Meskalin
 | |
 | |
| Klinik veriler | |
|---|---|
| Diğer isimler | 3,4,5-Trimethoxyphenethylamine, TMPEA, Peyote |
| AHFS/Drugs.com | meskalin |
| Güzergahları YÖNETİM | Oral, intravenöz |
| ATC kodu |
|
| Yasal statü | |
| Yasal statü |
|
| Farmakokinetik veriler | |
| Eliminasyon yarı ömrü | 6 saat |
| Tanımlayıcılar | |
IUPAC adı
| |
| CAS Numarası | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Kimyasal ve fiziksel veriler | |
| Formül | C11H17NO3 |
| Molar kütle | 211.261 g-mol-1 |
| 3D model (JSmol) | |
| Erime noktası | 35 ila 36 °C (95 ila 97 °F) |
| Kaynama noktası | 12 mmHg'de 180 °C (356 °F) |
GÜLÜMSEMELER
| |
InChI
| |
| (doğrulayın) | |
Meskalin veya meskalin (3,4,5-trimetoksifenetilamin), LSD ve psilosibin ile karşılaştırılabilir halüsinojenik etkileriyle bilinen, sübstitüe fenetilamin sınıfından doğal olarak oluşan bir psychedelic protoalkaloiddir. San Pedro kaktüsü (Echinopsis (syn. Trichocereus) pachanoi), Peru meşalesi (Echinopsis peruviana (syn. Trichocereus peruvianus)), Bolivya meşale kaktüsü (Echinopsis lageniformis (syn. Trichocereus bridgesii)), Echinopsis scopulicola, peyote kaktüsü (Lophophora williamsii) ve diğer kaktüs türlerinde doğal olarak bulunur. Ayrıca Acacia berlandieri de dahil olmak üzere Fabaceae fasulye ailesinin bazı üyelerinde az miktarda bulunur. Ancak Akasya türleriyle ilgili bu iddialara itiraz edilmiş ve herhangi bir ek analizle desteklenmemiştir. ⓘ
Tarihçe ve kullanım
Peyote, Meksika'daki Amerika Yerlileri tarafından en az 5.700 yıldır kullanılmaktadır. Avrupalılar, özellikle Meksika'daki Huichol'ler olmak üzere, ilk temaslarda Amerikan yerlilerinin dini törenlerinde peyote kullanıldığını kaydetmişlerdir. San Pedro gibi meskalin içeren diğer kaktüslerin Peru'dan Ekvador'a kadar Güney Amerika'da uzun bir kullanım geçmişi vardır. İspanyol fethi sırasında Aztek imparatorluğunda ve kuzey Meksika'da dini ve törensel peyote kullanımı yaygınken, dini zulüm onu Pasifik kıyısına yakın bölgelerle ve güneybatı Teksas'a kadar sınırladı. Ancak 1880'de Kiowa ve Comanche halkı tarafından başlatılan "yeni bir tür peyote töreni" ile peyote kullanımı Güney-Orta Amerika'nın kuzeyine yayılmaya başladı. Amerika Birleşik Devletleri'nde 1920 yılında yasal olarak Amerikan Yerlileri Kilisesi olarak kurulan bu dini uygulamalar, o zamandan beri Kanada'nın Saskatchewan kentine kadar yayılmıştır. ⓘ
Geleneksel peyote preparatlarında, kaktüsün tepesi kesilir ve büyük musluk kökü ile birlikte yeni başların büyümesi için yeşil fotosentez alanından oluşan bir halka bırakılır. Bu başlar daha sonra disk şeklinde düğmeler yapmak için kurutulur. Düğmeler etki yaratmak için çiğnenir veya içmek için suya batırılır. Bununla birlikte, kaktüsün tadı acıdır, bu nedenle çağdaş kullanıcılar genellikle onu bir toz haline getirir ve tatmak zorunda kalmamak için kapsüllere dökerler. Normal insan dozu 200-400 miligram meskalin sülfat veya 178-356 miligram meskalin hidroklorürdür. Ortalama 76 mm (3,0 inç) düğme yaklaşık 25 mg meskalin içerir. ⓘ
Meskalin ilk olarak 1897 yılında Alman kimyager Arthur Heffter tarafından izole edilip tanımlanmış ve ilk olarak 1919 yılında Ernst Späth tarafından sentezlenmiştir. ⓘ
1955 yılında İngiliz politikacı Christopher Mayhew, BBC'nin Panorama programı için psikiyatrist Humphry Osmond'un gözetiminde 400 mg meskalin aldığı bir deneye katılmıştır. Kayıt çok tartışmalı bulunmuş ve nihayetinde programdan çıkarılmış olsa da Mayhew bu deneyimi "şimdiye kadar yaptığım en ilginç şey" diyerek övmüştür. ⓘ
Potansiyel tıbbi kullanım
Meskalin, serotonin eksiklikleriyle bağlantılı olan bu bozukluklar nedeniyle alkolizm ve depresyon tedavisi de dahil olmak üzere çok çeşitli tıbbi kullanım önerilerine sahiptir. Bununla birlikte, Psikotrop Maddeler Sözleşmesi'nde Çizelge I kontrollü madde olarak statüsü, ilacın araştırmacılar için kullanılabilirliğini sınırlamaktadır. Bu nedenle, 1970'lerin başından bu yana meskalinin insanlardaki aktivitesi ve potansiyel terapötik etkileriyle ilgili çok az çalışma yapılmıştır. ⓘ
Biyosentez
Meskalin tirozinden biyosentezlenir ve bu da fenilalanin hidroksilaz enzimi ile fenilalaninden elde edilir. Lophophora williamsii'de (Peyote) dopamin, m-O-metilasyon ve aromatik hidroksilasyon içeren bir biyosentetik yolla meskaline dönüşür. ⓘ
Tirozin ve fenilalanin, meskalin sentezi için metabolik öncüler olarak hizmet eder. Tirozin, tiramin oluşturmak için tirozin dekarboksilaz yoluyla bir dekarboksilasyona uğrayabilir ve daha sonra bir monofenol hidroksilaz tarafından karbon 3'te bir oksidasyona uğrayabilir veya önce L-DOPA oluşturmak için tirozin hidroksilaz tarafından hidroksillenebilir ve DOPA dekarboksilaz tarafından dekarboksile edilebilir. Bunlar dopamin oluşturur ve daha sonra S-adenozil metiyonin (SAM) bağımlı bir mekanizma ile bir katekol-O-metiltransferaz (COMT) tarafından metilasyona uğrar. Ortaya çıkan ara ürün daha sonra bir hidroksilaz enzimi, muhtemelen yine monofenol hidroksilaz, tarafından karbon 5'te tekrar oksitlenir ve COMT tarafından metillenir. Alkil sübstitüentine göre iki meta pozisyonunda metillenen ürün, yine SAM'a bağlı bir mekanizma ile çalışan bir guaiacol-O-metiltransferaz tarafından 4 karbonunda son bir metilasyon yaşar. Bu son metilasyon adımı meskalin üretimiyle sonuçlanır. ⓘ
Fenilalanin, ilk olarak L-amino asit hidroksilaz tarafından L-tirozine dönüştürülerek bir öncü görevi görür. Dönüştürüldükten sonra, yukarıda açıklandığı gibi aynı yolu izler.
Meskalinin biyosentezi ⓘ
Laboratuvar sentezi
Meskalin ilk olarak 1919 yılında Ernst Späth tarafından 3,4,5-trimetoksibenzoil klorürden sentezlenmiştir. Bunu takiben, farklı başlangıç malzemeleri kullanan çok sayıda yaklaşım geliştirilmiştir. Önemli örnekler arasında aşağıdakiler yer almaktadır:
- 3,4,5-trimetoksifenilpropiyonamidin Hofmann yeniden düzenlenmesi.
- Potasyum siyanür ve 3,4,5-trimetoksibenzaldehit arasındaki siyanohidrin reaksiyonu ve ardından asetilasyon ve indirgeme.
- 3,4,5-trimetoksibenzaldehitin nitrometan ile Henry reaksiyonu ve ardından ω-nitrotrimetoksistirenin nitro bileşiği indirgenmesi.
- Elemisin ozonolizi ve ardından indirgeyici aminasyon.
- Eudesmik asit metil esterinin ester indirgenmesini takiben halojenasyon, Kolbe nitril sentezi ve nitril indirgenmesi.
- 3,4,5-trimetoksifenilasetamidin amid indirgenmesi.
- 3,4,5-trimetoksi-(2-nitrovinil)benzenin lityum alüminyum hidrür ile indirgenmesi.
- Trikarbonil (η6-1,2,3-trimetoksibenzen) krom kompleksinin THF ve iyot içinde asetonitril karbanyonu ile muamelesi, ardından nitrilin lityum alüminyum hidrür ile indirgenmesi. ⓘ
Farmakokinetik
Tekrarlanan kullanımlarda tolerans oluşur ve birkaç gün sürer. Meskalin LSD ve psilosibin gibi diğer serotonerjik psychedeliclerle çapraz toleransa neden olur. ⓘ
Başlangıç dozunun yaklaşık yarısı 6 saat sonra atılır, ancak bazı çalışmalar atılmadan önce hiç metabolize olmadığını göstermektedir. Meskalin CYP2D6 tarafından metabolize edilmiyor gibi görünmektedir ve meskalinin %20 ila %50'si değişmeden idrarla atılır, geri kalanı ise muhtemelen MAO bozunmasının bir sonucu olarak meskalinin deamine-oksitlenmiş-karboksilik asit formu olarak atılır. Meskalinin LD50 değeri çeşitli hayvanlarda ölçülmüştür: 212 mg/kg i.p. (fareler), 132 mg/kg i.p. (sıçanlar) ve 328 mg/kg i.p. (kobaylar). İnsanlar için, meskalinin LD50'sinin yaklaşık 880 mg/kg olduğu bildirilmiştir. ⓘ
Davranışsal ve davranışsal olmayan etkiler
Meskalin, LSD ve psilosibin tarafından üretilenlere benzer, ancak benzersiz özelliklere sahip bir psychedelic duruma neden olur. Öznel etkiler arasında değişmiş düşünme süreçleri, değişmiş bir zaman duygusu ve öz farkındalık ve kapalı ve açık göz görsel fenomenleri yer alabilir. ⓘ
Renklerin belirginliği ayırt edicidir, parlak ve yoğun görünür. Meskalin deneyimi sırasında gözlemlenen yinelenen görsel desenler arasında çizgiler, dama tahtaları, açısal sivri uçlar, çok renkli noktalar ve çok karmaşık hale gelen çok basit fraktallar bulunur. İngiliz yazar Aldous Huxley otobiyografik kitabı The Doors of Perception'da (1954) bu kendi kendine dönüşen amorf şekilleri göz kapaklarından gelen ışıkla aydınlatılan hareketli vitraylara benzetmiştir. LSD gibi meskalin de biçim bozulmalarına ve kaleydoskopik deneyimlere neden olur, ancak bunlar gözler kapalıyken ve düşük ışık koşulları altında daha net bir şekilde ortaya çıkar. ⓘ
Heinrich Klüver 1920'lerde, bir meskalin yolculuğunun erken evresinde deneyimlenen dört sabit geometrik görsel halüsinasyondan birini tanımlamak için "örümcek ağı figürü" terimini icat etmiştir: "Dönen bir merkezde bir araya gelen renkli iplikler, bütün bir örümcek ağına benzer". Diğer üçü satranç tahtası tasarımı, tünel ve spiraldir. Klüver "birçok 'atipik' vizyonun yakından incelendiğinde bu biçim sabitlerinin varyasyonlarından başka bir şey olmadığını" yazmıştır. ⓘ
LSD'de olduğu gibi, sinestezi özellikle müzik yardımıyla ortaya çıkabilir. Meskalin kullanımının alışılmadık ama benzersiz bir özelliği de üç boyutlu nesnelerin "geometrize" edilmesidir. Nesne, Kübist bir tablonun sunumuna benzer şekilde düzleştirilmiş ve çarpıtılmış görünebilir. ⓘ
Meskalin bir sempatik uyarılma modeli ortaya çıkarır, periferik sinir sistemi bu madde için ana hedeftir. ⓘ
Etki mekanizması
Meskalin, dopamin ve noradrenalin gibi doğal memeli katekolamin bazlı nöronal sinyalizasyon ürünleri metilasyon yoluyla ek metabolizmaya tabi tutulduğunda üretilir ve meskalinin halüsinojenik özellikleri bu iki nörotransmitter ile yapısal benzerliklerinden kaynaklanır. Bitkilerde bu bileşik, hayvanların stres altındayken bu tür bileşikleri ve kortizol gibi diğerlerini salgılamasına benzer şekilde, strese yanıt yöntemi olarak katekolaminleri kullanan bir yolun son ürünü olabilir. Katekolaminlerin in vivo işlevi araştırılmamıştır, ancak antioksidanlar, gelişim sinyalleri ve patojenlerin bozunmasına direnen ayrılmaz hücre duvarı bileşenleri olarak işlev görebilirler. Katekolaminlerin metilasyon yoluyla deaktivasyonu meskalin gibi alkaloidler üretir. ⓘ
Meskalin diğer psychedelic ajanlara benzer şekilde hareket eder. Bir agonist olarak hareket eder, serotonin 5-HT2A reseptörüne yüksek bir afinite ile bağlanır ve aktive eder. ⓘ
5-HT2A reseptörünün aktive edilmesinin nasıl psychedelia'ya yol açtığı hala bilinmemektedir, ancak bir şekilde prefrontal korteksteki nöronların uyarılmasını içermesi muhtemeldir. Meskalinin ayrıca serotonin 5-HT2C reseptörü için daha da büyük bir bağlanma afinitesine sahip olduğu bilinmektedir. ⓘ
| Bağlanma bölgeleri | Bağlanma afinitesi Ki (μM) ⓘ |
|---|---|
| 5-HT1A | 4.6 |
| 5-HT2A | 6.3 |
| 5-HT2C | 17 |
| α1A | >15 |
| α2A | 1.4 |
| TAAR1 | 3.3 |
Difluoromeskalin ve trifluoromeskalin, amfetamin homoloğu trimetoksiamfetamin gibi meskalinden daha güçlüdür. Escaline ve proscaline de meskalinden daha güçlüdür, bu da reseptör bağlanması açısından 4-pozisyonlu ikame edicinin önemini göstermektedir. ⓘ
Yasallık
Birleşik Devletler
Amerika Birleşik Devletleri'nde meskalin 1970 yılında Kapsamlı Uyuşturucu Suistimalini Önleme ve Kontrol Yasası ile yasadışı hale getirilmiş ve Çizelge I halüsinojen olarak kategorize edilmiştir. İlaç, 1971 Psikotropik Maddeler Sözleşmesi ile uluslararası alanda yasaklanmıştır. Meskalin yalnızca belirli dini gruplar (1978 tarihli Amerikan Yerlileri Dini Özgürlük Yasası uyarınca Amerikan Yerli Kilisesi gibi) ve bilimsel ve tıbbi araştırmalar için yasaldır. 1990 yılında Yüksek Mahkeme, Oregon eyaletinin Kızılderili dini törenlerinde meskalin kullanımını yasaklayabileceğine karar vermiştir. 1993'te Dini Özgürlük Restorasyon Yasası (RFRA) peyote'nin dini törenlerde kullanılmasına izin verdi, ancak 1997'de Yüksek Mahkeme RFRA'nın eyaletlere karşı uygulandığında anayasaya aykırı olduğuna karar verdi. Utah eyaleti de dahil olmak üzere birçok eyalet "samimi dini niyetle" ya da dini bir organizasyon içinde, ırk gözetmeksizin peyote kullanımını yasallaştırmıştır. ⓘ
Echinopsis cinsi meskalin içeren kaktüsler teknik olarak Kontrollü Maddeler Yasası kapsamında kontrol edilen maddeler olsa da, genellikle süs bitkisi olarak halka satılmaktadır. ⓘ
Birleşik Krallık
Birleşik Krallık'ta, saflaştırılmış toz halindeki meskalin A sınıfı bir uyuşturucudur. Ancak kurutulmuş kaktüs yasal olarak alınıp satılabilmektedir. ⓘ
Avustralya
Meskalin, Avustralya'da Zehirler Standardı (Şubat 2020) kapsamında 9. program maddesi olarak kabul edilmektedir. Bir program 9 maddesi "Düşük maruziyette zarar verme potansiyeli yüksek olan ve üretim, taşıma veya kullanım sırasında özel önlemler gerektiren maddeler" olarak sınıflandırılır. Bu zehirler yalnızca onları güvenli bir şekilde kullanmak için gerekli becerilere sahip uzman veya yetkili kullanıcılar tarafından kullanılabilmelidir. Bunların bulunabilirliğini, bulundurulmasını, depolanmasını veya kullanımını kısıtlayan özel düzenlemeler geçerli olabilir." ⓘ
Peyote kaktüsleri ve San Pedro gibi diğer meskalin içeren bitkiler Batı Avustralya, Queensland ve Kuzey Bölgesi'nde yasadışı iken Tazmanya, Victoria ve Yeni Güney Galler gibi diğer eyaletlerde süs ve bahçe amaçlı olarak yasaldır ⓘ
Diğer ülkeler
Kanada, Fransa, Hollanda ve Almanya'da ham haldeki meskalin ve kurutulmuş meskalin içeren kaktüsler yasadışı uyuşturucu olarak kabul edilmektedir. Bununla birlikte, herkes peyote veya Lophophora williamsii'nin yanı sıra Echinopsis pachanoi ve Echinopsis peruviana'yı özellikle mevzuattan muaf olduğu için kısıtlama olmaksızın yetiştirebilir ve kullanabilir. Kanada'da meskalin, Kontrollü İlaçlar ve Maddeler Yasası kapsamında bir program III uyuşturucu olarak sınıflandırılırken, peyote bundan muaftır. ⓘ
Rusya'da meskalin, türevleri ve meskalin içeren bitkiler narkotik uyuşturucu olarak yasaklanmıştır (Çizelge I). ⓘ
Önemli kullanıcılar
- Antonin Artaud 1947'de yazdığı Peyote Dansı'nda on yıl önce Meksika'da yaşadığı peyote deneyimlerini anlatır.
- Jerry Garcia Grateful Dead'i kurmadan önce peyote kullanmış ancak daha sonra mideye daha iyi geldiği için LSD ve DMT'ye geçmiştir.
- Allen Ginsberg peyote kullanmıştır. Ginsberg'in "Uluma" şiirinin ikinci bölümü San Francisco'da gördüğü bir peyote imgeleminden esinlenmiştir.
- Ken Kesey, One Flew Over the Cuckoo's Nest'i yazmadan önce peyote kullanmıştır.
- Jean-Paul Sartre ilk kitabı L'Imaginaire'in yayınlanmasından kısa bir süre önce meskalin almıştır; deniz yaratıkları tarafından tehdit edildiğini hayal ettiği kötü bir yolculuk geçirmiştir. Bunu takip eden uzun yıllar boyunca ısrarla ıstakozlar tarafından takip edildiğini düşündü ve onlardan kurtulma umuduyla Jacques Lacan'ın hastası oldu. Istakozlar ve yengeçler Bulantı adlı romanında yer alır.
- Havelock Ellis, meskalinle ilgili bir deneyim hakkında halka ilk yazılı raporlardan birinin yazarıydı (1898).
- Polonyalı yazar, sanatçı ve filozof Stanislaw Ignacy Witkiewicz, meskalin ile deneyler yapmış ve deneyimini 1932 tarihli Nikotyna Alkohol Kokaina Peyotl Morfina Eter adlı kitabında anlatmıştır.
- Aldous Huxley meskalin deneyimini The Doors of Perception (1954) adlı makalesinde anlatmıştır.
- Jim Carroll, The Basketball Diaries adlı kitabında bir arkadaşının Meksika'dan kaçırdığı peyoteyi kullandığını anlatmıştır.
- Hunter S. Thompson, Mescalito ile İlk Ziyaret adlı kitabında ilk meskalin kullanımını son derece detaylı bir şekilde anlatmış, Songs of the Doomed adlı kitabında ve Fear and Loathing in Las Vegas adlı romanında da meskaline geniş yer vermiştir.
- Psychedelic araştırmaların öncüsü Alexander Shulgin, psychedelic bileşikleri keşfetme ilhamını ilk kez bir meskalin deneyiminden aldığını söylemiştir. Shulgin 1974 yılında yapısal olarak meskaline benzeyen psychedelic bir feniletilamin türevi olan 2C-B'yi sentezledi.
- Bryan Wynter bu maddeyi ilk kez denedikten sonra Mars Ascends'i üretti.
- Paul Strathern'in 90 Dakikada Sartre adlı kitabına göre Jean-Paul Sartre meskalin denemiş ve nihai gerçekliği (Bulantı'da) "viskoz ve müstehcen" olarak tanımlaması meskalinin etkisi altında yazılmıştır.
- George Carlin kendisiyle yapılan bir röportajda gençliğinde meskalin kullandığından bahsetmiştir.
- Carlos Santana 1989 yılında Rolling Stone'a verdiği bir röportajda meskalin kullandığını anlatmıştır.
- Disney animatörü Ward Kimball 1960'larda UCLA tarafından yürütülen bir meskalin ve peyote çalışmasına katıldığını anlatmıştır.
- Michael Cera bir röportajında Kristal Peri ve Büyülü Kaktüs filmi için gerçek meskalin kullandığını ifade etmiştir.
- Philip K. Dick, meskalin aldıktan sonra Flow My Tears, The Policeman Said'i yazmak için ilham almıştır.
- Neo-Amerikan Kilisesi'nde ruhsal aydınlanma ve keşif için marihuana ve LSD ve peyote gibi halüsinojenlerin kullanımını savunan, uyuşturucunun yasallaştırılmasını savunan bir psikolog ve yazar olan Arthur Kleps, 1960 yılında New York'taki Delta Chemical Company'den posta yoluyla 1 g meskalin sülfat satın aldı ve 500 mg aldı. Hayatında ve bakış açısında derin değişikliklere neden olan bir psychedelic yolculuk yaşadı. ⓘ