Metronidazol
 | |
 | |
| Klinik veriler | |
|---|---|
| AHFS/Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a689011 |
| Lisans verileri |
|
| Hamilelik Kategori |
|
| Güzergahları YÖNETİM | Ağız yoluyla, topikal, rektal, intravenöz (IV), vajinal |
| ATC kodu |
|
| Yasal statü | |
| Yasal statü |
|
| Farmakokinetik veriler | |
| Biyoyararlanım | 80 (ağız yoluyla), %60-80 (rektal), %20-25 (vajinal) |
| Protein bağlama | 20% |
| Metabolizma | Karaciğer |
| Metabolitler | Hidroksimetronidazol |
| Eliminasyon yarı ömrü | 8 saat |
| Boşaltım | İdrar (%77), dışkı (%14) |
| Tanımlayıcılar | |
IUPAC adı
| |
| CAS Numarası | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| NIAID ChemDB | |
| PDB ligandı |
|
| Kimyasal ve fiziksel veriler | |
| Formül | C6H9N3O3 |
| Molar kütle | 171.156 g-mol-1 |
| 3D model (JSmol) | |
| Erime noktası | 159 ila 163 °C (318 ila 325 °F) |
GÜLÜMSEMELER
| |
InChI
| |
| (doğrulayın) | |
Flagyl markası altında satılan metronidazol, antibiyotik ve antiprotozoal bir ilaçtır. Pelvik inflamatuar hastalık, endokardit ve bakteriyel vajinozis tedavisinde tek başına veya diğer antibiyotiklerle birlikte kullanılır. Dracunculiasis, giardiasis, trichomoniasis ve amebiasis için etkilidir. Vankomisin veya fidaxomicin mevcut değilse, hafif ila orta şiddette Clostridium difficile kolitinin ilk atağı için bir seçenektir. Metronidazol ağız yoluyla, krem olarak ve damar içine enjeksiyon yoluyla kullanılabilir. ⓘ
Yaygın yan etkileri arasında mide bulantısı, metalik tat, iştahsızlık ve baş ağrısı yer alır. Nadiren nöbetler veya ilaca karşı alerjiler ortaya çıkabilir. Bazıları metronidazolün hamileliğin erken dönemlerinde kullanılmaması gerektiğini belirtirken, diğerleri trikomoniyaz için dozların güvenli olduğunu belirtmektedir. Metronidazolün genellikle emzirme ile uyumlu olduğu düşünülmektedir. ⓘ
Metronidazol 1960 yılında Fransa'da ticari olarak kullanılmaya başlanmıştır. Dünya Sağlık Örgütü'nün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır. Dünyanın çoğu bölgesinde mevcuttur. 2019 yılında, 4 milyondan fazla reçete ile Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen 138. ilaç olmuştur. ⓘ
| Metronidazol ⓘ | |
|---|---|
|
| |
 Metronidazolün moleküler yapısı | |
| Sistematik (IUPAC) adı | |
| 2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)ethanol | |
| Kimlik belirteçleri | |
| CAS numarası | 443-48- |
| ATC kodu |
|
| PubChem | 4173 |
| DrugBank | DB00916 |
| Kimyasal özellikler | |
| Kimyasal formül | C6H9N3O3 |
| Moleküler ağırlık | 171.15 g/mol g/mol |
| Fiziksel özellikler | |
| Ergime noktası |
159 °C |
| Kaynama noktası |
163 °C |
| Farmakokinetik özellikler | |
| Biyoyararlanım | 80% (oral), 60-80% (rektal), 20-25% (vajinal) |
| Proteine bağlanma | 20% |
| Metabolizma | Hepatik |
| Yarılanma ömrü | 8 saat |
| Atılma | İdrar (77%), feçes (14% |
| Tedavi bilgileri | |
| Gebelik kategorisi |
ABD - B Avustralya - B2 |
| Uygulama yolu | oral, topikal, rektal, IV, vajinal |
Metronidazol (Flagyl® veya diğerleri) bir nitroimidazol antibiyotik tedavisidir. Anaerob bakteriler ve protozoa için kullanılır. Metronidazol anaerobik organizmalar, protozoa için antimikrobiyal ajandır. İlk ve ileri evredeki Clostridium difficile enfeksyonu için ilk seçilen ilaçtır. Molekül DSÖ'nün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır. ⓘ
Tıbbi kullanımları
Metronidazol öncelikle tedavi etmek için kullanılır: bakteriyel vajinozis, pelvik inflamatuar hastalık (seftriakson gibi diğer antibakteriyellerle birlikte), psödomembranöz kolit, aspirasyon pnömonisi, rosacea (topikal), mantarlaşan yaralar (topikal), karın içi enfeksiyonlar, akciğer apsesi, periodontitis, amoebiasis, oral enfeksiyonlar, giardiasis, trichomoniasis ve Bacteroides, Fusobacterium, Clostridium, Peptostreptococcus ve Prevotella türleri gibi duyarlı anaerobik organizmaların neden olduğu enfeksiyonlar. Ayrıca sıklıkla diğer ilaçlarla birlikte Helicobacter pylori'yi yok etmek ve ameliyattan çıkan kişilerde enfeksiyonu önlemek için kullanılır. ⓘ
Metronidazol acıdır ve bu nedenle sıvı süspansiyon metronidazol benzoat içerir. Bu, gastrointestinal sistemde hidroliz gerektirebilir ve bazı kaynaklar ishal veya duodenum veya jejunumda beslenme tüpleri olan kişilerde uygun olmayabileceğini düşünmektedir. ⓘ
Bakteriyel vajinozis
Bakteriyel vajinozis tedavisi için tercih edilen ilaçlar arasında metronidazol ve klindamisin bulunmaktadır. Gebe olmayan kadınlarda bakteriyel vajinozis için tercih edilen tedavi yedi gün boyunca günde iki kez oral metronidazol veya beş gün boyunca günde bir kez intravajinal metronidazol jel veya yedi gün boyunca yatmadan önce intravajinal klindamisin içerir. Hamile kadınlar için tercih edilen tedavi yedi gün boyunca günde üç kez oral metronidazoldür. Veriler erkek cinsel partnerlerin rutin tedavisini rapor etmemektedir. ⓘ
Trikomoniyaz
5-nitroimidazol ilaçları (metronidazol ve tinidazol) Trichomonas vaginalis enfeksiyonu için tedavinin temel dayanağıdır. Asemptomatik olsa bile hem enfekte hasta hem de hastanın cinsel partneri için tedavi önerilir. 5-nitroimidazol ilaçları dışındaki tedaviler de bir seçenektir, ancak iyileşme oranları çok daha düşüktür. ⓘ
Giardiyazis
Oral metronidazol, giardiasis için bir tedavi seçeneğidir, ancak nitroimidazol direncinin artan insidansı, diğer bileşik sınıflarının kullanımının artmasına neden olmaktadır. ⓘ
Dracunculus
Dracunculus medinensis (Gine solucanı) durumunda, metronidazol solucanı öldürmek yerine sadece solucanın çıkarılmasını kolaylaştırır. ⓘ
C. difficile koliti
Daha az şiddetli Clostridioides difficile enfeksiyonu koliti (psödomembranöz kolit) için başlangıç antibiyotik tedavisi ağız yoluyla metronidazol, vankomisin veya fidaxomicin'den oluşur. IDSA 2017'de metronidazol yerine genellikle vankomisin ve fidaxomicin önermektedir. Ağız yoluyla vankomisinin şiddetli C. difficile koliti olan kişilerin tedavisinde daha etkili olduğu gösterilmiştir. ⓘ
E. histolytica
Entamoeba histolytica invaziv amebiasis, eradikasyon için metronidazol ve nüksü önlemek için diloksanid ile birlikte tedavi edilir. Genellikle standart bir tedavi olmasına rağmen bazı yan etkilerle ilişkilidir. ⓘ
Erken doğumlar
Metronidazol, servikovajinal fetal fibronektin (fFN) varlığı da dahil olmak üzere diğer risk faktörlerinin yanı sıra bakteriyel vajinozis ile ilişkili erken doğumu önlemek için kadınlarda da kullanılmıştır. Metronidazol, yüksek riskli hamile kadınlarda (öykü ve pozitif fFN testi ile seçilen) erken doğumu önlemede etkisiz kalmış ve tersine, metronidazol ile tedavi edilen kadınlarda erken doğum insidansının daha yüksek olduğu bulunmuştur. ⓘ
Hipoksik radyosensitizer
Anti-biyotik özelliklerine ek olarak, metronidazolün olası bir radyasyon duyarlılaştırıcı etkisinden hipoksik tümörlere karşı radyasyon tedavisi bağlamında da yararlanılmaya çalışılmıştır. Ancak gerekli dozajlarda ortaya çıkan nörotoksik yan etkiler, metronidazolün radyasyon tedavisinde adjuvan bir ajan olarak yaygın kullanımını engellemiştir. Bununla birlikte, elektron afinitesi azaltılmış nimorazol gibi metronidazolden türetilen diğer nitroimidazoller daha az ciddi nöronal yan etkiler göstermiş ve bazı ülkelerde baş ve boyun tümörleri için radyo-onolojik uygulamaya girmiştir. ⓘ
Perioral dermatit
Canadian Family Physician, perioral dermatit için üçüncü basamak tedavi olarak topikal metronidazolü, birinci ve ikinci basamak tedavi olarak oral tetrasiklin veya oral eritromisin ile birlikte veya tek başına önermiştir. ⓘ
Yan etkiler
Sistemik metronidazol tedavisi ile ilişkili yaygın advers ilaç reaksiyonları (ilaçla tedavi edilenlerin ≥%1'i) şunlardır: bulantı, ishal, kilo kaybı, karın ağrısı, kusma, baş ağrısı, baş dönmesi ve ağızda metalik tat. İntravenöz uygulama yaygın olarak tromboflebit ile ilişkilidir. Seyrek görülen advers etkiler şunlardır: aşırı duyarlılık reaksiyonları (döküntü, kaşıntı, kızarma, ateş), baş ağrısı, baş dönmesi, kusma, glossit, stomatit, koyu renkli idrar ve paraestezi. Metronidazol ile yüksek dozlarda ve uzun süreli sistemik tedavi lökopeni, nötropeni, periferik nöropati riskinde artış ve merkezi sinir sistemi toksisitesi gelişimi ile ilişkilidir. Topikal metronidazol tedavisi ile ilişkili yaygın advers ilaç reaksiyonu lokal kızarıklık, kuruluk ve cilt tahrişini; ve göz sulanmasını (göze yakın uygulandığında) içerir. Metronidazol hayvan çalışmalarında kanser ile ilişkilendirilmiştir. Nadir durumlarda, tedavinin kesilmesinden sonra tersine dönen geçici işitme kaybına da neden olabilir. ⓘ
Sıçanlarda yapılan çalışmalardan elde edilen bazı kanıtlar, serotonin sendromuna katkıda bulunma olasılığını göstermektedir, ancak bugüne kadar bunu belgeleyen herhangi bir vaka raporu yayınlanmamıştır. ⓘ
Mutajenez ve karsinogenez
2016 yılında metronidazol, ABD Ulusal Toksikoloji Programı (NTP) tarafından insan kanserojeni olması makul olarak beklenenler listesinde yer almıştır. Bazı test yöntemleri sorgulanmış olsa da, oral maruziyetin deney hayvanlarında kansere neden olduğu ve ayrıca bakteri kültürlerinde bazı mutajenik etkiler gösterdiği gösterilmiştir. Metronidazole maruz kalma ile insan kanseri arasındaki ilişki belirsizdir. Bir çalışmada kadınlar arasında akciğer kanserinde bir artış (sigara içimi ayarlandıktan sonra bile) bulunurken, diğer çalışmalarda ya risk artışı bulunmamış ya da istatistiksel olarak önemsiz bir risk bulunmuştur. Metronidazol, Dünya Sağlık Örgütü (WHO) Uluslararası Kanser Araştırmaları Ajansı'na (IARC) göre olası bir kanserojen olarak listelenmiştir. Crohn hastalığı olanlarda yapılan bir çalışmada, metronidazol ile tedavi edilen kişilerde dolaşımdaki lenfositlerde kromozomal anormallikler de bulunmuştur. ⓘ
Stevens-Johnson sendromu
Metronidazol tek başına nadiren Stevens-Johnson sendromuna neden olur, ancak mebendazol ile kombine edildiğinde yüksek oranlarda ortaya çıktığı bildirilmiştir. ⓘ
İlaç etkileşimleri
Alkol
Metronidazol alırken alkol tüketmenin, vaka raporlarında bulantı, kusma, ciltte kızarma, taşikardi ve nefes darlığı gibi etkileri olan disülfiram benzeri bir reaksiyona neden olduğundan şüphelenilmiştir. İnsanlara genellikle sistemik metronidazol tedavisi sırasında ve tedavinin tamamlanmasından sonra en az 48 saat boyunca alkol almamaları tavsiye edilir. Ancak bazı çalışmalar alkol ve metronidazolün etkileşim mekanizmasını sorgulamaktadır, ve alkol intoleransı için olası bir merkezi toksik serotonin reaksiyonu önerilmektedir. Metronidazolün ayrıca genellikle propilen glikolün (bazı gıdalarda, ilaçlarda ve birçok elektronik sigara e-sıvısında bulunur) karaciğer metabolizmasını inhibe ettiği düşünülmektedir, bu nedenle propilen glikol potansiyel olarak metronidazol ile benzer etkileşim etkilerine sahip olabilir. ⓘ
Diğer ilaç etkileşimleri
Metronidazol orta derecede bir CYP2C9 inhibitörüdür. CYP2C9, sitokrom P450 ailesinin bir enzimidir. Bu nedenle metronidazol, bu enzim tarafından metabolize edilen ilaçlarla etkileşime girebilir. Bu tür ilaçlara örnek olarak lomitapid, varfarin vb. verilebilir. ⓘ
Farmakoloji
Etki mekanizması
Metronidazol nitroimidazol sınıfındandır. Mikrobiyal hücrelerin DNA'sını bozan nitroso radikalleri oluşturarak nükleik asit sentezini inhibe eder. Bu işlev yalnızca metronidazol kısmen indirgendiğinde gerçekleşir ve bu indirgeme genellikle yalnızca anaerobik bakterilerde ve protozoanlarda gerçekleştiğinden, insan hücreleri veya aerobik bakteriler üzerinde nispeten az etkisi vardır. ⓘ
Farmakokinetik
Oral metronidazol bağırsak yoluyla yaklaşık %80 oranında biyolojik olarak kullanılabilir ve pik kan plazması konsantrasyonları bir ila iki saat sonra ortaya çıkar. Yiyecekler emilimi yavaşlatabilir ancak azaltmaz. Dolaşımdaki maddenin yaklaşık %20'si plazma proteinlerine bağlanır. Dokulara, beyin omurilik sıvısına, amniyotik sıvıya ve anne sütüne ve ayrıca apse boşluklarına iyi nüfuz eder. ⓘ
Metronidazolün yaklaşık %60'ı oksidasyon yoluyla ana metabolit hidroksimetronidazole ve bir karboksilik asit türevine ve glukuronidasyona metabolize olur. Metabolitler in vitro antibiyotik ve antiprotozoal aktivite gösterir. Metronidazol ve metabolitleri esas olarak böbrekler (%77) ve daha az oranda dışkı (%14) yoluyla atılır. Metronidazolün biyolojik yarılanma ömrü sağlıklı yetişkinlerde sekiz saat, bebeklerde yaşamlarının ilk iki ayında yaklaşık 23 saat ve prematüre bebeklerde 100 saattir. ⓘ
Hidroksimetronidazolün biyolojik aktivitesi %30 ila %65 arasındadır ve eliminasyon yarılanma ömrü ana bileşikten daha uzundur. Hidroksimetronidazolün fitil sonrası serum yarılanma ömrü 10 saat, intravenöz infüzyon sonrası 19 saat ve tablet sonrası 11 saattir. ⓘ
Tarihçe
İlaç ilk olarak 1950'lerde Rhône-Poulenc tarafından geliştirilmiş ve G.D. Searle'e lisanslanmıştır. Searle 2003 yılında Pfizer tarafından satın alınmıştır. Orijinal patentin süresi 1982'de dolmuştur, ancak daha sonra sürekli yenilenen reformülasyon gerçekleşmiştir. ⓘ
Marka adı
Hindistan'da Metrogyl ve Flagyl markaları altında satılmaktadır. Bangladeş'te Amodis, Amotrex, Dirozyl, Filmet, Flagyl, Flamyd, Metra, Metrodol, Metryl vb. isimlerle satılmaktadır. Pakistan'da Flagyl ve Metrozine markaları altında satılmaktadır. ⓘ
Sentez
2-Metilimidazol (1) Debus-Radziszewski imidazol sentezi yoluyla veya etilendiamin ve asetik asitten hazırlanabilir, ardından kireç ve ardından Raney nikel ile muamele edilir. 2-Metilimidazol, 2-metil-4(5)-nitroimidazol (2) vermek için nitratlanır ve bu da metronidazol (3) vermek için etilen oksit veya 2-kloroetanol ile alkillenir:
Veterinerlikte kullanım
Metronidazol köpeklerde, kedilerde ve diğer evcil hayvanlarda Giardia enfeksiyonlarını tedavi etmek için kullanılır, ancak bu organizma ile enfeksiyonu güvenilir bir şekilde temizlememektedir ve köpeklerde ve kedilerde bu amaçla fenbendazol ile yer değiştirmektedir. Kedi ve köpeklerde kronik iltihaplı bağırsak hastalığının tedavisinde de kullanılır. Bir diğer yaygın kullanım alanı ise atlarda sistemik ve/veya gastrointestinal klostridyal enfeksiyonların tedavisidir. Metronidazol, akvaryum hobisinde süs balıklarının tedavisinde ve sürüngen ve amfibilerde bakteriyel ve protozoan enfeksiyonlar için geniş spektrumlu bir tedavi olarak kullanılır. Genel olarak, veteriner camiası metronidazolü potansiyel olarak duyarlı herhangi bir anaerobik enfeksiyon için kullanabilir. ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), farelerde ve sıçanlarda kanserojen olduğu gösterildiğinden ve antimikrobiyal direnci önlemek için sadece gerektiğinde kullanılmasını önermektedir. ⓘ
İnvaziv kolit ve karaciğer absesi, plöropulmoner hastalıklar ve beyin absekeri gibi extraintestinal hastalıklar Entamoeba histolytica enfeksiyonunun bir sonucu olabilir. Metronidazol bu tip hastalarda yaygın bir şekilde kullanılmaktadır. ⓘ