Akondroplazi
| Akondroplazi ⓘ | |
|---|---|
 | |
| Jason "Wee Man" Acuña, akondroplazi hastası Amerikalı aktör ve dublör | |
| Telaffuz |
|
| Uzmanlık | Tıbbi genetik |
| Semptomlar | Kısa kollar ve bacaklar, genişlemiş kafa, belirgin alın |
| Komplikasyonlar | Kulak enfeksiyonları, hiperlordoz, sırt ağrısı, spinal stenoz, hidrosefali |
| Nedenler | Genetik (FGFR3 geninde otozomal dominant mutasyon) |
| Risk faktörleri | Babanın yaşı |
| Teşhis yöntemi | Semptomlara dayanarak, emin değilseniz genetik test |
| Ayırıcı tanı | Hipokondroplazi, thanatoforik displazi, kıkırdak-saç hipoplazisi, psödoakondroplazi |
| Tedavi | Destek grupları, büyüme hormonu tedavisi, komplikasyonların tedavisi |
| Frekans | 27.500 kişide 1 |
Akondroplazi, birincil özelliği cücelik olan otozomal dominant kalıtım gösteren genetik bir hastalıktır. Bu hastalığa sahip kişilerde kollar ve bacaklar kısadır, gövde ise tipik olarak normal uzunluktadır. Etkilenen kişilerin ortalama yetişkin boyu erkeklerde 131 santimetre (4 ft 4 inç) ve kadınlarda 123 santimetredir (4 ft). Diğer özellikler arasında genişlemiş bir kafa ve belirgin bir alın yer alabilir. Komplikasyonlar arasında uyku apnesi veya tekrarlayan kulak enfeksiyonları yer alabilir. Akondroplazi, şiddetli kombine immün yetmezlik ile birlikte kısa uzuv iskelet displazisini içerir. ⓘ
Akondroplazi, fibroblast büyüme faktörü reseptörü 3 (FGFR3) geninde, proteinin aşırı aktif olmasıyla sonuçlanan bir mutasyondan kaynaklanır. Akondroplazi, endokrondral kemik büyümesinin (kıkırdak içinde kemik büyümesi) bozulmasıyla sonuçlanır. Bozukluğun otozomal dominant kalıtım şekli vardır, yani durumun ortaya çıkması için genin sadece bir mutasyona uğramış kopyası gereklidir. Vakaların yaklaşık %80'i ortalama boydaki ebeveynlerin çocuklarında görülür ve çoğunlukla spermatogenez sırasında spontane bir değişiklik olarak ortaya çıkan yeni bir mutasyondan kaynaklanır. Geri kalanı ise bu hastalığa sahip bir ebeveynden kalıtım yoluyla geçmektedir. Yeni bir mutasyon riski babanın yaşı ile birlikte artar. İki etkilenmiş ebeveyni olan ailelerde, her iki etkilenmiş geni de miras alan çocuklar tipik olarak doğumdan önce veya erken bebeklik döneminde solunum güçlüğü nedeniyle ölürler. Durum genellikle klinik özelliklere göre teşhis edilir ancak genetik testlerle doğrulanabilir. ⓘ
Tedaviler destek grupları ve büyüme hormonu tedavisini içerebilir. Obezite, hidrosefali, obstrüktif uyku apnesi, orta kulak enfeksiyonları veya spinal stenoz gibi komplikasyonları tedavi etmek veya önlemek için çaba sarf edilmesi gerekebilir. Akondroplazi cüceliğin en yaygın nedenidir ve yaklaşık 27.500 kişiden 1'ini etkiler. ⓘ
| Akondroplazi ⓘ | |
|---|---|
 | |
Akondroplazi, FGFR3 genindeki bozukluklardan kaynaklanan kalıtsal bir cücelik tipidir. Gövde normal büyüklükteyken kol ve bacaklar anormal derecede kısa ve baş normalden büyüktür. ⓘ
Prof. Dr. Gavriil Abramovich Ilizarov tarafından bulunmuş yöntem ile kemikler uzatılabildiği için günümüzde tedavisi mümkündür. ⓘ
Otozomal dominat geçişli, değişik derecelerde olmakla birlikte, tüm kemiklerde endokondral kemikleşme bozukluğu görülen kalıtsal bir hastalıktır. Yeni doğanda orantısız cücelik vardır. Gövdenin normal görünümüne rağmen, ekstremiteler (kol ve bacaklar) oldukça kısa, baş ise büyüktür. El ve ayakları künt yapıda olan bu kişiler yavaş yürüdüklerinde salınımlarıyla, hızlı yürüdüklerinde ise sekmeleri ile dikkat çekerler. Normal endokondral kemikleşmede yetersizlik vardır. Membranöz kemikleşmede sorun olmadığı için kafaları vücutlarına göre büyüktür. Uzun kemikler endokondral kemikleşme ile (kıkırdak taslağın kalsifiye olmasıyla); yassı kemikler ise membranöz kemikleşme ile (kıkırdak aşaması olmadan, doğrudan osteoide kalsiyum çökmesi ile) büyürler. ⓘ
Belirtiler ve semptomlar
- Orantısız cücelik
- Proksimal uzuvların kısalması (rizomelik kısalma olarak adlandırılır)
- Kısa el ve ayak parmakları, "üç çatallı eller" (güdük parmaklı kısa eller ve orta ve yüzük parmakları arasında fetal ultrasonda üç çatallı eli andıran bir ayrıklık)
- Belirgin alın ön çıkıntısı ile büyük baş
- Basık burun köprüsü ile küçük orta yüz
- Spinal kifoz (dışbükey eğrilik) veya lordoz (içbükey eğrilik)
- Varus (çarpık bacak) veya valgus (çarpık diz) deformiteleri
- Sık kulak enfeksiyonları (östaki borusu tıkanıklıkları nedeniyle), uyku apnesi (merkezi veya tıkayıcı olabilir) ve hidrosefali ⓘ
Komplikasyonlar
Çocuklar
Akondroplazili çocuklar genellikle daha az kas tonusuna sahiptir; bu nedenle yürüme ve motor becerilerinin gecikmesi yaygındır. Ayrıca çocuklarda çarpık bacaklar, skolyoz, lordoz, artrit, eklem esnekliği sorunları, solunum sorunları, kulak enfeksiyonları ve çapraşık dişler de yaygındır. Bu sorunlar ameliyat, diş teli veya fizik tedavi ile tedavi edilebilir. ⓘ
Hidrosefali, çocuklarda akondroplazi ile ilişkili ciddi bir etkidir. Bu durum, omurganın daralması nedeniyle beyin omurilik sıvısı kafatasının içine ve dışına akamadığında ortaya çıkar. Bu sıvı birikimi başın büyümesi, kusma, uyuşukluk, baş ağrısı ve sinirlilik ile ilişkilidir. Bu durumu tedavi etmek için genellikle bir şant ameliyatı yapılır, ancak endoskopik üçüncü ventrikülostomi de yapılabilir. ⓘ
Yetişkinler
Akondroplazili yetişkinler genellikle obezite ve uyku apnesi sorunlarıyla karşılaşırlar. Yetişkinlerin sinir sıkışması nedeniyle bacaklarında uyuşma veya karıncalanma yaşaması da tipik bir durumdur. ⓘ
Bazı araştırmalar, akondroplazili yetişkinlerin genellikle kısa boyla ilişkili psikososyal komplikasyonlar da yaşayabileceğini bulmuştur. ⓘ
Akondroplazili kadınlarda hamilelik daha yüksek riskli kabul edilir. Akondroplazili kadınlar, normal doğumla oluşabilecek komplikasyonları önlemek için bebeklerini genellikle sezaryenle dünyaya getirirler. Akondroplazili kişilerin yaşam beklentisi ortalamadan yaklaşık 10 yıl daha azdır. ⓘ
Nedenler
Akondroplazi, fibroblast büyüme faktörü reseptörü 3 (FGFR3) genindeki bir mutasyondan kaynaklanır. Bu gen esas olarak fibroblast büyüme faktörü reseptörü 3 proteininin yapımından sorumludur. Bu protein, dokularda ve kemiklerde kolajen ve diğer yapısal bileşenlerin üretimine katkıda bulunur. FGFR3 geni mutasyona uğradığında, bu proteinin büyüme faktörleriyle nasıl etkileşime girdiğine müdahale ederek kemik üretiminde komplikasyonlara yol açar. Kıkırdak tam olarak kemiğe dönüşemez ve bireyin boyunun orantısız bir şekilde daha kısa olmasına neden olur. ⓘ
Normal gelişimde FGFR3'ün kemik büyümesi üzerinde olumsuz bir düzenleyici etkisi vardır. Akondroplazide, reseptörün mutasyona uğramış formu yapısal olarak aktiftir ve bu da kemiklerin ciddi şekilde kısalmasına yol açar. Etki genetik olarak baskındır, FGFR3 geninin bir mutant kopyası akondroplaziye neden olmak için yeterliyken, mutant genin iki kopyası doğumdan önce veya kısa bir süre sonra (ölümcül alel olarak bilinir) değişmez bir şekilde ölümcüldür (resesif ölümcül). Bu, az gelişmiş göğüs kafesinden kaynaklanan solunum yetmezliği nedeniyle meydana gelir. Bu nedenle akondroplazili bir kişinin her bir çocuğuna cücelik geçme ihtimali %50'dir. Akondroplazili kişiler genellikle spontan mutasyon nedeniyle bu duruma sahip olmayan ebeveynlerden doğarlar. ⓘ
Akondroplazi otozomal dominans yoluyla kalıtılabilir. Eşlerden birinin akondroplazi hastası olduğu çiftlerde, her hamilelikte hastalığın çocuğa geçme olasılığı %50'dir. Her iki ebeveynin de akondroplaziye sahip olduğu durumlarda, çocuğun akondroplaziye sahip olma ihtimali %50, olmama ihtimali %25 ve çocuğun geni her iki ebeveynden de alma ihtimali %25'tir ve bu da çift baskınlıkla sonuçlanır ve şiddetli veya ölümcül kemik displazisine yol açar. ⓘ
Çalışmalar, akondroplazi için yeni gen mutasyonlarının yalnızca babadan kalıtıldığını ve spermatogenez sırasında meydana geldiğini göstermiştir; FGFR3'teki mutasyonu taşıyan spermlerin normal FGFR3'e sahip spermlere göre seçici bir avantaja sahip olduğu teorize edilmiştir. Spermlerde akondroplaziye yol açan mutasyonların sıklığı, babanın yaşı ve iyonlaştırıcı radyasyona maruz kalma ile orantılı olarak artmaktadır. Akondroplazinin 50 yaşın üzerindeki babaların çocuklarında görülme oranı 1.875'te 1 iken, bu oran genel nüfusta 15.000'de 1'dir. Columbia Presbyterian Hastanesi Erkek Üreme Merkezi'nden ürolog Harry Fisch'in 2013 yılında yaptığı araştırma, insanlarda bu kusurun yalnızca babadan miras alınabileceğini ve babanın yaşı ilerledikçe, özellikle de 35 yaşından sonra üreyen erkeklerde görülme olasılığının arttığını göstermiştir. ⓘ
Akondroplaziye benzer genetik temeli olan iki sendrom daha vardır: hipokondroplazi ve thanatoforik displazi. ⓘ
Teşhis
Akondroplazi doğum öncesi ultrason ile doğumdan önce tespit edilebilir, ancak belirtiler genellikle hafiftir ve gebeliğin 24. haftasından önce belirgin değildir. Homozigotluğu saptamak için doğumdan önce bir DNA testi yapılabilir; burada mutant genin iki kopyası kalıtsaldır ve ölü doğumlara yol açan ölümcül bir durumdur. Akondroplazinin doğum sonrası tanısı tipik olarak komplikasyonsuzdur ve fiziksel ve radyografik özelliklerin değerlendirilmesini içerir. Klinik özellikler arasında megalosefali, kısa uzuvlar, belirgin alın, torakolomber kifoz ve orta yüz hipoplazisi yer alır. Dental maloklüzyon, hidrosefali ve tekrarlayan otitis media gibi komplikasyonlar görülebilir. Üst solunum yolu tıkanıklığı olsun ya da olmasın omuriliğin sıkışması olasılığı nedeniyle bebeklik döneminde ölüm riski artar. ⓘ
Radyolojik bulgular
İskelet incelemesi akondroplazi tanısını doğrulamak için yararlıdır. Kafatası büyüktür, dar bir foramen magnum ve nispeten küçük bir kafa tabanı vardır. Omur gövdeleri kısa ve basıktır, intervertebral disk yüksekliği nispeten fazladır ve doğuştan daralmış spinal kanal vardır. İlyak kanatları küçük ve kare şeklindedir, dar bir siyatik çentik ve yatay asetabular çatıya sahiptir. Tübüler kemikler kısa ve kalındır, metafizyel çukurlaşma ve genişleme ve düzensiz büyüme plakları vardır. Fibular aşırı büyüme mevcuttur. El geniş, kısa metakarplar ve falankslar ile üç dişli bir konfigürasyona sahiptir. Kaburgalar kısadır ve ön uçları çukurlaşmıştır. Radyografik özellikler klasik değilse, farklı bir tanı arayışına girilmelidir. Aşırı deforme olmuş kemik yapısı nedeniyle, akondroplazili kişiler genellikle "çift eklemlidir". Tanı, fetal ultrason ile kısa femur uzunluğu ve biparietal çap arasında yaşa göre ilerleyen uyumsuzluk ile konulabilir. Parmaklar tamamen uzatıldığında üç dişli el konfigürasyonu görülebilir. ⓘ
Sendromun bir diğer belirgin özelliği de bebeklik döneminde torakolomber gibbustur. ⓘ
Tedavi
Büyüme faktörü reseptöründeki mutasyonun nedeni bulunmuş olsa da akondroplazinin bilinen bir tedavisi yoktur. Akondroplazisi olmayanlar tarafından büyümeye yardımcı olmak için kullanılsa da, insan büyüme hormonu, farklı bir hormonal yol içeren akondroplazili insanlara yardımcı olmaz. Genellikle en iyi sonuçlar tedavinin birinci ve ikinci yılında görülür. Büyüme hormonu tedavisinin ikinci yılından sonra, faydalı kemik büyümesi azalır, bu nedenle tedavi tatmin edici bir uzun vadeli tedavi değildir. Aralık 2020 itibarıyla, akondroplazinin insan büyüme hormonu ile tedavisi yalnızca Japonya'da onaylanmıştır. ⓘ
Vosoritid adlı deneysel bir ilaç, uzun vadeli etkileri bilinmemekle birlikte, 3. aşama insan denemelerinde umut vaat ettiğini göstermiştir. ⓘ
Uzuv uzatma, akondroplazili bir kişinin bacaklarının ve kollarının uzunluğunu artıracaktır, ancak bu uygulamaya ilişkin çok az tıbbi fikir birliği vardır. Ameliyat yaşı erken çocukluktan yetişkinliğe kadar değişebilir. ⓘ
Araştırmalar ayrıca akondroplazili çocukların ebeveynlerini tanı anında destek ve savunuculuk gruplarıyla tanıştırmanın sonuçları iyileştirebileceğini göstermiştir. Akondroplazili kişileri ve ailelerini desteklemek için çeşitli hasta savunuculuk grupları mevcuttur. ⓘ
Epidemiyoloji
Akondroplazi, osteogenezis imperfekta, multipl epifiz displazisi tarda, akondrogenezis, osteopetrozis ve thanatoforik displazi gibi benzer sunumlara sahip çeşitli konjenital durumlardan biridir. Bu durum, zaman içinde değişen ve subjektif tanı kriterleri ile prevalans tahminlerini zorlaştırmaktadır. Hollanda'da yapılan detaylı ve uzun soluklu bir çalışmada, doğumda belirlenen prevalansın 100.000 canlı doğumda sadece 1,3 olduğu bulunmuştur. Aynı dönemde yapılan bir başka çalışmada ise bu oran 10.000'de 1 olarak bulunmuştur. 2020 yılında yapılan bir inceleme ve meta-analiz, dünya çapında prevalansın 100.000'de 4,6 olduğunu tahmin etmektedir. ⓘ
Araştırma
2019 itibariyle, deneysel peptit ilacı vosoritidin akondroplazisi olanlarda büyüme hızını artırdığına dair geçici kanıtlar bulunmuştur. İlaç, FGFR3'ün aktivitesini inhibe etmektedir. ⓘ
Hayvanlar
Orantısız cüceliklerine dayanarak, bazı köpek ırkları geleneksel olarak "akondroplastik" olarak sınıflandırılmıştır. Bu durum dachshund, basset hound, corgi ve bulldog ırkları için geçerlidir. Kısa bacaklı köpeklerde yapılan tüm genom ilişkilendirme çalışmalarından elde edilen veriler, bu özelliğin fibroblast büyüme faktörü 4 (FGF4) için kodlanan bir retro gen ile güçlü bir ilişkisini ortaya koymaktadır. Bu nedenle, köpeklerin ve insanların aynı nedenlerle akondroplastik olması pek olası görünmemektedir. Bununla birlikte, bazı akondroplastik köpek ırklarında yapılan histolojik çalışmalar, kıkırdakta akondroplazi sergileyen insanlarda gözlenenlere çok benzeyen değişmiş hücre modelleri göstermiştir. ⓘ
Benzer bir akondroplazi formu, fenotipik olarak normal Danimarkalı bir dişi domuzdan elde edilen bir domuz yavrusunda bulunmuştur. Bu yavrularda cücelik baskın olarak kalıtılmıştır. Domuz yavruları fenotipik olarak normal doğmuş, ancak olgunluğa ulaştıkça giderek daha semptomatik hale gelmişlerdir. Bu, COL10A1 geni tarafından kodlanan protein kolajen, tip X, alfa 1'in bir mutasyonunu içeriyordu. İnsanlarda benzer bir mutasyon (G595E), cücelikle de ilişkili nispeten hafif bir iskelet bozukluğu olan Schmid metafizyel kondrodisplazi (SMCD) ile ilişkilendirilmiştir. ⓘ
Artık soyu tükenmiş olan Ancon koyunu, insanlar tarafından akondroplazili yaygın evcil koyunların seçici olarak yetiştirilmesi yoluyla yaratılmıştır. Akondroplazinin ürettiği nispeten daha küçük bacaklarla birleşen ortalama büyüklükteki gövde, her bir koyunun ürettiği yün veya et miktarını etkilemeden etkilenen koyunların kaçma olasılığını azalttığı için değerliydi. ⓘ