanil tedarikçisi olan Janssen Pharmaceutica Products, ilacın banttan sızmasına neden olabilecek mühür ihlalleri nedeniyle bir lot ve daha sonra ek lot fentanil (marka adı: Duragesic) bantlarını geri çağırmıştır. Mart 2004'te bir dizi sınıf II geri çekme işlemi başlatılmış ve Şubat 2008'de ALZA Corporation, jel haznesindeki küçük kesiklerin hastaların veya sağlık hizmeti sağlayıcılarının kazara fentanil jeline maruz kalmasına yol açabileceği endişesiyle 25 µg/h Duragesic bantlarını geri çağırmıştır. ⓘ

Marka isimleri

Marka isimleri Sublimaze, Actiq, Durogesic, Duragesic, Fentora, Matrifen, Haldid, Onsolis, Instanyl, Abstral, Lazanda ve diğerlerini içerir. ⓘ

Maliyet

Amerika Birleşik Devletleri'nde 800 mcg tablet, 2020 itibariyle pastile göre 6,75 kat daha pahalıdır. ⓘ

Saklama ve imha

Fentanil bandı, bir çocuk tarafından yanlış kullanıldığında özellikle zararlı ve bazı durumlarda tek dozda ölümcül olabilen birkaç ilaçtan biridir. Uzmanlar, kullanılmayan fentanil bantlarının kilitli bir dolap gibi çocukların göremeyeceği ve ulaşamayacağı güvenli bir yerde saklanmasını tavsiye etmektedir. ⓘ

Tuvalete atma ya da çöpe atma konusunda çevresel kaygıların olduğu Kanada, British Columbia'da eczacılar kullanılmayan flasterlerin çocuk korumalı bir kapta mühürlenmesini ve daha sonra eczaneye iade edilmesini önermektedir. Yamaların her zaman bir ilaç geri alma programı aracılığıyla iade edilemediği Amerika Birleşik Devletleri'nde, fentanil yamaları için sifonla yıkama önerilmektedir, çünkü bu, çocukların, evcil hayvanların veya bunları kullanması amaçlanmayan diğer kişilerin yutmasını önlemek için bunları evden çıkarmanın en hızlı ve en emin yoludur. ⓘ

Kayda değer ölümler

• Wilco gitaristi Jay Bennett, 24 Mayıs 2009'da kazara aşırı dozda fentanil alarak hayatını kaybetmiş, kısa bir süre sonra da kalça protezi ameliyatı olması gerektiğini ve sağlık sigortasının bu durumu "önceden var olan bir durum" olarak görmesi nedeniyle bunu karşılayamadığını kamuoyuna açıklamıştır.
• Slipknot basçısı Paul Gray 24 Mayıs 2010'da aşırı dozda morfin ve fentanil nedeniyle öldü.
• Tıbbi tetkikçiler müzisyen Prince'in 21 Nisan 2016'da kazara aşırı dozda fentanil nedeniyle öldüğü sonucuna vardı. Fentanil, evinde bulunan sahte haplarda, özellikle de hidrokodon ve parasetamol kombinasyonu olan Watson 385 olarak yanlış etiketlenmiş olanlarda tespit edilen birçok madde arasındaydı.
• Yazar ve gazeteci Michelle McNamara 21 Nisan 2016'da kazara aşırı dozdan öldü; adli tabipler fentanilin katkıda bulunan bir faktör olduğunu belirledi.
• Kanadalı video oyunu bestecisi Saki Kaskas 11 Kasım 2016'da aşırı dozda fentanilden öldü; on yılı aşkın bir süredir eroin bağımlılığıyla mücadele ediyordu.
• Amerikalı rapçi Lil Peep 15 Kasım 2017'de kazara aşırı dozda fentanil alarak hayatını kaybetti.
• 19 Ocak 2018'de Los Angeles adli tabibi, müzisyen Tom Petty'nin fentanil, asetil fentanil ve despropiyonil fentanil (diğerlerinin yanı sıra) içeren ilaçların karıştırılması sonucu kazara aşırı dozda uyuşturucudan öldüğünü söyledi. Bildirildiğine göre, kırık bir kalça da dahil olmak üzere "birçok ciddi rahatsızlığı" tedavi ediyordu.
• 2018'de Amerikalı rapçi Mac Miller kazara aşırı dozda fentanil, kokain ve alkolden öldü.
• 16 Aralık 2018'de, sosyal medya video paylaşım uygulaması Vine ve bilgi yarışması uygulaması HQ Trivia'nın kurucusu Amerikalı teknoloji girişimcisi Colin Kroll, aşırı dozda fentanil, eroin ve kokainden öldü.
• 1 Temmuz 2019'da Amerikalı beyzbol oyuncusu Tyler Skaggs fentanil, oksikodon ve alkolün etkisi altındayken akciğer aspirasyonundan öldü.
• 1 Ocak 2020'de Amerikalı rapçi, şarkıcı ve söz yazarı Lexii Alijai, alkol ve fentanil kombinasyonundan kaynaklanan kazara toksisite nedeniyle öldü.
• 20 Ağustos 2020'de Amerikalı şarkıcı, söz yazarı ve müzisyen Justin Townes Earle, fentanil ile bağlanmış kokainin neden olduğu kazara aşırı dozdan öldü.
• 24 Ağustos 2020'de, Teksaslı metal grubu Power Trip'in solisti Riley Gale, fentanilin toksik etkileri sonucu kazara olduğuna karar verilen bir şekilde öldü.
• 22 Nisan 2021'de Digital Underground'un solisti, rapçi ve müzisyen Shock G kazara aşırı dozda fentanil, meth ve alkolden öldü.
• 6 Eylül 2021'de, HBO drama dizisi The Wire'daki eleştirmenlerce beğenilen Omar Little rolüyle ün kazanan aktör Michael K. Williams, aşırı dozda fentanil, paraflorofentanil, eroin ve kokain nedeniyle hayatını kaybetti. ⓘ

Eyalet kullanımı

Ağustos 2018'de Nebraska, bir mahkumu infaz etmek için fentanil kullanan ilk Amerikan eyaleti oldu. O sırada Amerika Birleşik Devletleri'nde en uzun süre idam cezasına çarptırılan mahkumlardan biri olan Carey Dean Moore, Nebraska Eyalet Cezaevinde idam edildi. Moore'a, solunumu engellemek ve kişiyi bilinçsiz hale getirmek için fentanil sitrat içeren dört ilaçtan oluşan bir intravenöz seri olarak uygulanan ölümcül bir enjeksiyon yapıldı. Diğer ilaçlar arasında sakinleştirici olarak diazepam, kas gevşetici olarak cisatracurium besylate ve kalbi durdurmak için potasyum klorür bulunuyordu. İnfazda fentanil kullanılması, daha önce denenmemiş bir ilaç kokteylinin parçası olduğu için ölüm cezası uzmanları arasında endişeye neden oldu. İnfaz, idam cezası karşıtları tarafından infaz sırasında hapishanede ve daha sonra Nebraska başkent binasında protesto edildi. ⓘ

Rus Spetsnaz güvenlik güçlerinin 2002'deki Moskova tiyatrosu rehine krizinde insanları hızla etkisiz hale getirmek için bir fentanil analoğu ya da türevi kullandığından şüpheleniliyor. Kuşatma sona erdirildi, ancak bazı rehineler günler süren kuşatma sırasında sağlıkları ciddi şekilde bozulduktan sonra gazdan ölmüş olabilirler. Rusya Sağlık Bakanı daha sonra gazın fentanil bazlı olduğunu belirtmiş ancak kesin kimyasal madde tespit edilememiştir. ⓘ

Veterinerlikte kullanım

Enjekte edilebilir formülasyondaki fentanil, küçük hayvan hastalarında analjezi için ve dengeli sedasyon ve genel anestezinin bir bileşeni olarak yaygın şekilde kullanılır. Etki gücü ve kısa etki süresi, kritik hastalarda özellikle yararlı olmasını sağlar. Ayrıca, ameliyat sonrası sürekli infüzyon olarak verildiğinde diğer saf opioid (kodein, morfin) ve sentetik saf opioid agonistlerine (oksikodon, hidromorfon) göre daha az kusma ve regürjitasyona neden olma eğilimindedir. Diğer saf opioid agonistlerinde olduğu gibi, fentanil hem köpeklerde hem de kedilerde disfori ile ilişkili olabilir. ⓘ

Transdermal fentanil, ameliyat sonrası analjezi için köpek ve kedilerde de uzun yıllardır kullanılmaktadır. Bu genellikle kronik ağrısı olan insanlar için üretilen etiket dışı fentanil bantları ile yapılır. 2012 yılında, ticari adı Recuvyra olan yüksek konsantrasyonlu (50 mg/mL) bir transdermal solüsyon sadece köpekler için ticari olarak satışa sunulmuştur. Ameliyattan önce tek bir uygulamadan sonra dört günlük analjezi sağlamak için FDA onaylıdır. Çoklu dozlar veya diğer türler için onaylanmamıştır. İlaç Avrupa'da da onaylanmıştır. ⓘ

Kullanım Şekli

Hastane ortamında ve uzman kişilerce kullanılmalıdır. Opioid bir ajan olan Fentanyl kırmızı reçeteye ve rapor ile - Türkiye'de - yazılarak verilir. Kliniklerde droperidol ile kombine verildiğinde etkin bir nöroleptanaljezik olur. ⓘ

Endikasyonları

Genel ya da lokal anestezide narkotik analjezik katkısı olarak; anestezinin indüksiyonunda droperidol gibi bir nöroleptik ile birlikte anestetik premedikasyon olarak ve genel ya da lokal anestezinin idamesinde yardımcı olarak ve majör cerrahi operasyona girecek yüksek-riskli hastalarda oksijen ile anestetik ajan olarak kullanılır. ⓘ

Kontrendikasyonları

İlacın bileşenlerinden birine ya da başka morfinomimetiklere karşı toleransı olmayan hastalarda kontrendikedir. ⓘ

Uyarılar

Tüm güçlü opiodlerde olduğu gibi, solunum depresyonu dozla ilişkilidir ve Naloxone gibi spesifik bir narkotik antogonisti ile geri döndürülebilir, ancak solunum depresyonunun opioid etkisinden daha uzun sürebilmesi nedeniyle daha sonra ek dozlar gerekebilir. Derin analjeziye post-operatif periyotda da kalıcı olan ya da nüks edebilen belirgin solunum depresyonu eşlik edebilir. Anestezi sırasında hiperventilasyon hastanın CO₂'e yanıtını değiştirebilir bu da post-operatif solunumu etkiler. Torakal kasları da kapsayan kas rijiditesi ortaya çıkabilir. Non-epileptik miyoklonik hareketler ortaya çıkabilir. Yeterli miktarda antikolinerjik almayan hastalarda ya da fentanil non-vagolitik kas gevşeticilerle kombine edildiğinde bradikardi ve muhtemelen asistol ortaya çıkabilir. Bradikardi atropinle tedavi edilebilir. Opioidler özelikle hipovolemik hastalarda hipotansiyonu indükleyebilirler. İntraserebral uyumu tehlikede olan hastalarda hızlı bolus enjeksiyonlardan kaçınılmalıdır. Kronik opioid terapisinde olan ya da opioid bağımlılık öyküsü bulunan hastalarda daha yüksek doz gerekebilir. Yaşlı ya da zayıf hastalarda dozun azaltılması önerilir. Kontrol edilemeyen hipotiroidizm, pulmoner hastalık, solunum rezervinin azalması, alkolizm, yetersiz böbrek ya da karaciğer fonksiyonu olan hastalarda opioidler dikkatle titre edilmelidir. Fentanil droperidol ile birlikte kullanıldığında hipotansiyon insidansı daha yüksektir. Droperidol ekstrapiramidal semptomları indükleyebilir ama bu durum antiparkinson ajanlarla kontrol altına alınabilir. Gebe hastalara uygulanmasından önce riskler ve potansiyel yararlar değerlendirilmelidir. Fentanilin plasentaya geçmesi ve fötal solunum merkezinin opiatlara özellikle duyarlı olması nedeniyle doğum sırasında (sezaryen de dahil olmak üzere) uygulama önerilmez (i.m. ya da i.v.). Anne sütüne geçebilir. Bu nedenle bu ilacın uygulanmasında sonraki 24 saat içinde emzirme önerilmez. Hasta yalnızca uygulamanın ardından yeterli zaman geçtiğinde araç ya da makine kullanabilirler. ⓘ

Yan etkileri

İntravenöz opioid ugulamasıyla bağlantılı olarak ör. solunum depresyonu, apnea, kas rijiditesi (torakal kasları da içerebilen), miyoklonik hareketler, bradikardi, (geçici) hipotansiyon, bulantı, kusma ve baş dönmesi gibi advers reaksiyonlar görülebilir. Daha seyrek bildirilen advers reaksiyonlar: Larenks spazmı, alerjik reaksiyonlar (anaflaksi, bronkospazm, prurit, ürtiker gibi) ve asistol bildirilmiştir. Nadir olgularda operasyondan sonra sekonder rebound solunum depresyonu gözlenmiştir. Droperidol gibi bir nöroleptik ile kullanıldığında ürperme ve/veya titreme; huzursuzluk, post-operatif halüsinasyon episodlar; ve ekstrapiramidal semptomlar görülebilir. ⓘ

İlaç etkileşimleri

Barbitüratlar, benzodiazepinler, nöroleptikler, halojenik gazlar, non-selektif MSS depresanları (ör. alkol) narkotiklerin neden olduğu solunum depresyonunu güçlendirebilirler. Fentanil çoğunlukla CYP3A4 tarafından büyük ölçüde ve hızlı biçimde ve metabolize edilir. Oral ritonavir i.v. fentanil klirensini üçte iki oranında azaltmıştır; ancak tek doz i.v. fentanil uygulamasının ardından elde edilen maksimum plazma konsantrasyonu etkilenmemiştir. Herhangi bir cerrahi ya da anestezik uygulamadan 2 hafta önce MAO inhibitörlerinin bırakılması gerekir. ⓘ