Tetrasiklin
 | |
 | |
| Klinik veriler | |
|---|---|
| Telaffuz | /ˌtɛtrəˈsaɪkliːn/ |
| Ticari isimler | Sumycin, diğerleri |
| AHFS/Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a682098 |
| Lisans verileri |
|
| Hamilelik Kategori |
|
| Rotaları YÖNETİM | Ağız yoluyla |
| ATC kodu |
|
| Yasal statü | |
| Yasal statü |
|
| Farmakokinetik veriler | |
| Biyoyararlanım | 80% |
| Metabolizma | Metabolize olmaz |
| Eliminasyon yarı ömrü | 8-11 saat, 57-108 saat (böbrek yetmezliği) |
| Boşaltım | İdrar (>%60), dışkı |
| Tanımlayıcılar | |
| CAS Numarası | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| PDB ligandı |
|
| Kimyasal ve fiziksel veriler | |
| Formül | C22H24N2O8 |
| Molar kütle | 444.440 g-mol-1 |
| 3D model (JSmol) | |
GÜLÜMSEMELER
| |
InChI
| |
| (doğrulayın) | |
Diğerlerinin yanı sıra Sumycin markası altında satılan tetrasiklin, akne, kolera, bruselloz, veba, sıtma ve frengi dahil olmak üzere bir dizi enfeksiyonu tedavi etmek için kullanılan tetrasiklin ilaç ailesinde yer alan oral bir antibiyotiktir. ⓘ
Yaygın yan etkileri arasında kusma, ishal, döküntü ve iştah kaybı yer alır. Diğer yan etkiler arasında sekiz yaşından küçük çocuklar tarafından kullanıldığında zayıf diş gelişimi, böbrek sorunları ve kolay güneş yanığı sayılabilir. Hamilelik sırasında kullanımı bebeğe zarar verebilir. Bakterilerdeki protein sentezini inhibe ederek çalışır. ⓘ
Tetrasiklin 1953 yılında patentlenmiş ve 1978 yılında ticari kullanıma girmiştir. Dünya Sağlık Örgütü'nün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır. Tetrasiklin jenerik bir ilaç olarak mevcuttur. Tetrasiklin ilk olarak Streptomyces türü bakterilerden elde edilmiştir. ⓘ
|
Tetrasiklin ⓘ | |
IUPAC adı | |
| CAS numarası 60-54-8 |
ATC kodu A01AB13 |
| Kimyasal formülü | C22H24N2O8 |
| Moleküler ağırlığı | 444.435 g/mol |
| Biyoyararlanma | |
| Metabolizma | |
| Yarı ömrü | 6-11 saat |
| Atılım | |
| Hamilelik kategorisi | D: (ABD)
D: (AUS) |
| Yasal statüsü | reçeteyle |
| Kullanımı | |
(Bu makalede genel olarak tetrasiklinlerin -tetrasiklin antibiyotikleri- çerçevesi çizilse de, spesifik olarak tetrasiklin çeşitlerinden "tetrasiklin" için yazılmıştır.) ⓘ
Tıbbi kullanımları
Faaliyet spektrumu
Tetrasiklinler geniş bir antibiyotik etki spektrumuna sahiptir. Başlangıçta, içsel direnç gösteren Pseudomonas aeruginosa ve Proteus spp. gibi birkaç istisna dışında, hem Gram-pozitif hem de Gram-negatif, tıbbi olarak ilgili hemen hemen tüm aerobik ve anaerobik bakteri cinslerine karşı belirli düzeyde bakteriyostatik aktiviteye sahiptiler. Bununla birlikte, kazanılmış (doğal olanın aksine) direnç birçok patojenik organizmada çoğalmış ve bu antibiyotik grubunun eskiden sahip olduğu çok yönlülüğü büyük ölçüde aşındırmıştır. Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Neisseria gonorrhoeae, anaeroblar, Enterobacteriaceae üyeleri ve önceden hassas olan diğer bazı organizmalar arasında direnç artık oldukça yaygındır. Tetrasiklinler özellikle Chlamydia, Mycoplasma ve Rickettsia gibi bazı zorunlu hücre içi bakteriyel patojenlerin neden olduğu enfeksiyonların tedavisinde yararlı olmaya devam etmektedir. Sifiliz ve Lyme hastalığı gibi spiroketal enfeksiyonlarda da değerlidirler. Şarbon, veba ve bruselloz gibi bazı nadir veya egzotik enfeksiyonlar da tetrasiklinlere duyarlıdır. Tetrasiklin tabletleri 1994 yılında Hindistan'daki veba salgınında kullanılmıştır. Tetrasiklin, Rocky Mountain lekeli ateşi (Rickettsia), Lyme hastalığı (B. burgdorferi), Q ateşi (Coxiella), psittakoz, Mycoplasma pneumoniae ve meningokokların nazal taşıyıcılığı için birinci basamak tedavidir. ⓘ
Ayrıca, bakteriyel enfeksiyonların neden olduğu peptik ülserlerin tedavisinde birlikte kullanılabilen bir grup antibiyotikten biridir. Tetrasiklinlerin antibakteriyel etkisinin etki mekanizması, bakterilerde protein translasyonunu bozmaya ve böylece mikropların büyüme ve onarım yeteneğine zarar vermeye dayanır; ancak, protein translasyonu ökaryotik mitokondride de bozulur ve deneysel sonuçları karıştırabilecek etkilere yol açar. ⓘ
Aşağıdaki liste tıbbi açıdan önemli bazı mikroorganizmalar için MİK duyarlılık verilerini sunmaktadır:
- Escherichia coli: 1 μg/mL ila >128 μg/mL
- Shigella spp.: 1 μg/mL ila 128 μg/mL ⓘ
Ökaryot karşıtı kullanım
Tetrasiklinler ayrıca bir amipin neden olduğu dizanteri, sıtma (bir plazmodyum) ve balantidiasis (bir siliyat) gibi hastalıklardan sorumlu olanlar da dahil olmak üzere bazı ökaryotik parazitlere karşı aktiviteye sahiptir. ⓘ
Biyomarker olarak kullanım
Tetrasiklin kemiğe emildiğinden, insanlarda biyopsiler için kemik büyümesinin bir belirteci olarak kullanılır. Tetrasiklin etiketlemesi, belirli bir süre içinde, genellikle 21 gün civarında bir süre içinde kemik büyümesi miktarını belirlemek için kullanılır. Tetrasiklin mineralleşen kemiğe dahil olur ve floresanıyla tespit edilebilir. "Çift tetrasiklin etiketlemesinde", ilk dozdan 11-14 gün sonra ikinci bir doz verilir ve bu aralıkta oluşan kemik miktarı iki floresan etiket arasındaki mesafe ölçülerek hesaplanabilir. ⓘ
Tetrasiklin ayrıca yaban hayatında ilaç veya aşı içeren yemlerin tüketimini tespit etmek için bir biyobelirteç olarak kullanılır. ⓘ
Yan etkileri
Tetrasiklin antibiyotiklerinin kullanımı
- Doğum öncesi dönemden çocukluk ve yetişkinlik dönemine kadar kalıcı dişlerde renk değişikliği (sarı-gri-kahverengi). Bir tetrasiklin veya glisilsiklin ile uzun veya kısa süreli tedavi gören çocuklarda dişlerde kalıcı kahverengi renk değişikliği gelişebilir.
- Kalsiyum iyonları tarafından inaktive edilebilir, bu nedenle süt, yoğurt ve diğer süt ürünleriyle birlikte alınmamalıdır
- Alüminyum, demir ve çinko iyonları tarafından etkisiz hale getirilebilir, hazımsızlık ilaçlarıyla (bazı yaygın antiasitler ve reçetesiz satılan mide ekşimesi ilaçları) aynı anda alınmamalıdır
- Ciltte ışığa duyarlılığa neden olur, bu nedenle güneşe veya yoğun ışığa maruz kalınması önerilmez
- İlaca bağlı lupus ve hepatite neden olur
- Mikroveziküler karaciğer yağlanmasına neden olur
- Kulak çınlamasına neden olur
- Metotreksatı çeşitli protein bağlayıcı bölgelerden uzaklaştırarak metotreksat ile etkileşime girer
- Bazı kişilerde solunum komplikasyonlarının yanı sıra anafilaktik şoka neden olabilir
- Fetüsün kemik gelişimini etkiler, bu nedenle hamilelik sırasında kaçınılmalıdır
- Son kullanma tarihi geçmiş tetrasiklinlerin yutulması sonucu fankoni sendromu oluşabilir. ⓘ
Emzirme döneminde uzun süreli kullanımda dikkatli olunmalıdır. Kısa süreli kullanım güvenlidir; sütte biyoyararlanımı düşük veya sıfırdır. ABD Gıda ve İlaç Dairesi'ne (FDA) göre, doksisiklin kullanımı ile ilişkili Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz ve eritema multiforme vakaları bildirilmiştir, ancak nedensel bir rol tespit edilmemiştir. ⓘ
Doktorların tavsiyesi genelde aç karnına alınmasıdır. Zira tetrasiklin süt, süt ürünleri, kalsiyum, magnezyum,alüminyum hidroksitle birlikte alındığında emilimi bozulur. ⓘ
Ayrıca, tetrasiklinler kullanma süresi dolduktan sonra kullanılmaları halinde zehirlenmeye yol açabilirler. Tetrasiklinler zamanla toksik olma özelliğine sahip nadir antibiyotiklerdendir, bu yüzden kullanım süresi dolduktan sonra kullanılırsa, özellikle böbreklere zarar verebilirler. Böbrek hastalarında, hamile kadınlarda ve küçük yaştaki çocuklarda (8 yaş altı) kullanılmamalıdırlar. ⓘ
Tetrasiklin kullanımı neticesinde bazı yan etkiler ortaya çıkabilir, özellikle uzun süreleri kullanımlarda sindirim sistemi, cilt, kemik, karaciğer gibi yapılarda çeşitli negatif yan etkiler görülebilir. ⓘ
Farmakoloji
Etki mekanizması
Tetrasiklin, yüklü tRNA'nın P bölgesi peptit zincirine bağlanmasını engelleyerek protein sentezini inhibe eder. Tetrasiklin A bölgesini bloke eder, böylece amino asitler arasında bir hidrojen bağı oluşmaz. Tetrasiklin mikrobiyal ribozomların 30S ve 50S alt birimine bağlanır. Böylece bir peptit zincirinin oluşmasını engeller. Etki genellikle inhibitör değildir ve ilacın kesilmesiyle bile geri döndürülemez. Tetrasiklin hem prokaryotların hem de ökaryotların (sırasıyla 30S ve 40S) küçük ribozomal alt birimine bağlanmasına rağmen memeli hücreleri tetrasiklinlerin etkisine karşı daha az savunmasızdır. Bunun nedeni, bakterilerin konsantrasyon gradyanına karşı bile tetrasiklini aktif olarak pompalaması, memeli hücrelerinin ise sitoplazma içindeki tetrasiklin mekanizmalarından etkilenmemesidir. Bu durum, tetrasiklinin insan hücreleri üzerindeki nispeten küçük saha dışı etkisini açıklamaktadır. ⓘ
Direnç mekanizmaları
Bakteriler tetrasikline karşı direnci genellikle ya bir efluks pompasını ya da bir ribozomal koruma proteinini kodlayan bir genin yatay transferi yoluyla kazanırlar. Efluks pompaları tetrasiklini aktif olarak hücreden dışarı atarak sitoplazmada inhibitör bir tetrasiklin konsantrasyonunun oluşmasını önler. Ribozomal koruma proteinleri ribozom ile etkileşime girer ve tetrasiklini ribozomdan uzaklaştırarak translasyonun devam etmesini sağlar. ⓘ
Tarihçe
Keşif
Geniş bir antibiyotik ailesi olan tetrasiklinler, 1948 yılında Benjamin Minge Duggar tarafından doğal ürünler olarak keşfedilmiş ve ilk kez 1948 yılında reçete edilmiştir. Lederle Laboratuarlarında Yellapragada Subbarow'un altında çalışan Benjamin Duggar, ilk tetrasiklin antibiyotik olan klortetrasiklini (Aureomisin) 1945 yılında keşfetmiştir. Aureomycin'in yapısı 1952 yılında aydınlatıldı ve 1954 yılında Pfizer-Woodward grubu tarafından yayınlandı. Yapının keşfinden sonra, Pfizer'deki araştırmacılar aureomycin'i palladize karbon katalizörü varlığında hidrojenle muamele ederek kimyasal olarak modifiye etmeye başladılar. Bu kimyasal reaksiyon, bir klor parçasını bir hidrojenle değiştirerek hidrojenoliz yoluyla tetrasiklin adlı bir bileşik oluşturdu. Tetrasiklin, sınıfındaki diğer antibiyotiklerden daha yüksek etki gücü, daha iyi çözünürlük ve daha elverişli farmakoloji sergileyerek 1954 yılında FDA onayını aldı. Yeni bileşik, ticari olarak kullanılan ilk başarılı yarı sentetik antibiyotiklerden biriydi ve Sancycline, Minocycline ve daha sonra Glycylcyclines'in geliştirilmesinin temelini attı. ⓘ
Antik dönemdeki kanıtlar
Tetrasiklinlere ilişkin modern anlayışımız bunların keşfini 1948 yılına dayandırmaktadır, ancak Kuzeydoğu Afrika'nın erken dönem sakinlerinin tetrasiklin antibiyotikleri tükettiğine dair kanıtlar bulunmaktadır. Milattan önce 350 ila 550 yılları arasında yaşamış olan Nübyeli mumyaların, modern tetrasiklinle işaretlenmiş kemiklerdekine benzer floresan paternleri sergilediği bulunmuştur. ⓘ
Tetrasiklin kalsiyum için yüksek bir afiniteye sahiptir ve hidroksiapatitin aktif mineralizasyonu sırasında kemiklere dahil olur. Kemiklere dahil olduğunda, tetrasiklin ultraviyole ışık kullanılarak tanımlanabilir. ⓘ
Bu kemiklerde bulunan tetrasiklinin kaynağının o dönemde üretilen bira olduğu tahmin edilmektedir. ⓘ
Toplum ve kültür
Fiyat
EvaluatePharma'nın Boston Globe'da yayınlanan verilerine göre, ABD'de tetrasiklin fiyatı 2013 yılında 250 mg'lık hap başına 0,06 $ iken 2015 yılında 4,06 $'a yükselmiştir. Globe, "bazı jenerik ilaçların fiyatlarındaki büyük artışları", çoğu eczacıyı "jenerik ilaçların maliyetlerindeki" büyük artışlarla "boğuşmak" zorunda bırakan "nispeten yeni bir fenomen" olarak tanımladı ve "bir gecede" fiyat değişikliklerinin bazen %1,000'i aştığını" belirtti. ⓘ
İsimler
Diğerlerinin yanı sıra Sumycin, Tetracyn ve Panmycin markaları altında pazarlanmaktadır. Actisite, dişçilik uygulamalarında kullanılan iplik benzeri bir elyaf formülasyonudur. ⓘ
Ayrıca, birlikte tetrasiklin antibiyotikleri olarak bilinen birkaç yarı sentetik türev üretmek için de kullanılır. "Tetrasiklin" terimi de bu bileşiğin dört halkalı sistemini belirtmek için kullanılır; "tetrasiklinler" aynı dört halkalı sistemi içeren ilgili maddelerdir. ⓘ
Medya
İlacın enfeksiyonlarla mücadeleyle olan ilişkisi nedeniyle, Aftermath adlı bilim kurgu dizisinde ana "meta" olarak hizmet vermekte ve tetrasiklin arayışı sonraki bölümlerde önemli bir meşguliyet haline gelmektedir. ⓘ
Araştırma
Genetik mühendisliği
Genetik mühendisliğinde, tetrasiklin transkripsiyonel aktivasyonda kullanılır. Farelerdeki kronik miyelojenöz lösemi modellerinde mühendislik ürünü bir "kontrol anahtarı" olarak kullanılmıştır. Mühendisler, farelerde belirli bir lösemi türünü indükleyen bir retrovirüs geliştirebilmiş ve daha sonra tetrasiklin uygulaması yoluyla kanseri açıp kapatabilmişlerdir. Bu, farelerde kanseri büyütmek için kullanılabilir ve daha sonra daha fazla deney veya çalışmaya izin vermek için belirli bir aşamada durdurulabilir. ⓘ
Sivrisinek türü Aedes aegypti'nin (sarı humma, dang humması, Zika humması ve diğer bazı hastalıkların enfeksiyon vektörü) kontrolü için geliştirilen bir teknikte, larva aşamasının ötesinde gelişmek için tetrasikline ihtiyaç duyacak şekilde genetik olarak değiştirilmiş bir tür kullanılmaktadır. Laboratuvarda yetiştirilen modifiye edilmiş erkekler, bu kimyasalla beslendikçe normal bir şekilde gelişir ve doğaya salınabilir. Sonraki yavruları bu özelliği miras alır, ancak çevrelerinde tetrasiklin bulamazlar, bu nedenle asla yetişkin hale gelmezler. ⓘ