Serotonin
 | |
| Klinik veriler | |
|---|---|
| Diğer isimler | 5-HT, 5-Hidroksitriptamin, Enteramin, Trombositin, 3-(β-Aminoetil)-5-hidroksiindol, Trombotonin |
| Fizyolojik veriler | |
| Kaynak dokular | raphe çekirdeği, enterokromaffin hücreleri |
| Hedef dokular | sistem çapında |
| Reseptörler | 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, 5-HT7 |
| Agonistler | Dolaylı olarak: SSRI'lar, MAOI'ler |
| Öncül | 5-HTP |
| Biyosentez | Aromatik L-amino asit dekarboksilaz |
| Metabolizma | MAO |
| Tanımlayıcılar | |
IUPAC adı
| |
| CAS Numarası | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| ChemSpider | |
| KEGG | |
| PDB ligandı |
|
| |
| İsimler | |
|---|---|
| IUPAC adı
5-Hidroksitriptamin
| |
| Tercih edilen IUPAC adı
3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-ol | |
| Diğer isimler
5-Hidroksitriptamin, 5-HT, Enteramin; Trombositin, 3-(β-Aminoetil)-5-hidroksiindol, 3-(2-Aminoetil)indol-5-ol, Trombotonin
| |
| Tanımlayıcılar | |
CAS Numarası
|
|
3D model (JSmol)
|
|
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
IUPHAR/BPS
|
|
| KEGG | |
| MeSH | Serotonin |
PubChem CID
|
|
| UNII | |
InChI
| |
GÜLÜMSEMELER
| |
| Özellikler | |
Kimyasal formül
|
C10H12N2O |
| Molar kütle | 176.215 g/mol |
| Görünüş | Beyaz toz |
| Erime noktası | 167,7 °C (333,9 °F; 440,8 K) 121-122 °C (ligroin) |
| Kaynama noktası | 416 ± 30 °C (760 Torr'da) |
Suda çözünürlük
|
az çözünür |
| Asitlik (pKa) | 23,5 °C'de su içinde 10,16 |
Dipol moment
|
2.98 D |
| Tehlikeler | |
| Öldürücü doz veya konsantrasyon (LD, LC): | |
LD50 (medyan doz)
|
750 mg/kg (subkutan, sıçan), 4500 mg/kg (intraperitoneal, sıçan), 60 mg/kg (oral, sıçan) |
| Güvenlik bilgi formu (SDS) | Harici MSDS |
Aksi belirtilmedikçe, veriler standart durumdaki malzemeler için verilmiştir (25 °C [77 °F], 100 kPa'da).
 doğrulayın (ne olduğunu   ?)
Bilgi kutusu referansları
| |
Serotonin (/ˌsɛrəˈtoʊnɪn, ˌsɪərə-/) veya 5-hidroksitriptamin (5-HT) bir monoamin nörotransmitterdir. Biyolojik işlevi karmaşık ve çok yönlüdür; ruh hali, biliş, ödül, öğrenme, hafıza ve kusma ve vazokonstriksiyon gibi çok sayıda fizyolojik süreci modüle eder. Vücudun ürettiği serotoninin yaklaşık %90'ı bağırsak sistemindedir. ⓘ
Biyokimyasal olarak, indolamin molekülü amino asit triptofandan, halka üzerindeki 5 pozisyonunun (hız sınırlayıcı) hidroksilasyonu (ara ürün 5-hidroksitriptofanı oluşturur) ve ardından serotonin üretmek için dekarboksilasyon yoluyla türetilir. Serotonin öncelikle gastrointestinal sistemde (GI kanal) bulunan enterik sinir sisteminde bulunur. Bununla birlikte, merkezi sinir sisteminde (MSS), özellikle beyin sapında bulunan raphe çekirdeklerinde, deride bulunan Merkel hücrelerinde, pulmoner nöroendokrin hücrelerde ve dildeki tat reseptör hücrelerinde de üretilir. Ayrıca, serotonin kan trombositlerinde depolanır ve ajitasyon ve vazokonstriksiyon sırasında salınır ve burada diğer trombositlere agonist olarak etki eder. ⓘ
İnsan vücudundaki toplam serotoninin yaklaşık %90'ı GI kanalındaki enterokromaffin hücrelerinde bulunur ve burada bağırsak hareketlerini düzenler. Yaklaşık %8'i trombositlerde ve %1-2'si MSS'de bulunur. Serotonin lüminal ve bazolateral olarak salgılanır, bu da dolaşımdaki trombositler tarafından serotonin alımının artmasına ve stimülasyondan sonra aktivasyona yol açar, bu da miyenterik nöronların ve gastrointestinal motilitenin artmış stimülasyonunu sağlar. Geri kalanı, çeşitli işlevlere sahip olduğu MSS'nin serotonerjik nöronlarında sentezlenir. Bunlar arasında ruh halinin, iştahın ve uykunun düzenlenmesi yer alır. Serotonin ayrıca hafıza ve öğrenme gibi bazı bilişsel işlevlere de sahiptir. ⓘ
Diğerlerinin yanı sıra SSRI'lar ve SNRI'lar gibi çeşitli antidepresan sınıfları, sinyal iletimi tamamlandıktan sonra serotoninin normal geri emilimine müdahale ederek sinapslardaki nörotransmitter seviyelerini artırır. ⓘ
Enterokromafin hücrelerinden salgılanan serotonin sonunda dokulardan kana karışır. Burada, onu depolayan kan trombositleri tarafından aktif olarak alınır. Trombositler bir pıhtıya bağlandığında, serotonini serbest bırakırlar ve burada hemostaz ve kan pıhtılaşmasını düzenlerken bir vazokonstriktör veya vazodilatör olarak hizmet edebilir. Yüksek konsantrasyonlarda serotonin, endotelyal düz kası doğrudan kasarak veya diğer vazokonstriktörlerin (örn. anjiyotensin II, norepinefrin) etkilerini güçlendirerek vazokonstriktör görevi görür. Vazokonstriktif özellik çoğunlukla endoteli etkileyen ateroskleroz veya kronik hipertansiyon gibi patolojik durumlarda görülür. Fizyolojik durumlarda vazodilatasyon, endotel hücrelerinden nitrik oksitin serotonin aracılı salınımı yoluyla gerçekleşir. Ek olarak, adrenerjik sinirlerden norepinefrin salınımını engeller. Serotonin aynı zamanda bazı hücre türleri için bir büyüme faktörüdür, bu da ona yara iyileşmesinde bir rol verebilir. Çeşitli serotonin reseptörleri vardır. ⓘ
Serotonin esas olarak karaciğer tarafından 5-HIAA'ya metabolize edilir. Metabolizma ilk olarak monoamin oksidaz tarafından ilgili aldehide oksidasyonu içerir. Hız sınırlayıcı adım serotoninden flavin kofaktörüne hidrit transferidir. Ardından aldehit dehidrojenaz tarafından indol asetik asit türevi olan 5-HIAA'ya oksidasyon gerçekleşir. Sonuncusu daha sonra böbrekler tarafından atılır. ⓘ
Memelilerin yanı sıra, serotonin solucanlar ve böcekler de dahil olmak üzere tüm iki taraflı hayvanlarda, mantarlarda ve bitkilerde bulunur. Serotoninin böcek zehirlerinde ve bitki dikenlerinde bulunması, serotonin enjeksiyonunun bir yan etkisi olan ağrıya neden olmaya yarar. Serotonin patojenik amipler tarafından üretilir ve insan bağırsağındaki etkisi ishaldir. Birçok tohum ve meyvede yaygın olarak bulunması, sindirim sistemini tohumları dışarı atması için uyarmaya hizmet edebilir. ⓘ
Serotonin (5-HT ya da 5-hidroksitriptamin), insanda mutluluk, canlılık ve zindelik hissi veren bir nörotransmitterdir . Eksikliğinde depresif, yorgun, sıkılgan bir ruh hali görülür. Yapısal olarak monoamin grubuna girer ve triptofan aminoasiti ile triptofan hidroksilaz enziminin tepkimesi sonucu sentezlenir. ⓘ
Beyinde serotonin kimyasalı salındığında kan damarları kasılarak daralır; serotonin düzeyi düştükçe genişler. ⓘ
Migren atağından önce vücuttaki serotonin düzeyi yüksek olmakta, atak geçtikten sonra da düşmektedir. ⓘ
Açlık, yorgunluk, stres, yemek, ışık ve ilaç gibi faktörlerin tamamı insan vücudundaki serotonin düzeyini etkilemektedir. Stres ve düşük kan şekeri serotonin düzeyini düşürürken; oksijen, kusma, içinde aminler bulunan gıdalar (örneğin: peynir, çikolata, portakal, mandalina, domates ) ve içinde triptofan isminde bir çeşit amino asit bulunan gıdalar, (örneğin süt, hindi eti ) serotonin düzeyini yükseltmektedir. ⓘ
Bunun dışında insan vücudundaki serotonin düzeyini, çeşitli hormonlar da etkilemektedir. Örneğin kadın vücudundaki östrojende (kadınlık hormonu) artma, serotonin düzeyinde de bir artışa neden olmakta; aynı şekilde, kadınların âdet görmeleri sırasında, östrojen hormonlarında düşüş olması, serotonin düzeyini de düşürmekte ve bu durum, kan damarlarının aşırı genişlemesi sonucu, kadınlarda migren başlamasına neden olabilmektedir. Ayrıca serotonin dopaminerjik nöronlardaki reseptörlerine bağlanarak dopamin salgılanmasını azaltmaktadır. Serotonin eksikliğinin depresyon oluşumu üzerinde etkisi vardır. Depresyon ve anksiyete tedavilerinde serotonin geri alım inhibitörü (serotoninin tekrar kullanımı için sinaps aralığından, salgılandığı nörona geri alımını yok eden) ilaçlar kullanılır. ⓘ
Önemli etkilerinden biri de kasları uyararak glikojenolizi uyarması ve bronş kaslarında kasılma oluşturmasıdır. ⓘ
Biyolojik rolü
Serotonin uyku, termoregülasyon, öğrenme ve hafıza, ağrı, (sosyal) davranış, cinsiyet, beslenme, motor aktivite, biyolojik ritimler ve muhtemelen diğerleri dahil olmak üzere çok sayıda fizyolojik süreçte yer alır. Bazı omurgasızlar gibi daha az karmaşık hayvanlarda serotonin beslenme ve diğer süreçleri düzenler. Bitkilerde serotonin sentezi stres sinyalleri ile ilişkili görünmektedir. ⓘ
Hücresel etkiler
Serotonin öncelikle reseptörleri aracılığıyla etki eder ve etkileri hangi hücre ve dokuların bu reseptörleri ifade ettiğine bağlıdır (aşağıya bakınız). ⓘ
Reseptörler
Serotonin reseptörleri olan 5-HT reseptörleri, sinir hücrelerinin ve hayvanlardaki diğer hücre tiplerinin hücre zarında bulunur ve endojen ligand olarak serotoninin ve çok çeşitli farmasötik ve psychedelic ilaçların etkilerine aracılık eder. Ligand kapılı bir iyon kanalı olan 5-HT3 reseptörü hariç, diğer tüm 5-HT reseptörleri, hücre içi ikinci haberci kaskadını aktive eden G-protein-bağlı reseptörlerdir (yedi-transmembran veya heptahelikal reseptörler olarak da adlandırılır). ⓘ
Sonlandırma
Serotonerjik etki öncelikle sinapstan 5-HT alımı yoluyla sonlandırılır. Bu, presinaptik nöron üzerindeki 5-HT, SERT için spesifik monoamin taşıyıcı aracılığıyla gerçekleştirilir. Kokain, dekstrometorfan (öksürük kesici), trisiklik antidepresanlar ve seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) dahil olmak üzere çeşitli ajanlar 5-HT geri alımını engelleyebilir. Washington Üniversitesi tarafından 2006 yılında yapılan bir çalışma, PMAT olarak bilinen yeni keşfedilmiş bir monoamin taşıyıcısının "5-HT klirensinin önemli bir yüzdesini" oluşturabileceğini öne sürmüştür. ⓘ
Yüksek afiniteli SERT'in aksine PMAT, serotonin için 114 mikromol/l'lik belirgin bir Km ile düşük afiniteli bir taşıyıcı olarak tanımlanmıştır; bu değer SERT'inkinden yaklaşık 230 kat daha yüksektir. Bununla birlikte, PMAT, nispeten düşük serotonerjik afinitesine rağmen, SERT'ten önemli ölçüde daha yüksek bir taşıma 'kapasitesine' sahiptir ve "heterolog ekspresyon sistemlerinde SERT ile kabaca karşılaştırılabilir alım verimlilikleri ile sonuçlanır." Çalışma ayrıca fluoksetin ve sertralin anti-depresanları gibi bazı SSRI'ların PMAT'ı inhibe ettiğini, ancak terapötik plazma konsantrasyonlarını dört büyüklük mertebesine kadar aşan IC50 değerlerinde olduğunu göstermektedir. Bu nedenle, SSRI monoterapisi PMAT inhibisyonunda "etkisizdir". Şu anda, bilinen hiçbir ilacın PMAT'ı normal terapötik dozlarda kayda değer ölçüde inhibe ettiği bilinmemektedir. PMAT ayrıca, 5-HT'den bile daha yüksek Km değerlerinde (330-15.000 μmol/L) olsa da, dopamin ve norepinefrini de taşır. ⓘ
Serotonilasyon
Serotonin ayrıca serotonilasyon adı verilen ve serotoninin proteinleri modifiye ettiği reseptör dışı bir mekanizma aracılığıyla da sinyal verebilir. Bu süreç, serotoninin trombosit oluşturan hücreler (trombositler) üzerindeki etkilerinin temelini oluşturur ve GTPaz adı verilen sinyal enzimlerinin modifikasyonuna bağlanır ve daha sonra ekzositoz yoluyla vezikül içeriklerinin salınmasını tetikler. Benzer bir süreç insülinin pankreatik salınımının temelini oluşturur. ⓘ
Serotoninin vasküler düz kas tonusu üzerindeki etkileri - serotoninin orijinal olarak adlandırıldığı biyolojik işlev - kas hücrelerinin kasılma aparatında yer alan proteinlerin serotonilasyonuna bağlıdır. ⓘ
| Reseptör | Ki (nM) | Reseptör işlevi ⓘ |
|---|---|---|
| 5-HT1 reseptör ailesi, adenilil siklazın Gi/o inhibisyonu yoluyla sinyal verir. | ||
| 5-HT1A | 3.17 | Hafıza (agonistler ↓); öğrenme (agonistler ↓); anksiyete (agonistler ↓); depresyon (agonistler ↓); şizofreninin pozitif, negatif ve bilişsel semptomları (kısmi agonistler ↓); analjezi (agonistler ↑); saldırganlık (agonistler ↓); prefrontal kortekste dopamin salınımı (agonistler ↑); serotonin salınımı ve sentezi (agonistler ↓) |
| 5-HT1B | 4.32 | Vazokonstriksiyon (agonistler ↑); saldırganlık (agonistler ↓); kemik kütlesi (↓). Serotonin otoreseptörü. |
| 5-HT1D | 5.03 | Vazokonstriksiyon (agonistler ↑) |
| 5-HT1E | 7.53 | |
| 5-HT1F | 10 | |
| 5-HT2 reseptör ailesi fosfolipaz C'nin Gq aktivasyonu yoluyla sinyal verir. | ||
| 5-HT2A | 11.55 | Psychedelia (agonistler ↑); depresyon (agonistler & antagonistler ↓); anksiyete (antagonistler ↓); şizofreninin pozitif ve negatif semptomları (antagonistler ↓); locus coeruleus'tan norepinefrin salınımı (antagonistler ↑); prefrontal kortekste glutamat salınımı (agonistler ↑); prefrontal kortekste dopamin (agonistler ↑); idrar kesesi kasılmaları (agonistler ↑) |
| 5-HT2B | 8.71 | Kardiyovasküler işlevler (agonistler pulmoner hipertansiyon riskini artırır), empati (von Economo nöronları aracılığıyla) |
| 5-HT2C | 5.02 | Mezokortikolimbik yola dopamin salınımı (agonistler ↓); prefrontal kortekste asetilkolin salınımı (agonistler ↑); frontal kortekste dopaminerjik ve noradrenerjik aktivite (antagonistler ↑); iştah (agonistler ↓); antipsikotik etkiler (agonistler ↑); antidepresan etkiler (agonistler & antagonistler ↑) |
| Diğer 5-HT reseptörleri | ||
| 5-HT3 | 593 | Kusma (agonistler ↑); anksiyoliz (antagonistler ↑). |
| 5-HT4 | 125.89 | Gıdanın sindirim sistemi boyunca hareketi (agonistler ↑); hafıza ve öğrenme (agonistler ↑); antidepresan etkiler (agonistler ↑). Adenilil siklazın Gαs aktivasyonu yoluyla sinyalizasyon. |
| 5-HT5A | 251.2 | Hafıza konsolidasyonu. Adenilil siklazın Gi/o inhibisyonu yoluyla sinyaller. |
| 5-HT6 | 98.41 | Biliş (antagonistler ↑); antidepresan etkiler (agonistler ve antagonistler ↑); anksiyojenik etkiler (antagonistler ↑). Adenilil siklazı aktive etme yoluyla Gs sinyali. |
| 5-HT7 | 8.11 | Biliş (antagonistler ↑); antidepresan etkiler (antagonistler ↑). Adenilil siklazı aktive ederek Gs sinyali ile etki eder. |
Sinir sistemi
Raphe çekirdeklerinin nöronları beyinde 5-HT salınımının ana kaynağıdır. Serotonin içeren nöronların çoğunluğunu içeren B1-B9 olarak adlandırılan dokuz raphe çekirdeği vardır (bazı bilim insanları nuclei raphes lineares'i tek bir çekirdek olarak gruplandırmayı seçmiştir), bunların hepsi beyin sapının orta hattı boyunca yer alır ve retiküler formasyonun merkezindedir. Raphe çekirdeklerinin nöronlarından gelen aksonlar, merkezi sinir sisteminin neredeyse her bölümüne ulaşan bir nörotransmitter sistemi oluşturur. Alt raphe çekirdeklerindeki nöronların aksonları beyincik ve omurilikte sonlanırken, yüksek çekirdeklerin aksonları tüm beyne yayılır. ⓘ
Ultrastrüktür ve fonksiyon
Serotonin çekirdekleri de sırasıyla üç ve dört çekirdek içeren rostral ve kaudal olmak üzere iki ana gruba ayrılabilir. Rostral grup, çoklu kortikal ve subkortikal yapılara projekte olan kaudal lineer çekirdekler (B8), dorsal raphe çekirdekleri (B6 ve B7) ve median raphe çekirdeklerinden (B5, B8 ve B9) oluşur. Kaudal grup, beyin sapına projekte olan nükleus raphe magnus (B3), raphe obscurus nükleus (B2), raphe pallidus nükleus (B1) ve lateral medüller retiküler formasyondan oluşur. ⓘ
Serotonerjik yol, hem kortikal (Dorsal ve Median Raphe Çekirdekleri), hem subkortikal hem de motor aktivitede yer alan spinal alanlara projekte olan yollarla sensorimotor fonksiyonda yer alır. Farmakolojik manipülasyon, serotonerjik aktivitenin motor aktivite ile arttığını ve serotonerjik nöronların ateşleme oranlarının yoğun görsel uyaranlarla arttığını göstermektedir. Hayvan modelleri, kainat sinyalizasyonunun retinadaki serotonin eylemlerini olumsuz yönde düzenlediğini ve görsel sistemin kontrolü için olası etkileri olduğunu göstermektedir. İnen projeksiyonlar, fibromiyalji, migren ve diğer ağrı bozuklukları gibi bir bozuklukla ve bunlarda antidepresanların etkinliğiyle ilgili olabilecek "inen inhibitör yol" adı verilen ağrıyı engelleyen bir yol oluşturur. ⓘ
Kaudal çekirdeklerden gelen serotonerjik projeksiyonlar ruh hali ve duyguların düzenlenmesinde rol oynar ve hipo veya hiper-serotonerjik durumlar depresyon ve hastalık davranışında rol oynayabilir. ⓘ
Mikroanatomi
Serotonin sinapsa veya nöronlar arasındaki boşluğa salınır ve bitişik nöronların dendritlerinde, hücre gövdelerinde ve presinaptik terminallerinde bulunan 5-HT reseptörlerini aktive etmek için nispeten geniş bir boşlukta (>20 nm) yayılır. ⓘ
İnsanlar yiyecek kokusu aldığında, iştahı artırmak için dopamin salgılanır. Ancak, solucanlardan farklı olarak, serotonin insanlarda beklenti davranışını artırmaz; bunun yerine, tüketirken salınan serotonin, dopamin üreten hücrelerdeki 5-HT2C reseptörlerini aktive eder. Bu da dopamin salınımını durdurur ve böylece serotonin iştahı azaltır. 5-HT2C reseptörlerini bloke eden ilaçlar, vücudun artık aç olmadığını veya başka bir şekilde besine ihtiyaç duymadığını anlayamamasına neden olur ve özellikle düşük sayıda reseptöre sahip kişilerde kilo alımı ile ilişkilendirilir. Hipokampüsteki 5-HT2C reseptörlerinin ifadesi, tıpkı ventromedial çekirdekteki serotonin salınımı gibi, yemek yeme motivasyonunun en güçlü olduğu sabah saatlerinde zirve yaparak karakterize olan günlük bir ritim izler. ⓘ
Makaklarda, alfa erkeklerin beynindeki serotonin seviyesi ast erkek ve dişilerin iki katıdır (beyin omurilik sıvısındaki (BOS) 5-HIAA konsantrasyonu ile ölçülür). Baskınlık durumu ve BOS serotonin seviyeleri pozitif olarak ilişkili görünmektedir. Baskın erkekler bu tür gruplardan çıkarıldığında, ast erkekler baskınlık için rekabet etmeye başlar. Yeni baskınlık hiyerarşileri kurulduğunda, yeni baskın bireylerin serotonin seviyeleri de ast erkek ve dişilerdekinin iki katına çıkmıştır. Serotonin seviyelerinin neden sadece baskın erkeklerde yüksek olduğu, ancak baskın dişilerde yüksek olmadığı henüz belirlenmemiştir. ⓘ
İnsanlarda, beyindeki 5-HT1A reseptör inhibisyonu seviyeleri saldırganlıkla negatif korelasyon gösterir ve 5-HT2A reseptörünü kodlayan gendeki bir mutasyon, bu genotipe sahip olanlar için intihar riskini iki katına çıkarabilir. Beyindeki serotonin genellikle kullanımdan sonra parçalanmaz, ancak hücre yüzeylerindeki serotonin taşıyıcıları tarafından serotonerjik nöronlar tarafından toplanır. Çalışmalar, anksiyete ile ilgili kişilikteki toplam varyansın yaklaşık %10'unun, nöronların nerede, ne zaman ve kaç tane serotonin taşıyıcısı konuşlandırması gerektiğinin tanımındaki varyasyonlara bağlı olduğunu ortaya koymuştur. ⓘ
Psikolojik etkiler
Serotonin biliş, ruh hali, anksiyete ve psikozla ilişkilendirilmiştir, ancak kesin bir netliğe ulaşılamamıştır. ⓘ
Otizm spektrum bozukluğu (OSB)
Nörotransmitterler ve Otizm Spektrum Bozukluğu (OSB) olan hastalar üzerindeki etkileri ile ilgili araştırmalarda, araştırma çabaları ve incelemeler açısından en çok 5-HT üzerinde çalışılmıştır. Belirtildiği üzere, 5-HT sinyali nörogenez, hücre göçü ve hayatta kalma, sinaptogenez ve sinaptik plastisite dahil olmak üzere birçok sinirsel süreci kolaylaştırmaktadır. Test edilen OSB deneklerinin %45'inin kanında yüksek düzeyde 5-HT bulunduğu kaydedilmiştir. Buna ek olarak, OSB benzeri hayvan modelleri üzerinde yapılan araştırmalar, hiperserotoneminin ayrılık sıkıntısının engellenmesi yoluyla sosyal ilgi motivasyonunu önemli ölçüde azalttığını ve bunun sosyal bozuklukları olan OSB hastalarında ilişkili olabileceğini bildirmiştir. ⓘ
Sinir sistemi dışında
Sindirim sisteminde (emetik)
Serotonin gastrointestinal fonksiyonu düzenler. Bağırsak, lümendeki gıdaya yanıt olarak serotonin salgılayan enterokromafin hücreleri ile çevrilidir. Bu da bağırsağın yiyecek etrafında kasılmasını sağlar. Bağırsağı boşaltan damarlardaki trombositler fazla serotonini toplar. Kabızlık ve irritabl bağırsak sendromu gibi gastrointestinal rahatsızlıklarda sıklıkla serotonin anormallikleri görülür. ⓘ
Gıdada tahriş edici maddeler varsa, enterochromaffin hücreleri bağırsağın daha hızlı hareket etmesini sağlamak, yani ishale neden olmak için daha fazla serotonin salgılar, böylece bağırsak zararlı maddeden boşaltılır. Serotonin kanda trombositlerin emebileceğinden daha hızlı salınırsa, kandaki serbest serotonin seviyesi artar. Bu da kemoreseptör tetik bölgesinde kusmayı uyaran 5-HT3 reseptörlerini aktive eder. Böylece ilaçlar ve toksinler bağırsak duvarındaki enterochromaffin hücrelerinden serotonin salınımını uyarır. Enterokromafin hücreleri sadece kötü gıdalara tepki vermekle kalmaz, aynı zamanda ışınlama ve kanser kemoterapisine karşı da çok hassastır. 5HT3'ü bloke eden ilaçlar kanser tedavisinin neden olduğu bulantı ve kusmayı kontrol etmede çok etkilidir ve bu amaç için altın standart olarak kabul edilir. ⓘ
Kemik metabolizması
Farelerde ve insanlarda, serotonin seviyelerindeki ve sinyalizasyonundaki değişikliklerin kemik kütlesini düzenlediği gösterilmiştir. Beyin serotonini eksik olan farelerde osteopeni görülürken, bağırsak serotonini eksik olan farelerde kemik yoğunluğu yüksektir. İnsanlarda, artmış kan serotonin seviyelerinin düşük kemik yoğunluğunun önemli bir negatif belirleyicisi olduğu gösterilmiştir. Serotonin, çok düşük seviyelerde de olsa, kemik hücrelerinde de sentezlenebilir. Üç farklı reseptör kullanarak kemik hücreleri üzerindeki etkilerine aracılık eder. 5-HT1B reseptörleri aracılığıyla kemik kütlesini negatif olarak düzenlerken, 5-HT2B reseptörleri ve 5-HT2C reseptörleri aracılığıyla bunu pozitif olarak yapar. Bağırsak serotonininin fizyolojik rolü ile patolojisi arasında çok hassas bir denge vardır. Serotoninin hücre dışı içeriğindeki artış, osteoblastlarda FoxO1/ Creb ve ATF4 bağımlı transkripsiyonel olaylarla sonuçlanan karmaşık bir sinyal aktarımıyla sonuçlanır. Çok yakın bir zamanda, 2008 yılında bağırsak serotonininin kemik kütlesini düzenlediğine dair seminal bulguların ardından, kemik kütlesinin düzenlenmesinde bağırsaktan serotonin sentezini neyin düzenlediğine dair mekanistik araştırmalar başlamıştır. Piezo1'in bağırsaktaki RNA'yı algıladığı ve bu bilgiyi serotonin sentezi yoluyla kemiğe ilettiği gösterilmiştir. Sugisawa ve arkadaşları tarafından yapılan bu çalışma, bağırsaktaki katyon kanalı Piezo1'in 5-HT üretimini yöneten tek sarmallı RNA'nın (ssRNA) bir sensörü olarak hareket ettiğini gösterdi. Fare Piezo1'in bağırsak epiteline özgü olarak silinmesi bağırsak peristaltizmini derinden bozmuş, deneysel koliti engellemiş ve serum 5-HT seviyelerini baskılamıştır. Sistemik 5-HT eksikliği nedeniyle, Piezo1'in koşullu olarak nakavt edilmesi kemik oluşumunu artırmıştır. Özellikle, fekal ssRNA doğal bir Piezo1 ligandı olarak tanımlanmış ve bağırsaktan ssRNA ile uyarılan 5-HT sentezi MyD88/TRIF'ten bağımsız bir şekilde uyarılmıştır. RNaz A'nın kolonik infüzyonu bağırsak hareketliliğini baskılamış ve kemik kütlesini artırmıştır. Bu bulgular, bağırsak ssRNA'sının sistemik 5-HT seviyelerinin ana belirleyicisi olduğunu ve ssRNA-Piezo1 ekseninin kemik ve bağırsak bozukluklarının tedavisi için potansiyel bir profilaktik hedef olduğunu göstermektedir. Yadav ve arkadaşlarının bu çalışmaları, Cell 2008, Nat Med 2010 ve daha yakın zamanda Sugisawa ve arkadaşları, Cell 2019, kemik metabolizmasında kemik kütlesi bozukluklarını tedavi etmek için potansiyel olarak kullanılabilecek yeni bir serotonin araştırma alanı açmıştır. ⓘ
Organ gelişimi
Serotonin kaynak mevcudiyetini işaret ettiğinden organ gelişimini etkilemesi şaşırtıcı değildir. Birçok insan ve hayvan çalışması, yaşamın erken dönemlerindeki beslenmenin yetişkinlikte vücut yağlanması, kan yağları, kan basıncı, ateroskleroz, davranış, öğrenme ve uzun ömürlülük gibi şeyleri etkileyebileceğini göstermiştir. Kemirgen deneyleri, SSRI'lara yenidoğan döneminde maruz kalmanın beynin serotonerjik iletiminde kalıcı değişiklikler yaptığını ve bunun da antidepresanlarla tedaviyle tersine çevrilen davranışsal değişikliklere yol açtığını göstermektedir. Serotonin taşıyıcısından yoksun normal ve nakavt fareleri fluoksetin ile tedavi eden bilim insanları, yetişkinlikte ayak şoklarından kaçmak için kısa bir gecikme ve yeni ortamları keşfetme eğilimi gibi normal duygusal tepkilerin yenidoğan döneminde aktif serotonin taşıyıcılarına bağlı olduğunu göstermiştir. ⓘ
İnsan serotonini doğrudan bir büyüme faktörü olarak da hareket edebilir. Karaciğer hasarı 5-HT2A ve 5-HT2B reseptörlerinin hücresel ifadesini artırarak karaciğerin telafi edici yeniden büyümesine aracılık eder (bkz. Karaciğer § Rejenerasyon ve transplantasyon) Kanda bulunan serotonin daha sonra karaciğer hasarını onarmak için hücresel büyümeyi uyarır. 5HT2B reseptörleri ayrıca kemik oluşturan osteositleri de aktive eder Ancak serotonin 5-HT1B reseptörleri aracılığıyla osteoblastları da inhibe eder. ⓘ
Kardiyovasküler büyüme faktörü
Ayrıca serotonin, endotelyal nitrik oksit sentaz aktivasyonuna neden olur ve 5-HT1B reseptör aracılı bir mekanizma ile sığır aort endotel hücre kültürlerinde p44/p42 mitojenle aktive olan protein kinaz aktivasyonunun fosforilasyonunu uyarır. Kanda serotonin, onu depolayan trombositler tarafından plazmadan toplanır. Bu nedenle, trombositlerin hasarlı dokuya bağlandığı her yerde, kanamayı durdurmak için bir vazokonstriktör olarak ve ayrıca iyileşmeye yardımcı olmak için bir fibrosit mitotik (büyüme faktörü) olarak aktiftir. ⓘ
Cilt
Serotonin ayrıca somatosensoriyel sistemin bir parçası olan Merkel hücreleri tarafından da üretilir. ⓘ
Akciğerler
Pulmoner nöroendokrin hücreler, akciğerde soliter hücreler veya nöroepitelyal cisimcikler olarak adlandırılan kümeler halinde ortaya çıkan özelleşmiş epitel hücreleridir. Pulmoner nöroendokrin hücreler Kulchitsky hücreleri veya K hücreleri olarak da bilinir. ⓘ
Farmakoloji
Bazı antidepresanlar, antipsikotikler, anksiyolitikler, antiemetikler ve antimigren ilaçlarının yanı sıra psychedelic ilaçlar ve empatojenler de dahil olmak üzere çeşitli ilaç sınıfları 5-HT sistemini hedef alır. ⓘ
Etki mekanizması
Dinlenme halindeyken serotonin presinaptik nöronların vezikülleri içinde depolanır. Sinir uyarıları tarafından uyarıldığında, serotonin sinapsa bir nörotransmitter olarak salınır ve postsinaptik nöronda bir sinir impulsunu indüklemek için postsinaptik reseptöre geri dönüşümlü olarak bağlanır. Serotonin ayrıca presinaptik nöron üzerindeki oto-reseptörlere bağlanarak serotonin sentezini ve salınımını düzenleyebilir. Normalde serotonin, etkisini durdurmak için presinaptik nörona geri alınır, daha sonra monoamin oksidaz tarafından yeniden kullanılır veya parçalanır. ⓘ
Psychedelic ilaçlar
Serotonerjik psychedelic ilaçlar psilocin/psilocybin, DMT, meskalin, psychedelic mantar ve LSD, öncelikle 5HT2A/2C reseptörlerinde agonisttir. Empatojen-entaktojen MDMA nöronların sinaptik veziküllerinden serotonin salgılar. ⓘ
Antidepresanlar
Serotonin seviyelerini değiştiren ilaçlar depresyon, yaygın anksiyete bozukluğu ve sosyal fobi tedavisinde kullanılır. Monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOI'ler) monoamin nörotransmitterlerin (serotonin dahil) parçalanmasını önler ve bu nedenle beyindeki nörotransmitter konsantrasyonlarını artırır. MAOI tedavisi birçok advers ilaç reaksiyonu ile ilişkilidir ve hastalar yüksek tiramin içerikli gıdalar ve bazı ilaçlar tarafından tetiklenen hipertansif acil durum riski altındadır. Bazı ilaçlar serotoninin yeniden alımını engelleyerek sinaptik yarıkta daha uzun süre kalmasını sağlar. Trisiklik antidepresanlar (TCA'lar) hem serotonin hem de norepinefrinin geri alımını engeller. Daha yeni seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) daha az yan etkiye ve diğer ilaçlarla daha az etkileşime sahiptir. ⓘ
Bazı SSRI ilaçlarının, başlangıçtaki artışlara rağmen, kronik kullanımdan sonra serotonin seviyelerini başlangıç seviyesinin altına düşürdüğü gösterilmiştir. 5-HTTLPR geni beyindeki serotonin taşıyıcılarının sayısını kodlar, daha fazla serotonin taşıyıcısı serotonerjik sinyalin süresinin ve büyüklüğünün azalmasına neden olur. Daha fazla serotonin taşıyıcısının oluşmasına neden olan 5-HTTLPR polimorfizminin (l/l) depresyon ve anksiyeteye karşı daha dirençli olduğu da bulunmuştur. ⓘ
Serotonin sendromu
Aşırı yüksek serotonin seviyeleri, toksik ve potansiyel olarak ölümcül etkileri olan serotonin sendromu olarak bilinen bir duruma neden olabilir. Pratikte, bu tür toksik seviyelere tek bir antidepresan ilacın aşırı dozuyla ulaşmak esasen imkansızdır, ancak terapötik dozlarda ortaya çıkabilen bir MAOI ile bir SSRI gibi serotonerjik ajanların bir kombinasyonunu gerektirir. Serotonin sendromu semptomlarının yoğunluğu geniş bir spektrumda değişiklik gösterir ve daha hafif formları toksik olmayan seviyelerde bile görülür. Serotonin sendromu yaşayan hastaların %14'ünün SSRI'ları aşırı dozda aldığı tahmin edilmektedir; bu arada ölüm oranı %2 ila %12 arasındadır. ⓘ
Antiemetikler
Ondansetron, granisetron ve tropisetron gibi bazı 5-HT3 antagonistleri önemli antiemetik ajanlardır. Sitotoksik ilaçların kullanıldığı antikanser kemoterapi sırasında ortaya çıkan bulantı ve kusmanın tedavisinde özellikle önemlidirler. Bir başka uygulama alanı da ameliyat sonrası bulantı ve kusmanın tedavisidir. ⓘ
Diğer
Bazı serotonerjik agonist ilaçlar vücudun herhangi bir yerinde fibrozise, özellikle de retroperitoneal fibrozis sendromuna ve kalp kapakçığı fibrozisine neden olur. Geçmişte, üç grup serotonerjik ilaç epidemiyolojik olarak bu sendromlarla ilişkilendirilmiştir. Bunlar serotonerjik vazokonstriktif antimigren ilaçlar (ergotamin ve metiserjid), serotonerjik iştah baskılayıcı ilaçlar (fenfluramin, klorfentermin ve aminorex) ve serotonerjik 5-HT2B reseptörlerini de uyaran bazı anti-Parkinson dopaminerjik agonistlerdir. Bunlar pergolid ve kabergolini içerir, ancak daha dopamine özgü lisuridi içermez. ⓘ
Fenfluraminde olduğu gibi, bu ilaçlardan bazıları, bunları alan grupların açıklanan yan etkilerden bir veya daha fazlasında istatistiksel bir artış göstermesinin ardından piyasadan çekilmiştir. Buna bir örnek pergoliddir. Bu ilacın 2003 yılında kardiyak fibrozis ile ilişkili olduğu rapor edildiğinden beri kullanımı azalmaktaydı. ⓘ
Ocak 2007'de The New England Journal of Medicine'de yayınlanan iki bağımsız çalışma, kabergolin ile birlikte pergolidin kalp kapak hastalığına neden olduğunu göstermiştir. Bunun sonucunda FDA Mart 2007'de pergolidi Amerika Birleşik Devletleri pazarından kaldırmıştır. (Kabergolin Amerika Birleşik Devletleri'nde Parkinson Hastalığı için değil, hiperprolaktinemi için onaylandığından, ilaç piyasada kalmaya devam etmektedir. Hiperprolaktinemi tedavisi Parkinson Hastalığına göre daha düşük dozlar gerektirir ve kalp kapak hastalığı riskini azaltır). ⓘ
Metil-triptaminler ve halüsinojenler
Birçok bitki serotonin ile birlikte amino (NH2) ve (OH) gruplarında metillenmiş, N-oksit olan veya OH grubunu içermeyen ilgili triptamin ailesini içerir. Bu bileşikler beyne ulaşır, ancak bir kısmı karaciğerdeki monoamin oksidaz enzimleri (esas olarak MAO-A) tarafından metabolize edilir. Halüsinojenik yopo enfiyesinde kullanılan Anadenanthera cinsi bitkiler buna örnektir. Bu bileşikler birçok bitkinin yaprağında yaygın olarak bulunur ve hayvanların yutması için caydırıcı olarak hizmet edebilir. Serotonin, Panaeolus cinsinin çeşitli mantarlarında bulunur. ⓘ
Karşılaştırmalı biyoloji ve evrim
Tek hücreli organizmalar
Serotonin, çeşitli tek hücreli organizmalar tarafından çeşitli amaçlar için kullanılır. SSRI'ların algler için toksik olduğu bulunmuştur. Gastrointestinal parazit Entamoeba histolytica serotonin salgılayarak bazı insanlarda sürekli bir salgı ishaline neden olur. E. histolytica ile enfekte olan hastaların serum serotonin seviyelerinin oldukça yüksek olduğu ve enfeksiyonun çözülmesinin ardından normale döndüğü tespit edilmiştir. E. histolytica ayrıca serotonin varlığına daha virülan hale gelerek yanıt verir. Bu, serotonin salgısının yalnızca konakçıya ishal vererek enteamoebaların yayılmasını artırmaya hizmet etmekle kalmayıp, aynı zamanda quorum sensing olarak bilinen bir fenomen olan nüfus yoğunluklarına göre davranışlarını koordine etmeye de hizmet ettiği anlamına gelir. Bir konağın bağırsağının dışında, entoamoebaların serotonin salgılamasına neden olacak hiçbir şey yoktur, bu nedenle serotonin konsantrasyonu çok düşüktür. Düşük serotonin, entoamoebalara bir konağın dışında oldukları sinyalini verir ve entoamoebalar enerjilerini korumak için daha az öldürücü olurlar. Yeni bir konağa girdiklerinde, bağırsakta çoğalırlar ve enterkromafin hücreler onlar tarafından kışkırtıldıkça ve serotonin konsantrasyonu arttıkça daha öldürücü hale gelirler. ⓘ
Yenilebilir bitkiler ve mantarlar
Tohumların kurutulmasında, serotonin üretimi zehirli amonyak birikiminden kurtulmanın bir yoludur. Amonyak toplanır ve L-triptofanın indol kısmına yerleştirilir, bu da daha sonra triptofan dekarboksilaz tarafından triptamin vermek üzere dekarboksile edilir, bu da daha sonra bir sitokrom P450 monooksijenaz tarafından hidroksile edilerek serotonin verir. ⓘ
Bununla birlikte, serotonin önemli bir gastrointestinal sistem modülatörü olduğundan, tohumların sindirim sisteminden geçişini hızlandırmanın bir yolu olarak bitkilerin meyvelerinde üretilebilir, aynı şekilde birçok iyi bilinen tohum ve meyve ile ilişkili laksatifler gibi. Serotonin mantarlarda, meyvelerde ve sebzelerde bulunur. En yüksek 25-400 mg/kg değerleri ceviz (Juglans) ve hickory (Carya) cinsi fındıklarda bulunmuştur. Muz, ananas, muz, kivi, erik ve domateste 3-30 mg/kg serotonin konsantrasyonları bulunmuştur. Test edilen çok çeşitli sebzelerde 0,1-3 mg/kg arasında orta seviyeler bulunmuştur. ⓘ
Serotonin, ısırgan otunda (Urtica dioica) bulunan zehirin bir bileşiğidir ve böcek zehirlerinde olduğu gibi enjeksiyon sırasında ağrıya neden olur (aşağıya bakınız). Ayrıca Paramuricea clavata ya da Kızıldeniz Yelpazesi'nde de doğal olarak bulunur. ⓘ
Serotonin ve triptofan farklı kakao içeriklerine sahip çikolatalarda bulunmuştur. En yüksek serotonin içeriği (2,93 µg/g) %85 kakaolu çikolatada ve en yüksek triptofan içeriği (13,27-13,34 µg/g) %70-85 kakaoda bulunmuştur. Triptofandan serotonine sentezlenen ara madde olan 5-hidroksitriptofana rastlanmamıştır. ⓘ
Arabidopsis thaliana'da kök gelişimi serotonin tarafından çeşitli konsantrasyonlarda çeşitli şekillerde uyarılır ve modüle edilir. ⓘ
Serotonin, mantarlara karşı bir bitki savunma kimyasalı olarak hizmet eder. Fusarium taç çürüklüğü (Fusarium pseudograminearum) ile enfekte olduğunda, buğday (Triticum aestivum) yeni serotonin sentezlemek için triptofan üretimini büyük ölçüde artırır. Bunun işlevi tam olarak anlaşılamamıştır, ancak buğday Stagonospora nodorum tarafından enfekte edildiğinde de serotonin üretir - bu durumda spor üretimini geciktirmek için. Buğday ve diğer üretim tahılları için bir araştırma ikamesi olarak kullanılan model tahıl Brachypodium distachyon da F. graminearum'a yanıt olarak serotonin, kumaroil-serotonin ve feruloil-serotonin üretir. Bu hafif bir antimikrobiyal etki yaratır. B. distachyon, deoksinivalenol (DON) üreten F. graminearum'a yanıt olarak DON üretmeyenlere göre daha fazla serotonin (ve konjugatlar) üretir. Solanum lycopersicum, Ralstonia solanacearum enfeksiyonuna yanıt olarak yapraklarında, gövdelerinde ve köklerinde birkaç serotonin de dahil olmak üzere birçok AA konjugatı üretir. ⓘ
Omurgasızlar
Serotonin, çoğu hayvanın sinir sisteminde bir nörotransmitter olarak işlev görür. ⓘ
Nematodlar
Örneğin, bakterilerle beslenen yuvarlak solucan Caenorhabditis elegans'ta serotonin, yeni bir besin kaynağı bulmak veya erkek hayvanların çiftleşecekleri bir dişi bulması gibi olumlu olaylara yanıt olarak bir sinyal olarak salınır. İyi beslenen bir solucan kutikulasında bakteri hissettiğinde, dopamin salgılanır ve bu da onu yavaşlatır; aç kalırsa, serotonin de salgılanır ve bu da hayvanı daha da yavaşlatır. Bu mekanizma, hayvanların yiyecek varlığında geçirdikleri süreyi artırır. Salınan serotonin beslenme için kullanılan kasları harekete geçirirken, oktopamin bunları baskılar. Serotonin, hayvanın besin mevcudiyeti algısını kontrol eden serotonine duyarlı nöronlara yayılır. ⓘ
Dekapodlar
Istakozlara serotonin enjekte edilirse, baskın bireyler gibi davranırlar, oysa oktopamin bağımlı davranışa neden olur. Korkmuş bir kerevit kaçmak için kuyruğunu çevirebilir ve serotoninin bu davranış üzerindeki etkisi büyük ölçüde hayvanın sosyal statüsüne bağlıdır. Serotonin, astlarda kaçma tepkisini engeller, ancak sosyal olarak baskın veya izole bireylerde bunu artırır. Bunun nedeni, sosyal deneyimin savaş ya da kaç tepkisi üzerinde zıt etkileri olan serotonin reseptörleri (5-HT reseptörleri) arasındaki oranı değiştirmesidir. Bağımlı hayvanlarda 5-HT1 reseptörlerinin etkisi baskınken, baskın olanlarda 5-HT2 reseptörlerinin etkisi baskındır. ⓘ
Zehirlerde
Serotonin yumuşakçalar, böcekler, kabuklular, akrepler, çeşitli solucanlar ve denizanalarında omurgasız zehirlerinin, tükürük bezlerinin, sinir dokularının ve diğer çeşitli dokuların ortak bir bileşenidir. Omurgalılarda hematofag olan yetişkin Rhodnius prolixus, beslenme sırasında yaraya lipokalin salgılar. Bu lipokalinlerin konakta vazokonstriksiyonu (ve muhtemelen pıhtılaşmayı) önlemek için serotonini tuttuğu Andersen ve ark. 2003 tarafından gösterilmiştir. ⓘ
Böcekler
Serotonin evrimsel olarak korunmuştur ve hayvanlar aleminde görülür. Böcek süreçlerinde hafıza, iştah, uyku ve davranış gibi insan merkezi sinir sistemine benzer rollerde görülür. Mantar gövdelerindeki bazı devreler serotonerjiktir. (Bkz. aşağıdaki spesifik Drosophila örneği, §Dipterans.) ⓘ
Acrididae
Çekirge sürüsü serotonin tarafından başlatılır ancak sürdürülmez, salınım bireyler arasındaki dokunsal temasla tetiklenir. Bu durum, sosyal tercihi isteksizlikten tutarlı grupları mümkün kılan sokulgan bir duruma dönüştürür. Sineklerde ve bal arılarında öğrenme serotoninin varlığından etkilenir. ⓘ
Böcek öldürücülerdeki rolü
Böcek 5-HT reseptörleri omurgalı versiyonlarına benzer dizilimlere sahiptir, ancak farmakolojik farklılıklar görülmüştür. Omurgasız ilaç tepkisi memeli farmakolojisinden çok daha az karakterize edilmiştir ve tür seçici insektisit potansiyeli tartışılmıştır. ⓘ
Hymenopteranlar
Yaban arıları ve eşek arılarının zehirlerinde, akreplerde olduğu gibi ağrı ve iltihaplanmaya neden olan serotonin bulunur. Pheidole dentata yaşlandıkça kolonide giderek daha fazla görev üstlenir ve bu görevleri yerine getirirken giderek daha fazla koku alma ipucuna yanıt vermesini gerektirir. Bu koku alma tepkisi genişlemesinin, artan serotonin ve dopamin ile birlikte gittiği, ancak oktopamin ile gitmediği Seid ve Traniello 2006 tarafından gösterilmiştir. ⓘ
Dipteranlar
Sinekler serotoninle beslenirse daha saldırgan olurlar; serotonini tükenmiş sinekler hala saldırganlık sergilerler, ancak bunu çok daha az sıklıkta yaparlar. Ekinlerinde kasılma yoluyla üretilen sindirim hareketliliğinde hayati bir rol oynar. Mahsul üzerinde etkili olan serotonin, mahsulün kendisine dışsaldır ve Liscia ve ark. 2012 tarafından muhtemelen torasik-abdominal synganglion'daki serotonin nöral pleksusundan kaynaklandığı gösterilmiştir. Bir Drosophila serotonerjik mantar gövdesinin Lee ve ark. 2011 tarafından anılar oluşturmak için Amnesiac ile birlikte çalıştığı bulunmuştur. Dierick ve Greenspan 2007, serotoninin Diptera'da saldırganlığı teşvik ettiğini ve bunun nöropeptid F tarafından engellendiğini bulmuştur - her ikisinin de genellikle çoğu açıdan saldırganlığa benzer olan kur yapmayı teşvik ettiği düşünüldüğünde şaşırtıcı bir bulgudur. ⓘ
Omurgalılar
5-hidroksitriptamin (5-HT) olarak da adlandırılan serotonin, en çok insanlarda duygu durum bozukluklarındaki rolüyle bilinen bir nörotransmitterdir. Aynı zamanda omurgalılar ve omurgasızlar arasında yaygın olarak bulunan bir nöromodülatördür. Serotoninin kardiyovasküler, termoregülasyon ve sirkadiyen ritim, iştah, agresif ve cinsel davranış, sensorimotor reaktivite ve öğrenme ve ağrı hassasiyeti gibi davranışsal işlevler gibi birçok fizyolojik sistemle ilişkisi olduğu bulunmuştur. Serotoninin nörolojik sistemlerdeki işlevi ve omurgalılar arasında serotonin ile güçlü bir şekilde ilişkili olduğu tespit edilen spesifik davranışlar daha ayrıntılı olarak tartışılacaktır. Teleost balıkları ve fareleri içeren serotonin gelişimine ilişkin iki ilgili vaka çalışmasından da bahsedilecektir. ⓘ
Memelilerde, 5-HT substantia nigra, ventral tegmental alan ve raphe çekirdeklerinde yüksek oranda yoğunlaşmıştır. Daha az yoğunlaştığı bölgeler arasında diğer beyin bölgeleri ve omurilik yer alır. 5-HT nöronlarının da oldukça dallanmış olduğu gösterilmiştir, bu da MSS'nin birden fazla alanını aynı anda etkilemek için yapısal olarak öne çıktıklarını gösterir, ancak bu eğilim yalnızca memelilere özgüdür. ⓘ
Omurgalılarda 5-HT Sistemi
Omurgalılar, Chordata filumunda yer alan, omurgaya ve sinir sistemine sahip çok hücreli organizmalardır. Buna memeliler, balıklar, sürüngenler, kuşlar vb. dahildir. İnsanlarda sinir sistemi merkezi ve periferik sinir sisteminden oluşur ve diğer omurgalıların çoğunda nörotransmitterlerin spesifik mekanizmaları hakkında çok az şey bilinmektedir. Bununla birlikte, serotoninin stres ve davranışsal tepkilerde rol oynarken, bilişsel işlevlerde de önemli olduğu bilinmektedir. Omurgalıların çoğunda beyin organizasyonu arka beyinde 5-HT hücrelerini içerir. Buna ek olarak, 5-HT genellikle plasental olmayan omurgalılarda bazal ön beyin ve pretektum da dahil olmak üzere beynin diğer bölümlerinde bulunur. Serotonin reseptörlerinin konumu davranışsal tepkilere katkıda bulunduğundan, bu durum serotoninin plasental olmayan omurgalılarda amniyotik organizmalarda bulunmayan spesifik yolların bir parçası olduğunu göstermektedir. Teleost balıkları ve fareler, serotonin ve omurgalı davranışı arasındaki bağlantıyı incelemek için en sık kullanılan organizmalardır. Her iki organizma da serotoninin davranış üzerindeki etkisinde benzerlikler gösterir, ancak tepkilerin meydana geldiği mekanizmada farklılık gösterir. ⓘ
Köpekler / Köpek türleri
Köpeklerde serotonin ile ilgili az sayıda çalışma vardır. Bir çalışmada, serotonin değerlerinin şafak vakti alacakaranlıktan daha yüksek olduğu bildirilmiştir. Başka bir çalışmada, serum 5-HT seviyeleri köpeklerin stresli bir duruma karşı davranışsal tepkileriyle ilişkili görünmemektedir. Dişi köpeklerde idrar serotonin/kreatinin oranı ameliyattan 4 hafta sonra daha yüksek olma eğilimindeydi. Ayrıca serotonin, ovariohisterektomi sonrasında hem kortizol hem de progesteron ile pozitif korelasyon göstermiş ancak testosteron ile korelasyon göstermemiştir. ⓘ
Teleost Balıkları
Plasental olmayan omurgalılar gibi, teleost balıkları da beynin bazal ön beyin de dahil olmak üzere diğer bölümlerinde 5-HT hücrelerine sahiptir. Danio rerio (zebra balığı), beyindeki serotonini incelemek için sıklıkla kullanılan bir teleost balık türüdür. Omurgalılarda serotonerjik sistemler hakkında pek çok şey bilinmemesine rağmen, stres ve sosyal etkileşimin yönetilmesindeki önemi bilinmektedir. AVT ve CRF'nin hipotalamik-hipofiz-böbrek üstü ekseninde serotonin ile işbirliği yaptığı varsayılmaktadır. Bu nöropeptitler, teleostun plastisitesini etkileyerek, çevresini değiştirme ve yanıt verme yeteneğini etkiler. Sosyal ortamlardaki ast balıklar 5-HT konsantrasyonlarında ciddi bir artış gösterir. Uzun vadede yüksek 5-HT seviyeleri, bağımlı balıklarda saldırganlığın engellenmesini etkiler. ⓘ
Fareler
Farmakoloji ve Tıbbi Kimya Bölümü araştırmacıları, seçilen ilaçların davranışları üzerindeki etkilerini incelemek için erkek fareler üzerinde serotonerjik ilaçlar kullandı. İzole edilmiş fareler birbirlerine karşı artan düzeyde agonistik davranış sergilerler. Sonuçlar, serotonerjik ilaçların izole farelerde saldırganlığı azaltırken aynı zamanda sosyal etkileşimi artırdığını ortaya koydu. Tedavilerin her biri saldırganlığı hedeflemek için farklı bir mekanizma kullanıyor, ancak sonuçta hepsi aynı sonuca sahip. Çalışma, serotonerjik ilaçların serotonin reseptörlerini başarıyla hedeflediğini gösterse de, her tür ilaç izole edilmiş erkek farelerde saldırganlığı azaltma eğiliminde olduğundan, davranışı etkileyen mekanizmaların özelliklerini göstermemektedir. İzolasyon dışında tutulan agresif fareler, serotonin geri alımındaki değişikliklere farklı tepki verebilir. ⓘ
Davranış
İnsanlarda olduğu gibi, serotonin diğer omurgalıların çoğunda da davranışların düzenlenmesinde son derece etkilidir. Bu sadece tepki ve sosyal davranışları değil, aynı zamanda ruh halini etkilemeyi de içerir. Serotonin yollarındaki kusurlar, ruh halinde yoğun değişimlere ve insanlardan daha fazlasında görülebilen ruh hali bozukluklarının semptomlarına yol açabilir. ⓘ
Sosyal Etkileşim
Serotoninin dahil olduğu sosyal etkileşimin en çok araştırılan yönlerinden biri saldırganlıktır. Saldırganlık 5-HT sistemi tarafından düzenlenir, çünkü serotonin seviyeleri farelerde (Fareler bölümüne bakınız) ve yengeçlerde görüldüğü gibi saldırgan davranışları hem tetikleyebilir hem de engelleyebilir. Bu yaygın olarak kabul edilmekle birlikte, serotoninin saldırganlık ve diğer davranışları etkileyen beyin bölümleriyle doğrudan mı yoksa dolaylı olarak mı etkileşime girdiği bilinmemektedir. Serotonin seviyeleri üzerine yapılan çalışmalar, sosyal etkileşimler sırasında serotonin seviyelerinin büyük ölçüde artıp azaldığını ve genellikle saldırgan davranışları engelleme veya teşvik etme ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Çeşitli omurgalılarda 5-HT sistemindeki yollar büyük ölçüde farklılık gösterebileceğinden, serotoninin sosyal davranışları etkileme mekanizması tam olarak bilinmemektedir. ⓘ
Uyaranlara Yanıt
Serotonin, diğer nörotransmitterlerle birlikte çevresel tepki yollarında önemlidir. Özellikle, birincil duyusal sistemler sosyal etkileşimlerle bağlantılı olduğundan, sosyal ortamlarda işitsel işlemeye dahil olduğu bulunmuştur. Serotonin, türe özgü ve özgü olmayan sosyal etkileşimleri ve sesleri işleyen orta beynin IC yapısında bulunur. Ayrıca işitsel işleme bölgelerine sinyalleri ileten akustik projeksiyonları da alır. Araştırmalar, serotoninin IC tarafından alınan işitsel bilgiyi şekillendirdiğini ve bu nedenle işitsel uyaranlara verilen yanıtlarda etkili olduğunu öne sürmüştür. Serotonin alımı saldırganlığı ve/veya sosyal etkileşimi etkileyebileceğinden, bu durum bir organizmanın çevresindeki yırtıcı veya diğer etkili türlerin seslerine nasıl tepki verdiğini etkileyebilir. ⓘ
Ruh hali
Ruh halini bir duygusal duruma özgü olmamakla birlikte, nispeten uzun süreli bir duygusal durumla ilişkili olarak tanımlayabiliriz. Serotoninin ruh hali ile ilişkisi en çok insanlarda çeşitli depresyon türleri ve bipolar bozukluklar için bilinmektedir. Serotonerjik aktivitenin neden olduğu bozukluklar, genel ruh hali, aktivite, intihar düşünceleri ve cinsel ve bilişsel işlev bozukluğu gibi majör depresyonun birçok semptomuna potansiyel olarak katkıda bulunur. Seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar), majör depresif bozuklukta etkili bir tedavi olduğu kanıtlanmış bir ilaç sınıfıdır ve en çok reçete edilen antidepresan sınıfıdır. SSRI'ların işlevi serotoninin geri alımını engelleyerek alıcı nöron tarafından emilebilecek daha fazla serotonin sağlamaktır. Türler arasındaki depresif davranışları anlamak için hayvanlar üzerinde onlarca yıldır çalışılmaktadır. En bilinen çalışmalardan biri olan zorunlu yüzme testi (FST), potansiyel antidepresan aktiviteyi ölçmek için gerçekleştirilmiştir. Sıçanlar kaçınılmaz bir su kabına yerleştirilmiş, bu noktada hareketsiz geçirilen süre ve aktif davranışların sayısı (sıçrama veya tırmanma gibi) bir dizi anti-depresan ilaç uygulanmadan önce ve sonra karşılaştırılmıştır. NE geri alımını seçici olarak engelleyen antidepresanların hareketsizliği azalttığı ve yüzmeyi etkilemeden tırmanmayı seçici olarak artırdığı gösterilmiştir. Bununla birlikte, SSRI'ların sonuçları da hareketsizliği azalttığını ancak tırmanmayı etkilemeden yüzmeyi artırdığını göstermektedir. Bu çalışma, türlerin davranışsal bileşenlerinin yanı sıra temel davranış üzerinde etkisi olan ilaçları tespit edebildikleri için antidepresanlar için davranışsal testlerin önemini göstermiştir. ⓘ
Büyüme ve üreme
Nematod C. elegans'ta, serotoninin yapay olarak azaltılması veya oktopaminin artırılması, düşük gıda ortamına özgü davranışlara işaret eder: C. elegans daha aktif hale gelir ve çiftleşme ve yumurtlama baskılanırken, bu hayvanda serotonin artırılırsa veya oktopamin azaltılırsa tam tersi olur. Serotonin, normal nematod erkek çiftleşme davranışı ve bir eş aramak için yiyecek bırakma eğilimi için gereklidir. Solucanın davranışını çevredeki hızlı değişikliklere uyarlamak için kullanılan serotonerjik sinyalizasyon, uzun vadeli adaptasyonu kontrol eden insülin benzeri sinyalizasyonu ve TGF beta sinyalizasyon yolunu etkiler. ⓘ
Meyve sineğinde insülin hem kan şekerini düzenler hem de bir büyüme faktörü olarak görev yapar. Dolayısıyla, meyve sineğinde serotonerjik nöronlar insülin salgısını etkileyerek yetişkin vücut büyüklüğünü düzenler. Serotonin ayrıca çekirgelerde sürü davranışının tetikleyicisi olarak tanımlanmıştır. İnsanlarda, insülin kan şekerini ve IGF büyümeyi düzenlese de, serotonin her iki hormonun salınımını kontrol eder ve GTPaz sinyal proteinlerinin serotonilasyonu yoluyla pankreastaki beta hücrelerinden insülin salınımını modüle eder. Hamilelik sırasında SSRI'lara maruz kalmak fetal büyümeyi azaltır. ⓘ
Serotonin eksikliği olan genetik olarak değiştirilmiş C. elegans solucanlarının üreme ömrü artar, obez olabilir ve bazen uykuda bir larva durumunda tutuklanmış gelişim gösterirler. ⓘ
Yaşlanma ve yaşa bağlı fenotipler
Serotoninin yaşlanma, öğrenme ve hafızayı düzenlediği bilinmektedir. İlk kanıt C. elegans'taki uzun ömürlülük çalışmasından gelmektedir. Yaşlanmanın erken evresinde serotonin seviyesi artar, bu da lokomotif davranışları ve ilişkisel hafızayı değiştirir. Bu etki, serotonin reseptörlerini inhibe eden mutasyonlar ve ilaçlar (mianserin ve methiothepin dahil) ile geri kazanılır. Bu gözlem, memelilerde ve insanlarda serotonin seviyesinin düştüğü ve bunun tipik olarak yaşlanmanın erken evresinde değil geç evresinde görüldüğü fikriyle çelişmemektedir. ⓘ
Biyokimyasal mekanizmalar
Biyosentez
İnsanlar da dahil olmak üzere hayvanlarda serotonin, triptofan hidroksilaz (TPH) ve aromatik amino asit dekarboksilaz (DDC) olmak üzere iki enzim ve piridoksal fosfat koenziminden oluşan kısa bir metabolik yolla L-triptofan amino asidinden sentezlenir. TPH aracılı reaksiyon, yoldaki hız sınırlayıcı adımdır. TPH'nin iki şekilde var olduğu gösterilmiştir: Çeşitli dokularda bulunan TPH1 ve nöronlara özgü bir izoform olan TPH2. ⓘ
Serotonin, Aspergillus niger ve Psilocybe coprophila katalizör olarak kullanılarak laboratuvarda triptofandan sentezlenebilir. 5-hidroksitriptofana giden ilk aşama, triptofanın 7 gün boyunca etanol ve suda bekletilmesini, ardından pH'ı 3'e getirmek için yeterli miktarda HCl (veya başka bir asit) karıştırılmasını ve ardından 1 saat boyunca pH'ı 13 yapmak için NaOH eklenmesini gerektirir. Asperigillus niger bu ilk aşama için katalizör olacaktır. Triptofanın 5-hidroksitriptofan ara ürününden sentezlenmesi için ikinci aşamada etanol ve su eklenmesi ve bu kez 30 gün bekletilmesi gerekecektir. Sonraki iki adım ilk aşama ile aynı olacaktır: pH = 3 yapmak için HCl eklemek ve ardından pH'ı 1 saat boyunca 13'te çok bazik yapmak için NaOH eklemek. Bu aşamada reaksiyon için katalizör olarak Psilocybe coprophila kullanılır. ⓘ
Ağız yoluyla alınan serotonin, kan-beyin bariyerini geçmediği için merkezi sinir sisteminin serotonerjik yollarına geçmez. Bununla birlikte, serotoninin sentezlendiği triptofan ve metaboliti 5-hidroksitriptofan (5-HTP) kan-beyin bariyerini geçer. Bu ajanlar diyet takviyesi olarak ve çeşitli gıdalarda mevcuttur ve etkili serotonerjik ajanlar olabilirler. Serotonin parçalanmasının bir ürünü de idrarla atılan 5-hidroksiindolasetik asittir (5-HIAA). Serotonin ve 5-HIAA bazen bazı tümörler veya kanserler tarafından aşırı miktarda üretilir ve bu tümörleri test etmek için idrarda bu maddelerin seviyeleri ölçülebilir. ⓘ
Analitik kimya
İndiyum kalay oksit, mikroplar tarafından üretilen, tespit edilen veya tüketilen konsantrasyonların elektrokimyasal olarak incelenmesinde elektrot malzemesi olarak önerilmektedir. Hem doğal hem de sentetik serotoninlerin moleküler ağırlığını ölçmek için Bertazzo ve arkadaşları tarafından 1994 yılında bir lazer desorpsiyon iyonizasyon kütle spektrometresi tekniği geliştirilmiştir. ⓘ
Tarihçe ve etimoloji
1935 yılında İtalyan Vittorio Erspamer, enterokromafin hücrelerinden elde edilen bir özütün bağırsakların kasılmasını sağladığını gösterdi. Bazıları bunun adrenalin içerdiğine inanıyordu, ancak iki yıl sonra Erspamer bunun daha önce bilinmeyen bir amin olduğunu göstermeyi başardı ve buna "enteramin" adını verdi. 1948'de Cleveland Kliniği'nden Maurice M. Rapport, Arda Green ve Irvine Page kan serumunda vazokonstriktör bir madde keşfettiler ve damar tonusunu etkileyen bir serum ajanı olduğu için buna serotonin adını verdiler. ⓘ
1952 yılında enteraminin serotonin ile aynı madde olduğu gösterilmiş ve geniş fizyolojik rol yelpazesi aydınlatıldıkça, 5-hidroksitriptamin kimyasal adının 5-HT kısaltması farmakolojik alanda tercih edilen isim haline gelmiştir. Serotoninin eşanlamlıları şunlardır: 5-hidroksitriptamin, trombotin, enteramin, DS maddesi ve 3-(β-Aminoetil)-5-hidroksiindol. 1953 yılında Betty Twarog ve Page merkezi sinir sisteminde serotonini keşfetmiştir. Page, Erspamer'in Octopus vulgaris, Discoglossus pictus, Hexaplex trunculus, Bolinus brandaris, Sepia, Mytilus ve Ostrea üzerindeki çalışmalarını geçerli ve yeni tanımlanan bu maddeyi anlamak için temel olarak kabul etti, ancak çeşitli modellerde - özellikle sıçan kanından elde edilenler - önceki sonuçlarının, diğer bazı vazoaktifler de dahil olmak üzere diğer MA'ların varlığı nedeniyle çok karışık olduğunu düşündü. ⓘ