Kortizol
| İsimler | |
|---|---|
| IUPAC adı
11β,17α,21-Trihydroxypregn-4-ene-3,20-dione
| |
| Tercih edilen IUPAC adı
(1R,3aS,3bS,9aR,9bS,11aS)-1,10-Dihydroxy-1-(hydroxyacetyl)-9a,11a-dimethyl-1,2,3,3a,3b,4,5,8,9,9a,9b,10,11,11a-tetradecahydro-7H-cyclopenta[a]phenanthen-7-one | |
| Tanımlayıcılar | |
CAS Numarası
|
|
3D model (JSmol)
|
|
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
| DrugBank | |
| KEGG | |
PubChem CID
|
|
| UNII | |
InChI
| |
GÜLÜMSEMELER
| |
| Mülkler | |
Kimyasal formül
|
C21H30O5 |
| Molar kütle | 362.460 g/mol |
Aksi belirtilmedikçe, veriler standart durumdaki malzemeler için verilmiştir (25 °C [77 °F], 100 kPa'da).
Bilgi kutusu referansları
| |
Kortizol, glukokortikoid hormon sınıfında yer alan bir steroid hormondur. İlaç olarak kullanıldığında hidrokortizon olarak bilinir. ⓘ
Birçok hayvanda, esas olarak böbreküstü bezindeki adrenal korteksin zona fasikülatası tarafından üretilir. Diğer dokularda daha düşük miktarlarda üretilir. Günlük bir döngü ile salınır ve strese ve düşük kan glikoz konsantrasyonuna yanıt olarak salınımı artar. Glukoneogenez yoluyla kan şekerini artırma, bağışıklık sistemini baskılama ve yağ, protein ve karbonhidrat metabolizmasına yardımcı olma işlevi görür. Ayrıca kemik oluşumunu azaltır. ⓘ
| Kortizol ⓘ | |
|---|---|
| |
| Kimyasal Adı | 11,17,21-trihydroxy-,(11beta)- pregn-4-ene-3,20-dione |
| CAS numarası | 50-23-7 |
| ATC kodu | H02 AB09 |
| PubChem numarası | 5754 |
| Molekül ağırlığı | 362.465 |
| Alınma yolları | Oral tablet, damardan, topikal |
Kortizol, böbrek üstü bezinin kabuk bölgesinde üretilen, vücudun strese gösterdiği tepkiyle ilişkili bir kortikosteroid hormondur. Kan basıncını ve şekerini artırır, kadınlarda kısırlığa neden olur ve bağışıklık sistemini baskılar. Hidrokortizon veya kortizon olarak bilinen yapay kortizol alerji ve yangı'ya karşı sağaltımda kullanılır. ⓘ
Sağlık etkileri
Metabolik yanıt
Glikoz metabolizması
Genel olarak kortizol glukoneogenezi (karbonhidrat olmayan kaynaklardan 'yeni' glukoz sentezi, esas olarak karaciğerde, ancak belirli koşullar altında böbreklerde ve ince bağırsakta da meydana gelir) uyarır. Net etki, kandaki glikoz konsantrasyonunda bir artıştır, ayrıca periferik dokunun insüline duyarlılığında bir azalma ile tamamlanır, böylece bu dokunun kandan glikoz almasını önler. Kortizol, glukagon ve adrenalin gibi glukoz üretimini artıran hormonların etkilerine izin verici bir etkiye sahiptir. ⓘ
Kortizol ayrıca karaciğer ve kas glikojenolizinde (glikojenin glikoz-1-fosfat ve glikoza parçalanması) önemli, ancak dolaylı bir rol oynar, bu da glukagon ve adrenalinin etkisinin bir sonucu olarak ortaya çıkar. Ayrıca kortizol, adrenalinin glikojenoliz üzerinde etkili olması için gerekli olan glikojen fosforilazın aktivasyonunu kolaylaştırır. ⓘ
Paradoksal olarak, kortizol karaciğerde sadece glukoneogenezi değil, aynı zamanda glikojenezi de teşvik eder. Dolayısıyla kortizolün karaciğerde glikoz/glikojen döngüsünü uyardığı daha iyi düşünülebilir. Bu, kortizolün glikojenolizin katekolaminler aracılığıyla dolaylı olarak teşvik edildiği iskelet kasındaki etkisinin tersidir. ⓘ
Protein ve lipid metabolizması
Yüksek kortizol seviyeleri, uzun süre devam ederse proteolize (proteinlerin parçalanması) ve kas erimesine yol açabilir. Proteolizin nedeni ilgili dokuya glukoneogenez için hammadde sağlamaktır; bkz. glukojenik amino asitler. Kortizolün lipid metabolizması üzerindeki etkileri daha karmaşıktır, çünkü dolaşımdaki kortizolde akut bir artış lipolizi teşvik etmesine rağmen, kronik, yüksek dolaşımdaki glukokortikoid (yani kortizol) seviyeleri olan hastalarda lipogenez gözlenir. Bu belirgin tutarsızlığı açıklamak için yapılan olağan açıklama, yüksek kan glukoz konsantrasyonunun (kortizolün etkisiyle) insülin salınımını uyaracağıdır. İnsülin lipogenezi uyarır, dolayısıyla bu, kandaki kortizol konsantrasyonunun yükselmesinin dolaylı bir sonucudur, ancak yalnızca daha uzun bir zaman ölçeğinde gerçekleşecektir. ⓘ
Bağışıklık tepkisi
Kortizol vücutta iltihaplanmaya neden olan maddelerin salınmasını önler. B-hücresi aracılı antikor yanıtının aşırı aktivitesinden kaynaklanan durumları tedavi etmek için kullanılır. Örnekler arasında iltihaplı ve romatoid hastalıkların yanı sıra alerjiler de yer alır. Bazı ülkelerde reçetesiz satılan düşük doz topikal hidrokortizon, döküntü ve egzama gibi cilt sorunlarını tedavi etmek için kullanılır. ⓘ
Kortizol, antijen sunan hücreler (APC'ler) ve T yardımcı hücreleri (Th1 hücreleri) tarafından interlökin 12 (IL-12), interferon gama (IFN-gama), IFN-alfa ve tümör nekroz faktörü alfa (TNF-alfa) üretimini inhibe eder, ancak Th2 hücreleri tarafından interlökin 4, interlökin 10 ve interlökin 13'ü yukarı doğru düzenler. Bu da genel immünosupresyondan ziyade Th2 immün yanıtına doğru bir kayma ile sonuçlanır. Bir enfeksiyon sırasında görülen stres sisteminin aktivasyonunun (ve bunun sonucunda kortizol ve Th2 kaymasında artış), enflamatuar yanıtın aşırı aktivasyonunu önleyen koruyucu bir mekanizma olduğuna inanılmaktadır. ⓘ
Kortizol bağışıklık sisteminin aktivitesini zayıflatabilir. İnterlökin-2 üreticisi T hücrelerini interlökin-1'e tepkisiz hale getirerek ve T hücresi büyüme faktörü IL-2'yi üretemez hale getirerek T hücrelerinin çoğalmasını önler. Kortizol, Th1 'hücresel' bağışıklık yanıtını tetiklemek için gerekli olan IL2 reseptörü IL-2R'nin yardımcı T-hücresi yüzeyindeki ifadesini aşağı doğru düzenler, böylece Th2 baskınlığına ve yukarıda listelenen sitokinlerin salınımına doğru bir kaymayı destekleyerek Th2 baskınlığına neden olur ve 'humoral' B-hücresi aracılı antikor bağışıklık yanıtını destekler). Kortizol ayrıca IL-1 üzerinde negatif geri besleme etkisine sahiptir. ⓘ
IL-1 bazı hastalıklarla mücadelede faydalı olsa da, endotoksik bakteriler hipotalamusu kortizol seviyelerini artırmaya zorlayarak (kortikotropin salgılatıcı hormon salgılanmasını zorlayarak, böylece IL-1'i antagonize ederek) bir avantaj elde etmiştir. Baskılayıcı hücreler glukosteroid yanıt değiştirici faktörden etkilenmez, bu nedenle bağışıklık hücreleri için etkili ayar noktası fizyolojik süreçler için ayar noktasından bile daha yüksek olabilir (lenf düğümlerine, kemik iliğine ve deriye lökosit yeniden dağılımını yansıtır). Adrenalektomize hayvanlara hızlı bir şekilde kortikosteron (endojen tip I ve tip II reseptör agonisti) veya RU28362 (spesifik bir tip II reseptör agonisti) uygulanması lökosit dağılımında değişikliklere neden olmuştur. Doğal öldürücü hücreler kortizolden etkilenir. ⓘ
Kortizol, kolajen ve elastini çapraz bağlayan bir enzim olan lizil oksidaz da dahil olmak üzere birçok bakır enzimini (genellikle toplam potansiyellerinin %50'sine kadar) uyarır. Bağışıklık tepkisi için kortizolün süperoksit dismutazı uyarması özellikle değerlidir, çünkü bu bakır enzimi vücut tarafından süperoksitlerin bakterileri zehirlemesine izin vermek için neredeyse kesinlikle kullanılır. ⓘ
Diğer etkiler
Metabolizma
Glikoz
Kortizol insüline karşı koyar, glukoneogenezi uyararak hiperglisemiye katkıda bulunur ve glukoz taşıyıcılarının (özellikle GLUT4) hücre zarına translokasyonunu azaltarak glukozun periferik kullanımını (insülin direnci) engeller. Kortizol ayrıca karaciğerde glikojen sentezini (glikojenez) artırarak glikozu kolay erişilebilir biçimde depolar. Kortizolün karaciğer glikojenezinde insülin etkisi üzerindeki izin verici etkisi laboratuvarda hepatosit kültüründe gözlenmiştir, ancak bunun mekanizması bilinmemektedir. ⓘ
Kemik ve kolajen
Kortizol kemik oluşumunu azaltarak uzun vadede osteoporoz (ilerleyici kemik hastalığı) gelişimini desteklemektedir. Bunun arkasındaki mekanizma iki yönlüdür: kortizol osteoblastlar tarafından RANKL üretimini uyarır, bu da RANK reseptörlerine bağlanarak osteoklastların (kemikten kalsiyum emiliminden sorumlu hücreler) aktivitesini uyarır ve ayrıca bir tuzak reseptör görevi gören ve RANK aracılığıyla osteoklastları aktive etmeden önce bazı RANKL'leri yakalayan osteoprotegerin (OPG) üretimini engeller. Başka bir deyişle, RANKL OPG'ye bağlandığında, osteoklastların aktivasyonuna yol açan RANK'a bağlanmanın aksine herhangi bir yanıt oluşmaz. ⓘ
Eşit sayıda sodyum iyonu karşılığında potasyumu hücre dışına taşır (yukarıya bakınız). Bu, ameliyattan kaynaklanan metabolik şokun hiperkalemisini tetikleyebilir. Kortizol ayrıca bağırsakta kalsiyum emilimini de azaltır. Kortizol kolajen sentezini aşağı doğru düzenler. ⓘ
Amino asit
Kortizol, kolajen oluşumunu inhibe ederek, kas tarafından amino asit alımını azaltarak ve protein sentezini inhibe ederek serumdaki serbest amino asitleri yükseltir. Kortizol (optikortinol olarak) buzağıların bağırsaklarındaki IgA öncü hücrelerini ters yönde inhibe edebilir. Kortizol, IgM'de olduğu gibi serumda IgA'yı da inhibe eder; ancak IgE'yi inhibe ettiği gösterilmemiştir. ⓘ
Elektrolit dengesi
Kortizol glomerüler filtrasyon hızını ve böbreklerden plazma akışını azaltarak fosfat atılımını artırır, ayrıca mineralokortikoid reseptörlerine etki ederek sodyum ve su tutulumunu ve potasyum atılımını artırır (kortizol, aldosteronun etkisini taklit ederek reseptör üzerinde etkili olan kortizona metabolize edilebilir). Ayrıca bağırsaklarda sodyum ve su emilimini ve potasyum atılımını artırır. ⓘ
Sodyum
Kortizol, memelilerin ince bağırsağından sodyum emilimini teşvik eder. Bununla birlikte, sodyum tükenmesi kortizol seviyelerini etkilemez, bu nedenle kortizol serum sodyumunu düzenlemek için kullanılamaz. Kortizolün asıl amacı sodyum taşınması olabilir. Bu hipotez, tatlı su balıklarının sodyumu içeri doğru uyarmak için kortizol kullanması, tuzlu su balıklarının ise fazla sodyumu dışarı atmak için kortizol bazlı bir sisteme sahip olmasıyla desteklenmektedir. ⓘ
Potasyum
Sodyum yüklemesi, kortizol tarafından yoğun potasyum atılımını artırır. Kortikosteron bu durumda kortizol ile karşılaştırılabilir. Potasyumun hücre dışına çıkması için kortizol eşit sayıda sodyum iyonunu hücre içine taşır. Bu, pH düzenlemesini çok daha kolay hale getirmelidir (dışarı çıkan her üç potasyum iyonuna karşılık iki sodyum iyonunun içeri girdiği normal potasyum eksikliği durumunun aksine - deoksikortikosteron etkisine daha yakındır). ⓘ
Mide ve böbrekler
Kortizol mide asidi salgılanmasını uyarır. Kortizolün böbreklerden hidrojen iyonu atılımı üzerindeki tek doğrudan etkisi, renal glutaminaz enzimini devre dışı bırakarak amonyum iyonlarının atılımını uyarmasıdır. ⓘ
Hafıza
Kortizol, kısa süreli duygusal olayların anılarını oluşturmak için adrenalin (epinefrin) ile birlikte çalışır; bu, flaş ampul anılarının depolanması için önerilen mekanizmadır ve gelecekte nelerden kaçınılması gerektiğini hatırlamak için bir araç olarak ortaya çıkabilir. Bununla birlikte, kortizole uzun süre maruz kalmak hipokampüsteki hücrelere zarar verir; bu hasar öğrenme bozukluğuna neden olur. ⓘ
Diurnal döngüler
İnsanlarda kortizol seviyelerinin günlük döngüleri bulunur. ⓘ
Stres ve ruh hali
Sürekli stres, dolaşımdaki kortizolün (çeşitli "stres hormonlarının" en önemlilerinden biri olarak kabul edilir) yüksek seviyelere çıkmasına neden olabilir. Bu seviyeler, vücudun düzenleyici ağlarında çeşitli fiziksel değişikliklere yol açabilecek bir allostatik yük ile sonuçlanabilir. ⓘ
Hamilelik sırasındaki etkiler
İnsan gebeliği sırasında, 30. ve 32. haftalar arasında artan fetal kortizol üretimi, akciğerlerin olgunlaşmasını teşvik etmek için fetal akciğer pulmoner sürfaktan üretimini başlatır. Fetal kuzularda, glukokortikoidler (esas olarak kortizol) yaklaşık 130. günden sonra artar ve buna yanıt olarak akciğer yüzey aktif maddesi yaklaşık 135. güne kadar büyük ölçüde artar ve kuzu fetal kortizolü ilk 122 gün boyunca çoğunlukla anne kaynaklı olmasına rağmen, gebeliğin 136. gününe kadar %88 veya daha fazlası fetal kaynaklıdır. Koyunlarda fetal kortizol konsantrasyonunun yükselme zamanlaması biraz farklılık gösterse de, doğumun başlamasından ortalama 11,8 gün önce gerçekleşir. Birçok çiftlik hayvanı türünde (örneğin sığır, koyun, keçi ve domuz), gebeliğin sonlarında fetal kortizolün yükselmesi, servikal dilatasyon ve miyometriyal kontraksiyonun progesteron blokajını ortadan kaldırarak doğumun başlamasını tetikler. Progesteron üzerindeki bu etkiyi sağlayan mekanizmalar türler arasında farklılık gösterir. Gebeliğin sürdürülmesi için yeterli progesteronun plasenta tarafından gebeliğin yaklaşık 70. gününden sonra üretildiği koyunlarda, prepartum fetal kortizol dalgalanması progesteronun östrojene plasental enzimatik dönüşümünü indükler. (Yükselen östrojen seviyesi prostaglandin salgılanmasını ve oksitosin reseptör gelişimini uyarır). ⓘ
Fetüslerin gebelik sırasında kortizole maruz kalması, prenatal ve postnatal büyüme modellerinde değişiklikler de dahil olmak üzere çeşitli gelişimsel sonuçlara yol açabilir. Yeni Dünya primatlarının bir türü olan marmosetlerde, hamile dişiler gebelik sırasında hem kendi içlerinde hem de dişiler arasında farklı kortizol seviyelerine sahiptir. Gebeliğin ilk üç ayında yüksek gebelik kortizolüne sahip annelerden doğan bebeklerin vücut kitle endekslerindeki büyüme oranları, düşük gebelik kortizolüne sahip annelerden doğan bebeklere göre daha düşüktür (yaklaşık %20 daha düşük). Bununla birlikte, bu yüksek kortizollü bebeklerde doğum sonrası büyüme oranları, doğum sonrası dönemlerde düşük kortizollü bebeklerden daha hızlıydı ve 540 günlük yaşa kadar büyümede tam bir yakalama gerçekleşmişti. Bu sonuçlar, fetüslerde gebelik döneminde kortizole maruz kalmanın primatlarda hem doğum öncesi hem de doğum sonrası büyüme üzerinde önemli potansiyel fetal programlama etkilerine sahip olduğunu göstermektedir. ⓘ
Sentez ve salınım
Kortizol insan vücudunda adrenal korteksi oluşturan üç katmandan ikincisi olan zona fasciculata'daki adrenal bez tarafından üretilir. Korteks, böbreklerin üstünde yer alan her bir böbreküstü bezinin dış "kabuğunu" oluşturur. Kortizol salınımı beynin bir parçası olan hipotalamus tarafından kontrol edilir. Hipotalamus tarafından kortikotropin salgılatıcı hormonun salgılanması, komşu ön hipofizdeki hücrelerin başka bir hormonu, adrenokortikotropik hormonu (ACTH), kanın adrenal kortekse taşıdığı damar sistemine salgılamasını tetikler. ACTH kortizol ve diğer glukokortikoidlerin, mineralokortikoid aldosteronun ve dehidroepiandrosteronun sentezini uyarır. ⓘ
Bireylerin test edilmesi
Aşağıdaki tablolarda belirtilen normal değerler insanlarla ilgilidir (normal seviyeler türler arasında farklılık gösterir). Ölçülen kortizol seviyeleri ve dolayısıyla referans aralıkları numune türüne (kan veya idrar), kullanılan analitik yönteme ve yaş ve cinsiyet gibi faktörlere bağlıdır. Bu nedenle test sonuçları her zaman sonucu üreten laboratuvarın referans aralığı kullanılarak yorumlanmalıdır. ⓘ
| Zaman | Alt sınır | Üst sınır | Birim |
|---|---|---|---|
| Sabah 09:00 | 140 | 700 | nmol/L |
| 5 | 25 | μg/dL | |
| Gece yarısı | 80 | 350 | nmol/l |
| 2.9 | 13 | μg/dL |
Molekül ağırlığı 362,460 g/mol kullanılarak, µg/dl'den nmol/l'ye dönüşüm faktörü yaklaşık 27,6'dır; dolayısıyla, 10 µg/dl yaklaşık 276 nmol/l'dir. ⓘ
| Alt sınır | Üst sınır | Birim |
|---|---|---|
| 28 veya 30 | 280 veya 490 | nmol/24 saat |
| 10 veya 11 | 100 veya 176 | µg/24 saat |
Kortizol sirkadiyen bir ritim izler ve kortizol seviyelerini doğru bir şekilde ölçmek için günde dört kez tükürük yoluyla test etmek en iyisidir. Bir bireyin toplam kortizol seviyesi normal olabilir ancak günün belirli bir döneminde normalden düşük, farklı bir döneminde ise normalden yüksek olabilir. Bu nedenle, bazı araştırmacılar kortizol ölçümünün klinik faydasını sorgulamaktadır. ⓘ
Kortizol lipofiliktir ve transkortin (kortikosteroid bağlayıcı globulin olarak da bilinir) ve albümine bağlı olarak taşınırken, toplam serum kortizolünün sadece küçük bir kısmı bağlı değildir ve biyolojik aktiviteye sahiptir. Serum kortizol testleri toplam kortizolü ölçer ve serum protein konsantrasyonları değişmiş olan hastalar için sonuçları yanıltıcı olabilir. Tükürük kortizol testi bu sorunu ortadan kaldırır çünkü tükürük bariyerinden sadece serbest kortizol geçebilir. Transkortin partikülleri bu bariyerden geçemeyecek kadar büyüktür. ⓘ
Otomatik immünoassayler özgüllükten yoksundur ve kortizolün yapısal analogları ile etkileşimler nedeniyle önemli çapraz reaktivite gösterir ve testler arasında farklılıklar gösterir. Sıvı kromatografi-tandem kütle spektrometrisi (LC-MS/MS) özgüllüğü ve hassasiyeti artırabilir. ⓘ
Kortizol üretim bozuklukları
Bazı tıbbi bozukluklar anormal kortizol üretimiyle ilişkilidir, örneğin:
- Primer hiperkortizolizm (Cushing sendromu): aşırı kortizol seviyeleri
- İkincil hiperkortizolizm (Cushing hastalığı ile sonuçlanan hipofiz tümörü, yalancı Cushing sendromu)
- Birincil hipokortizolizm (Addison hastalığı, Nelson sendromu): yetersiz kortizol seviyeleri
- İkincil hipokortizolizm (hipofiz tümörü, Sheehan sendromu) ⓘ
- Hiperkortizolizm: Kanda aşırı düzeyde kortizol bulunmasına Cushing Sendromu denir (Cushing Hastalığından ayrıdır).
- Hipokortizolizm ya da böbrek üstü yetmezliği: Eğer böbrek üstü bezleri yeterince kortizol üretmezse bunun sonucu Addison Hastalığıdır. ⓘ
Yönetmelik
Kortizolün birincil kontrolü, muhtemelen kortizol salgılayan hedef hücrelere kalsiyum hareketini kontrol ederek kortizolü kontrol eden hipofiz bezi peptidi ACTH'dir. ACTH da sinirsel kontrol altında olan hipotalamik peptid kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH) tarafından kontrol edilir. CRH, arginin vazopressin, anjiyotensin II ve epinefrin ile sinerjik olarak etki eder. (Arginin vazopressin üretmeyen domuzlarda lizin vazopressin CRH ile sinerjik olarak etki eder). ⓘ
Aktive makrofajlar, CRH ile sinerjik olarak ACTH'yi artıran IL-1 salgılamaya başladığında, T hücreleri de IL-1'in yanı sıra glukosteroid yanıt değiştirici faktör (GRMF) salgılar; her ikisi de neredeyse tüm bağışıklık hücrelerini inhibe etmek için gereken kortizol miktarını artırır. Bağışıklık hücreleri daha sonra kendi düzenlemelerini üstlenirler, ancak daha yüksek bir kortizol ayar noktasında. Bununla birlikte, ishalli buzağılarda kortizol artışı sağlıklı buzağılara göre çok azdır ve zamanla düşer. Hücreler, interlökin-1'in CRH ile sinerjisi nedeniyle savaş ya da kaç etkilerini tamamen kaybetmezler. Kortizolün interlökin-1 üzerinde negatif bir geri besleme etkisi bile vardır - özellikle endotoksik bakterilerin neden olduğu gibi hipotalamusu çok fazla CRH salgılamaya zorlayan hastalıkları tedavi etmek için yararlıdır. Baskılayıcı bağışıklık hücreleri GRMF'den etkilenmez, bu nedenle bağışıklık hücrelerinin etkili ayar noktası fizyolojik süreçler için ayar noktasından bile daha yüksek olabilir. GRMF bazı fizyolojik süreçler için öncelikle karaciğeri (böbrekler yerine) etkiler. ⓘ
Yüksek potasyumlu ortam (in vitro aldosteron salgılanmasını uyarır) aynı zamanda köpek adrenallerinin fasikülata bölgesinden kortizol salgılanmasını da uyarır - potasyumun etkisi olmayan kortikosteronun aksine. ⓘ
Potasyum yüklemesi insanlarda ACTH ve kortizolü de artırır. Potasyum eksikliğinin kortizolün düşmesine neden olmasının (bahsedildiği gibi) ve 11-deoksikortizolün kortizole dönüşümünde azalmaya neden olmasının nedeni muhtemelen budur. Bunun romatoid artrit ağrısında da bir rolü olabilir; RA'da hücre potasyumu her zaman düşüktür. ⓘ
Askorbik asit varlığının, özellikle yüksek dozlarda, psikolojik strese verilen tepkiye aracılık ettiği ve stres sonrası vücutta dolaşan kortizol seviyelerinin düşmesini hızlandırdığı da gösterilmiştir. Bu durum, askorbik asit tedavisinden sonra sistolik ve diyastolik kan basınçlarında düşüş ve tükürük kortizol seviyelerinde azalma ile kanıtlanabilir. ⓘ
Kortizol seviyesini artıran faktörler
- Viral enfeksiyonlar, sitokinler tarafından HPA ekseninin aktivasyonu yoluyla kortizol seviyelerini artırır.
- Yoğun (yüksek VO2 max) veya uzun süreli aerobik egzersiz, glukoneogenezi artırmak ve kan glukozunu korumak için kortizol seviyelerini geçici olarak artırır; ancak, yemek yedikten sonra kortizol normal seviyelere düşer (yani, nötr bir enerji dengesini yeniden sağlar)
- Şiddetli travma veya stresli olaylar kandaki kortizol seviyelerini uzun süre boyunca yükseltebilir.
- Düşük karbonhidratlı diyetler, istirahat kortizolünde kısa süreli bir artışa (~3 hafta) neden olur ve kısa ve uzun vadede aerobik egzersize kortizol tepkisini artırır. ⓘ
Biyokimya
Biyosentez
Kortizol kolesterolden sentezlenir. Sentez, adrenal korteksin zona fasikülatasında gerçekleşir. (Kortizol ismi korteksten türetilmiştir.) Adrenal korteks ayrıca aldosteron (zona glomerulosa'da) ve bazı cinsiyet hormonları (zona retikülariste) üretirken, kortizol insanlarda ve diğer birkaç türde ana salgısıdır. (Bununla birlikte, sığırlarda kortikosteron seviyeleri kortizol seviyelerine yaklaşabilir veya aşabilir). Böbreküstü bezinin medullası korteksin altında yer alır ve esas olarak sempatik uyarım altında katekolamin adrenalin (epinefrin) ve noradrenalin (norepinefrin) salgılar. ⓘ
Böbrek üstü bezinde kortizol sentezi hipofiz bezinin ön lobu tarafından ACTH ile uyarılır; ACTH üretimi de hipotalamus tarafından salınan CRH tarafından uyarılır. ACTH, steroidojenik akut düzenleyici proteinin düzenlenmesi yoluyla iç mitokondriyal membrandaki kolesterol konsantrasyonunu artırır. Ayrıca, kolesterolün pregnenolona dönüştürüldüğü ve Sitokrom P450SCC (yan zincir bölünme enzimi) tarafından katalize edildiği kortizol sentezindeki ana hız sınırlayıcı adımı uyarır. ⓘ
Metabolizma
11beta-hidroksisteroid dehidrogenazlar
Kortizol, 11-beta HSD1 ve 11-beta HSD2 olmak üzere iki enzimden oluşan 11-beta hidroksisteroid dehidrogenaz sistemi (11-beta HSD) tarafından geri dönüşümlü olarak kortizona metabolize edilir.
- 11-beta HSD1, biyolojik olarak inert kortizonu biyolojik olarak aktif kortizole dönüştürmek için NADPH kofaktörünü kullanır
- 11-beta HSD2, kortizolü kortizona dönüştürmek için NAD+ kofaktörünü kullanır ⓘ
Genel olarak net etki, 11-beta HSD1'in belirli bir dokuda biyolojik olarak aktif kortizolün yerel konsantrasyonlarını artırmaya hizmet etmesi; 11-beta HSD2'nin ise biyolojik olarak aktif kortizolün yerel konsantrasyonlarını azaltmaya hizmet etmesidir. ⓘ
11-beta HSD1'deki bir değişikliğin, metabolik sendrom olarak bilinen obezite, hipertansiyon ve insülin direncinin patogenezinde rol oynadığı öne sürülmüştür. ⓘ
11-beta HSD2'deki bir değişiklik esansiyel hipertansiyonla ilişkilendirilmiştir ve belirgin mineralokortikoid fazlalığı sendromuna (SAME) yol açtığı bilinmektedir. ⓘ
A-ring redüktazlar (5alfa ve 5beta-redüktazlar)
Kortizol ayrıca geri dönüşümsüz olarak 5-alfa tetrahidrokortizol (5-alfa THF) ve 5-beta tetrahidrokortizole (5-beta THF) metabolize olur; bu reaksiyonlarda sırasıyla 5-alfa redüktaz ve 5-beta-redüktaz hız sınırlayıcı faktörlerdir. 5-Beta redüktaz aynı zamanda kortizonun tetrahidrokortizona dönüşümünde de hız sınırlayıcı faktördür. ⓘ
Sitokrom P450, aile 3, alt aile A monooksijenazlar
Kortizol ayrıca başta CYP3A4 olmak üzere sitokrom p450-3A monooksijenazlar tarafından geri dönüşümsüz olarak 6β-hidroksikortizole metabolize edilir. CYP3A4'ü indükleyen ilaçlar kortizol klirensini hızlandırabilir. ⓘ
Kimya
Kortizol doğal olarak oluşan bir pregnan kortikosteroiddir ve 11β,17α,21-trihidroksipregn-4-en-3,20-dion olarak da bilinir. ⓘ
Hayvanlar
Hayvanlarda kortizol genellikle stresin bir göstergesi olarak kullanılır ve kan, tükürük, idrar, saç ve dışkıda ölçülebilir. ⓘ
Fizyoloji (işlevbilim)
Serumda bulunan kortizol ölçüsü gündelik bir değişim gösterir. En düşük düzeyler gece yarısı, en yüksek düzeyler sabah, uykudan uyandığınızdan birkaç saat sonra olur. Aydınlık/karanlık döngüsüne ilişkin bilgi retinadan hipotalamusta bulunan çifte çekirdeklere (suprachiasmatic nuclei) iletilir. Serum kortizol düzeyinde değişiklik olmasının arkasında yatan nedenler arasında olağan olmayan ACTH düzeyi, klinik çöküntü, fizyolojik stres kaynakları (hipoglisemi, hastalık, ateş, travma, ameliyat, korku, acı, aşırı soğuk veya sıcak, fiziksel zorlanma) gözlemlenmiştir. Kişiden kişiye ayrılıklar olmasına karşın her kişinin gündelik dizemi tutarlılık gösterir. ⓘ
Kortizol ayrıca kortikotropin salgılatıcı hormon salgılanmasını baskılayarak ACTH salgılanmasına geri besleme uygular. Bazı araştırmacılar süreğen (müzmin, kronik) streste olan bir hayvanda bu geri bildirim dizgesinin bozulduğuna inanırlar. ⓘ
Kortizol, olağan durumlarda salgılandığında stres sonrasında homeostazın sağlanmasına yarayacak etkiler gösterir: Glikoneojenez, yağ ve proteinlerin yıkımı ve karaciğer dışında bulunan amino asit ve keton cisimlerinin seferber edilmesine neden olur, böylece bir insülin antagonisti olarak etki eder. Bunların sonucunda kan glikoz düzeyi yükselir ve karaciğerde glikojen oluşumu artar (Freeman, 2002). Ayrıca kan basıncını da artırır. Bunu, damarlardaki alfa-1 adrenalin alıcılarını gizleyerek yapar. Bu hormon bağışıklık sisteminin kandaki etkinliğini de azaltır. Akyuvarların bezlerine, kemik iliğine ve deriye yönelmeye neden olur. Kortizol kemik oluşumunu da yavaşlatır. ⓘ
Bu olağan işlevler, süreğen gerilimin fizyolojik etkilerinin temelinde yatar. Sürekli kortizol salgılanması kasların aşınmasına, hiperglisemiye ve yangının baskılanmasına neden olur. Aynı sonuçlar uzun süreli glükokortikoid kullanımında da ortaya çıkar. ⓘ
Ayrıca, uzun süre kortizola maruz kalmak hipokampus hücrelerinin körelmesine (atrofi) yol açar. Bu körelme öğrenme zorluklarına neden olur. Ancak, kısa süreli kortizol etkisi anıların oluşmasına yardım eder; fizyolojik gerilimli zamanların sonradan çok iyi anımsanmasının (flaş bellek) arkasında yatan düzeneğin bu olduğu sanılmaktadır. ⓘ
Serumdaki kortizolun %96'sı kan proteinlerine bağlı durumdadır; bunlar başlıca kortikosteroid bağlayan globulin (corticosteroid binding globulin, CBG) ve albümindir. Yalnızca serbest kortizol alıcılarca bağlanabilir. ⓘ
Farmakoloji (ilaç bilim)
Ağızdan veya damardan alınabilir bir ilaç olarak kortizol, hidrokortizon ya da kortizon olarak bilinir. Anafilaksis ve anjioedema gibi ciddi alerjik tepkimelerin sağaltımında; steroit tedavi görmesi gereken ama ağızdan ilaç alamayan hastalarda prednizolon yerine; ve uzun süreli steroid sağaltımı gören hastaların Addison krizine girmemesi için, hidrokortizon bağışıklık sistemini baskılayan ilaç olarak damardan verilir. ⓘ
Alerjik kızarmalar, egzamalar ve bazı yangısal durumlarda kortizon merhem olarak verilir. ⓘ
Gut gibi hastalıklarda kortizon eklemin içine enjekte edilebilir. ⓘ
Hidrokortizon, prednizolonun 1/4'ü kadar etkindir. Deksametazon ise hidrokortizondan 40 kat daha güçlüdür. Yan etkiler için kortikosteroid ve prednizolon maddelerine bakınız. ⓘ