Dopamin
 Dopaminin iskelet formülü | |
 Kristal yapıda bulunan dopaminin zwitteriyonik formunun top ve çubuk modeli | |
| Klinik veriler | |
|---|---|
| Diğer isimler |
|
| Fizyolojik veriler | |
| Kaynak dokular | Substantia nigra; ventral tegmental alan; diğerleri |
| Hedef dokular | Sistem genelinde |
| Reseptörler | D1, D2, D3, D4, D5, TAAR1 |
| Agonistler | Doğrudan: apomorfin, bromokriptin Dolaylı: kokain, amfetamin |
| Antagonistler | Nöroleptikler, metoklopramid, domperidon |
| Öncül | Fenilalanin, tirozin ve L-DOPA |
| Biyosentez | DOPA dekarboksilaz |
| Metabolizma | MAO, COMT |
| Tanımlayıcılar | |
IUPAC adı
| |
| CAS Numarası | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| Kimyasal ve fiziksel veriler | |
| Formül | C8H11NO2 |
| Molar kütle | 153.181 g-mol-1 |
| 3D model (JSmol) | |
GÜLÜMSEMELER
| |
InChI
| |
Dopamin (DA, 3,4-dihidroksifenetilamin'in kısaltması) hücrelerde birçok önemli rol oynayan nöromodülatör bir moleküldür. Katekolamin ve fenetilamin ailelerinin organik bir kimyasalıdır. Dopamin, beyindeki katekolamin içeriğinin yaklaşık %80'ini oluşturur. Beyin ve böbreklerde sentezlenen öncü kimyasalı L-DOPA'nın bir molekülünden bir karboksil grubunun çıkarılmasıyla sentezlenen bir amindir. Dopamin ayrıca bitkilerde ve çoğu hayvanda da sentezlenir. Beyinde, dopamin bir nörotransmitter olarak işlev görür - diğer sinir hücrelerine sinyal göndermek için nöronlar (sinir hücreleri) tarafından salınan bir kimyasal. Nörotransmitterler beynin belirli bölgelerinde sentezlenir, ancak sistemik olarak birçok bölgeyi etkiler. Beyinde birkaç farklı dopamin yolu bulunur ve bunlardan biri ödül motivasyonlu davranışın motivasyon bileşeninde önemli bir rol oynar. Çoğu ödül türünün beklentisi beyindeki dopamin seviyesini artırır ve birçok bağımlılık yapıcı ilaç dopamin salınımını artırır veya salınımı takiben nöronlara geri alımını engeller. Diğer beyin dopamin yolları motor kontrolünde ve çeşitli hormonların salınımının kontrolünde rol oynar. Bu yollar ve hücre grupları nöromodülatör olan bir dopamin sistemi oluşturur. ⓘ
Popüler kültürde ve medyada, dopamin genellikle hazzın ana kimyasalı olarak tasvir edilir, ancak farmakolojideki mevcut görüş, dopaminin bunun yerine motivasyonel belirginliği sağladığı yönündedir; başka bir deyişle, dopamin, bir sonucun algılanan motivasyonel önemini (yani, arzu edilebilirliğini veya önlenebilirliğini) işaret eder ve bu da organizmanın davranışını bu sonuca ulaşmaya doğru veya ondan uzaklaşmaya iter. ⓘ
Merkezi sinir sistemi dışında, dopamin öncelikle yerel bir parakrin haberci olarak işlev görür. Kan damarlarında norepinefrin salınımını inhibe eder ve vazodilatör görevi görür (normal konsantrasyonlarda); böbreklerde sodyum atılımını ve idrar çıkışını artırır; pankreasta insülin üretimini azaltır; sindirim sisteminde gastrointestinal hareketliliği azaltır ve bağırsak mukozasını korur; ve bağışıklık sisteminde lenfositlerin aktivitesini azaltır. Kan damarları hariç, bu periferik sistemlerin her birinde dopamin yerel olarak sentezlenir ve etkilerini onu salan hücrelerin yakınında gösterir. ⓘ
Sinir sisteminin birçok önemli hastalığı dopamin sistemindeki işlev bozukluklarıyla ilişkilidir ve bunları tedavi etmek için kullanılan bazı temel ilaçlar dopaminin etkilerini değiştirerek çalışır. Titreme ve motor bozukluğa neden olan dejeneratif bir durum olan Parkinson hastalığı, orta beynin substantia nigra adı verilen bir bölgesinde dopamin salgılayan nöronların kaybından kaynaklanır. Metabolik öncüsü L-DOPA üretilebilir; L-DOPA'nın saf bir formu olan Levodopa, Parkinson için en yaygın kullanılan tedavidir. Şizofreninin değişmiş dopamin aktivitesi seviyelerini içerdiğine dair kanıtlar vardır ve bunu tedavi etmek için kullanılan antipsikotik ilaçların çoğu dopamin aktivitesini azaltan dopamin antagonistleridir. Benzer dopamin antagonisti ilaçlar aynı zamanda en etkili bulantı önleyici ajanlardan bazılarıdır. Huzursuz bacak sendromu ve dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB) azalmış dopamin aktivitesi ile ilişkilidir. Dopaminerjik uyarıcılar yüksek dozlarda bağımlılık yapabilir, ancak bazıları DEHB'yi tedavi etmek için daha düşük dozlarda kullanılır. Dopaminin kendisi intravenöz enjeksiyon için üretilmiş bir ilaç olarak mevcuttur: kan dolaşımından beyne ulaşamasa da, periferik etkileri, özellikle yeni doğan bebeklerde kalp yetmezliği veya şok tedavisinde yararlı olmasını sağlar. ⓘ
Dopamin (DA), vücutta doğal olarak üretilen bir kimyasaldır. Beyinde, dopamin reseptörlerini aktive ederek nörotransmiter olarak görev yapar. Dopamin, ayrıca hipotalamustan da salgılanır ve kana karışarak nörohormon görevi yapar. Nörohormon olarak görevi hipofizin ön lobundan prolaktin salgılanmasını baskılamaktır. Substantia nigra’da bulunan "dopaminerjik" hücrelerde sentezlenir. Haz, uyku, motor hareketler ve öğrenmede etkilidir. ⓘ
Antipsikotik ilaçlar dopamin D2 reseptörü üzerinden etkide bulunur. ⓘ
Sempatik sinir sistemindeki etkileri dolayısıyla ilaç olarak; kalp atışlarını hızlandırmak ve kan basıncını yükseltmek için kullanılır. Kan-beyin omurilik sıvısı bariyerini geçemediği için merkezi sinir sitemini doğrudan etkileyemez. Parkinson hastalarında ve Dopa-Duyarlı distoni hastalarında, beyindeki dopamin miktarını artırmak için, dopamin sentezinde öncü molekül görevi üstlenebilen L-DOPA molekülü kullanılır, zira L-DOPA kan-beyin bariyerini aşabilir. ⓘ
Bazal ganglionlar olarak bilinen striatum, ventral tegmental bölge ve substantia nigra önemli dopamin yolaklarını teşkil eder. ⓘ
Yapı
Bir dopamin molekülü, bir etil zinciri yoluyla bağlanmış bir amin grubuna sahip bir katekol yapısından (iki hidroksil yan grubuna sahip bir benzen halkası) oluşur. Bu nedenle dopamin, norepinefrin ve epinefrin nörotransmitterlerini de içeren bir aile olan mümkün olan en basit katekolamindir. Bu amin ekine sahip bir benzen halkasının varlığı, onu çok sayıda psikoaktif ilacı içeren bir aile olan ikame edilmiş bir fenetilamin yapar. ⓘ
Çoğu amin gibi dopamin de organik bir bazdır. Bir baz olarak, genellikle asidik ortamlarda (asit-baz reaksiyonunda) protonlanır. Protonlanmış form suda yüksek oranda çözünür ve nispeten stabildir, ancak oksijen veya diğer oksidanlara maruz kalırsa oksitlenebilir. Bazik ortamlarda, dopamin protonlanmaz. Bu serbest baz formunda, suda daha az çözünür ve aynı zamanda daha yüksek oranda reaktiftir. Protonlanmış formun artan stabilitesi ve suda çözünürlüğü nedeniyle, dopamin kimyasal veya farmasötik kullanım için dopamin hidroklorür, yani dopamin hidroklorik asit ile birleştirildiğinde oluşan hidroklorür tuzu olarak tedarik edilir. Kuru formda, dopamin hidroklorür beyaz ila sarı renkli ince bir tozdur.
Biyokimya
İnsan beyninde katekolaminler ve eser aminler için biyosentetik yollar
İnsanlarda katekolaminler ve fenetilaminerjik eser aminler fenilalanin amino asidinden türetilir. Dopaminin L-DOPA yoluyla L-tirozinden üretildiği iyi bilinmektedir; ancak son kanıtlar CYP2D6'nın insan beyninde eksprese edildiğini ve p-tiramin yoluyla L-tirozinden dopamin biyosentezini katalize ettiğini göstermiştir. ⓘ
|
Sentez
Dopamin, başta nöronlar ve adrenal bezlerin medullasındaki hücreler olmak üzere sınırlı sayıda hücre tipinde sentezlenir. Birincil ve ikincil metabolik yollar sırasıyla şunlardır:
- Birincil: L-Fenilalanin → L-Tirozin → L-DOPA → Dopamin
- Minör: L-Fenilalanin → L-Tirozin → p-Tiramin → Dopamin
- Minör: L-Fenilalanin → m-Tirozin → m-Tiramin → Dopamin ⓘ
Dopaminin doğrudan öncüsü olan L-DOPA, esansiyel amino asit fenilalaninden dolaylı olarak veya esansiyel olmayan amino asit tirozinden doğrudan sentezlenebilir. Bu amino asitler hemen hemen her proteinde bulunur ve bu nedenle tirozin en yaygın olanı olmak üzere gıdalarda kolayca bulunur. Dopamin de birçok gıda türünde bulunmasına rağmen, beyni çevreleyen ve koruyan kan-beyin bariyerini geçemez. Bu nedenle nöronal aktivitesini gerçekleştirmek için beynin içinde sentezlenmesi gerekir. ⓘ
L-Fenilalanin, kofaktör olarak moleküler oksijen (O2) ve tetrahidrobiopterin ile fenilalanin hidroksilaz enzimi tarafından L-tirozine dönüştürülür. L-Tirozin, kofaktör olarak tetrahidrobiyopterin, O2 ve demir (Fe2+) ile tirozin hidroksilaz enzimi tarafından L-DOPA'ya dönüştürülür. L-DOPA, kofaktör olarak piridoksal fosfat ile aromatik L-amino asit dekarboksilaz (DOPA dekarboksilaz olarak da bilinir) enzimi tarafından dopamine dönüştürülür. ⓘ
Dopaminin kendisi, norepinefrin ve epinefrin nörotransmitterlerinin sentezinde öncü olarak kullanılır. Dopamin, kofaktör olarak O2 ve L-askorbik asit ile dopamin β-hidroksilaz enzimi tarafından norepinefrine dönüştürülür. Norepinefrin, kofaktör olarak S-adenozil-L-metiyonin ile feniletanolamin N-metiltransferaz enzimi tarafından epinefrine dönüştürülür. ⓘ
Bazı kofaktörlerin de kendi sentezlerini yapmaları gerekir. Gerekli herhangi bir amino asit veya kofaktörün eksikliği dopamin, norepinefrin ve epinefrin sentezini bozabilir. ⓘ
Bozulma
Dopamin, sırayla hareket eden bir dizi enzim-monoamin oksidaz (MAO), katekol-O-metil transferaz (COMT) ve aldehit dehidrojenaz (ALDH) tarafından inaktif metabolitlere ayrılır. Monoamin oksidazın her iki izoformu, MAO-A ve MAO-B, dopamini etkili bir şekilde metabolize eder. Farklı parçalanma yolları mevcuttur ancak ana son ürün, bilinen bir biyolojik aktivitesi olmayan homovanilik asittir (HVA). Homovanilik asit kan dolaşımından böbrekler tarafından süzülür ve daha sonra idrarla atılır. Dopamini HVA'ya dönüştüren iki temel metabolik yol şunlardır:
- Dopamin → DOPAL → DOPAC → HVA - sırasıyla MAO, ALDH ve COMT tarafından katalize edilir
- Dopamin → 3-Metoksitiramin → HVA - sırasıyla COMT ve MAO+ALDH tarafından katalizlenir ⓘ
Şizofreni üzerine yapılan klinik araştırmalarda, plazmadaki homovanilik asit ölçümleri beyindeki dopamin aktivitesi seviyelerini tahmin etmek için kullanılmıştır. Ancak bu yaklaşımdaki bir zorluk, norepinefrin metabolizmasının katkıda bulunduğu yüksek plazma homovanilik asit seviyesini ayırmaktır. ⓘ
Dopamin normalde bir oksidoredüktaz enzimi tarafından parçalanmasına rağmen, oksijenle doğrudan reaksiyona girerek ürün olarak kinonlar ve çeşitli serbest radikaller vererek oksidasyona da duyarlıdır. Oksidasyon hızı ferrik demir veya diğer faktörlerin varlığıyla artabilir. Dopaminin otoksidasyonu ile üretilen kinonlar ve serbest radikaller hücreleri zehirleyebilir ve bu mekanizmanın Parkinson hastalığında ve diğer durumlarda meydana gelen hücre kaybına katkıda bulunabileceğine dair kanıtlar vardır. ⓘ
Fonksiyonlar
Hücresel etkiler
| Aile | Reseptör | Gene | Tip | Mekanizma |
|---|---|---|---|---|
| D1 benzeri | D1 | DRD1 | Gs-bağlantılı. | Hücre içi cAMP seviyelerini arttırır adenilat siklazı aktive ederek. |
| D5 | DRD5 | |||
| D2 benzeri | D2 | DRD2 | Gi-coupled. | Hücre içi cAMP seviyelerini azaltır adenilat siklazı inhibe ederek. |
| D3 | DRD3 | |||
| D4 | DRD4 | |||
| TAAR | TAAR1 | TAAR1 | Gs-bağlantılı. Gq-bağlantılı. |
Hücre içi cAMP seviyelerini arttırır ve hücre içi kalsiyum konsantrasyonu. |
Dopamin etkilerini hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanarak ve bunları aktive ederek gösterir. İnsanlarda dopamin, dopamin reseptörlerine ve insan iz amin ilişkili reseptör 1'e (hTAAR1) yüksek bir bağlanma afinitesine sahiptir. Memelilerde, D1'den D5'e kadar etiketlenmiş beş alt tip dopamin reseptörü tanımlanmıştır. Hepsi metabotropik, G proteinine bağlı reseptörler olarak işlev görür, yani etkilerini karmaşık bir ikinci haberci sistemi aracılığıyla gösterirler. Bu reseptörler D1 benzeri ve D2 benzeri olarak bilinen iki aileye ayrılabilir. Sinir sistemindeki nöronlar üzerinde bulunan reseptörler için, D1 benzeri aktivasyonun (D1 ve D5) nihai etkisi uyarma (sodyum kanallarının açılması yoluyla) veya inhibisyon (potasyum kanallarının açılması yoluyla) olabilir; D2 benzeri aktivasyonun (D2, D3 ve D4) nihai etkisi genellikle hedef nöronun inhibisyonudur. Sonuç olarak, dopaminin kendisini uyarıcı veya inhibitör olarak tanımlamak yanlıştır: hedef nöron üzerindeki etkisi, o nöronun membranında hangi tip reseptörlerin bulunduğuna ve o nöronun ikinci haberci cAMP'ye verdiği iç tepkilere bağlıdır. D1 reseptörleri insan sinir sistemindeki en çok sayıdaki dopamin reseptörleridir; D2 reseptörleri daha sonra gelir; D3, D4 ve D5 reseptörleri önemli ölçüde daha düşük seviyelerde bulunur. ⓘ
D1, D2, D3, D4, D5, D6, D7 ve TAAR1 gibi reseptörlere tutunarak çalışır. Etkisi bazen inhibe edici bazen eksite edici olabilir. ⓘ
Depolama, salınım ve geri alım
TH: tirozin hidroksilaz
DOPA: L-DOPA
DAT: dopamin taşıyıcı
DDC: DOPA dekarboksilaz
VMAT: veziküler monoamin taşıyıcı 2
MAO: Monoamin oksidaz
COMT: Katekol-O-metil transferaz
HVA: Homovanillik asit ⓘ
Beynin içinde, dopamin bir nörotransmitter ve nöromodülatör olarak işlev görür ve tüm monoamin nörotransmitterleri için ortak olan bir dizi mekanizma tarafından kontrol edilir. Sentezden sonra dopamin, bir solüt taşıyıcı olan veziküler monoamin taşıyıcı VMAT2 tarafından sitozolden sinaptik veziküllere taşınır. Dopamin, sinaptik yarığa atılana kadar bu veziküllerde depolanır. Çoğu durumda, dopamin salınımı, aksiyon potansiyellerinin neden olduğu ekzositoz adı verilen bir süreçle gerçekleşir, ancak hücre içi iz aminle ilişkili bir reseptör olan TAAR1'in aktivitesinden de kaynaklanabilir. TAAR1, presinaptik hücrenin hücre içi ortamında membranlar boyunca bulunan dopamin, eser aminler ve bazı ikame amfetaminler için yüksek afiniteli bir reseptördür; reseptörün aktivasyonu, dopamin geri alım inhibisyonunu ve akışını indükleyerek ve ayrıca çeşitli mekanizmalar yoluyla nöronal ateşlemeyi inhibe ederek dopamin sinyalini düzenleyebilir. ⓘ
Sinapsa girdikten sonra dopamin, dopamin reseptörlerine bağlanır ve onları aktive eder. Bunlar dendritlerde (postsinaptik nöron) bulunan postsinaptik dopamin reseptörleri veya bir akson terminalinin (presinaptik nöron) membranında bulunan presinaptik otoreseptörler (örneğin, D2sh ve presinaptik D3 reseptörleri) olabilir. Postsinaptik nöron bir aksiyon potansiyeli ortaya çıkardıktan sonra, dopamin molekülleri hızlı bir şekilde reseptörlerinden ayrılır. Daha sonra dopamin taşıyıcısı ya da plazma membranı monoamin taşıyıcısının aracılık ettiği geri alım yoluyla presinaptik hücreye geri emilirler. Sitozole geri döndükten sonra, dopamin ya bir monoamin oksidaz tarafından parçalanabilir ya da VMAT2 tarafından veziküllere yeniden paketlenerek ileride salınmak üzere hazır hale getirilebilir. ⓘ
Beyinde hücre dışı dopamin seviyesi iki mekanizma ile modüle edilir: fazik ve tonik iletim. Fazik dopamin salınımı, sinir sistemindeki çoğu nörotransmitter salınımı gibi, doğrudan dopamin içeren hücrelerdeki aksiyon potansiyelleri tarafından yönlendirilir. Tonik dopamin iletimi, presinaptik aksiyon potansiyellerinden önce küçük miktarlarda dopamin salındığında meydana gelir. Tonik iletim, diğer nöronların aktivitesi ve nörotransmitter geri alımı dahil olmak üzere çeşitli faktörler tarafından düzenlenir. ⓘ
Sinir sistemi
Beynin içinde dopamin, yürütme işlevleri, motor kontrol, motivasyon, uyarılma, güçlendirme ve ödüllendirmenin yanı sıra emzirme, cinsel haz ve mide bulantısı gibi daha düşük seviyeli işlevlerde önemli roller oynar. Dopaminerjik hücre grupları ve yolları, nöromodülatör olan dopamin sistemini oluşturur. ⓘ
Dopaminerjik nöronların (dopamin üreten sinir hücreleri) sayısı nispeten azdır -insan beyninde toplam 400.000 civarındadır- ve hücre gövdeleri gruplar halinde nispeten küçük birkaç beyin bölgesiyle sınırlıdır. Ancak aksonları diğer birçok beyin bölgesine uzanır ve hedefleri üzerinde güçlü etkiler yaratırlar. Bu dopaminerjik hücre grupları ilk olarak 1964 yılında Annica Dahlström ve Kjell Fuxe tarafından haritalandırılmış ve bunlara "A" harfi ile başlayan ("aminerjik" için) etiketler verilmiştir. Onların şemasında A1'den A7'ye kadar olan bölgeler norepinefrin nörotransmitterini içerirken, A8'den A14'e kadar olan bölgeler dopamin içerir. Tanımladıkları dopaminerjik alanlar substantia nigra (grup 8 ve 9); ventral tegmental alan (grup 10); posterior hipotalamus (grup 11); arkuat çekirdek (grup 12); zona incerta (grup 13) ve periventriküler çekirdektir (grup 14). ⓘ
Substantia nigra, bazal ganglionların bir bileşenini oluşturan küçük bir orta beyin bölgesidir. Pars compacta adı verilen bir giriş alanı ve pars reticulata adı verilen bir çıkış alanı olmak üzere iki bölümden oluşur. Dopaminerjik nöronlar esas olarak pars compacta (hücre grubu A8) ve yakınında (grup A9) bulunur. İnsanlarda, dopaminerjik nöronların substantia nigra pars compacta'dan dorsal striatuma projeksiyonu, nigrostriatal yol olarak adlandırılır, motor fonksiyonun kontrolünde ve yeni motor becerilerin öğrenilmesinde önemli bir rol oynar. Bu nöronlar özellikle hasara karşı savunmasızdır ve çok sayıda nöron öldüğünde sonuç parkinson sendromu olur. ⓘ
Ventral tegmental alan (VTA) başka bir orta beyin bölgesidir. En belirgin VTA dopaminerjik nöron grubu mezokortikal yol üzerinden prefrontal kortekse, daha küçük bir grup ise mezolimbik yol üzerinden nükleus akumbens'e projeksiyon yapar. Bu iki yol birlikte mezokortikolimbik projeksiyon olarak adlandırılır. VTA ayrıca amigdala, singulat girus, hipokampus ve koku ampulüne dopaminerjik projeksiyonlar gönderir. Mezokortikolimbik nöronlar ödül ve motivasyonun diğer yönlerinde merkezi bir rol oynar. Biriken literatür, dopaminin bir dizi beyin bölgesi üzerindeki etkileri yoluyla aversif öğrenmede de önemli bir rol oynadığını göstermektedir. ⓘ
Posterior hipotalamusta omuriliğe yansıyan dopamin nöronları vardır, ancak işlevleri iyi belirlenmemiştir. Bu bölgedeki patolojinin, insanların vücudun bazı kısımlarını, özellikle de bacaklarını sürekli hareket ettirme dürtüsü nedeniyle uyumakta zorluk çektiği bir durum olan huzursuz bacak sendromunda rol oynadığına dair bazı kanıtlar vardır. ⓘ
Hipotalamusun arkuat çekirdeği ve periventriküler çekirdeği, önemli bir projeksiyon oluşturan dopamin nöronlarına sahiptir - hipofiz bezine giden ve prolaktin hormonunun salgılanmasını etkileyen tuberoinfundibular yol. Dopamin, ön hipofiz bezinden prolaktin salgılanmasının birincil nöroendokrin inhibitörüdür. Arkuat çekirdekteki nöronlar tarafından üretilen dopamin, hipofiz bezini besleyen median eminensin hipofizer portal sistemine salgılanır. Dopamin yokluğunda prolaktin üreten prolaktin hücreleri sürekli olarak prolaktin salgılar; dopamin bu salgıyı inhibe eder. Prolaktin salgısının düzenlenmesi bağlamında, dopamin zaman zaman prolaktin inhibe edici faktör, prolaktin inhibe edici hormon veya prolaktostatin olarak adlandırılır. ⓘ
Arkuat ve periventriküler çekirdekler arasında gruplanmış olan zona incerta, hipotalamusun çeşitli bölgelerine projekte olur ve ergenliği takiben erkek ve kadın üreme sistemlerinin gelişimini aktive etmek için gerekli olan gonadotropin salgılatıcı hormonun kontrolüne katılır. ⓘ
Gözün retinasında dopamin salgılayan bir grup nöron daha bulunur. Bu nöronlar amprin hücrelerdir, yani aksonları yoktur. Hücre dışı ortama dopamin salgılarlar ve özellikle gündüz saatlerinde aktif olup geceleri sessizleşirler. Bu retinal dopamin, çubuk hücrelerini bastırırken retinadaki koni hücrelerinin aktivitesini arttırmak için hareket eder - sonuç, ışık loş olduğunda hassasiyetin azalması pahasına parlak ışık koşullarında renk ve kontrasta duyarlılığı arttırmaktır. ⓘ
Bazal gangliyonlar
Omurgalı beynindeki en büyük ve en önemli dopamin kaynakları substantia nigra ve ventral tegmental alandır. Bu yapılar birbirleriyle yakından ilişkilidir ve birçok açıdan işlevsel olarak benzerdir. Her ikisi de orta beynin bileşenleridir. Bazal gangliyonların en büyük bileşeni striatumdur. Substantia nigra dorsal striatuma dopaminerjik bir projeksiyon gönderirken, ventral tegmental alan ventral striatuma benzer tipte bir dopaminerjik projeksiyon gönderir. ⓘ
Bazal gangliyonların işlevlerinin anlaşılmasındaki ilerleme yavaş olmuştur. Genel olarak ifade edilen en popüler hipotezler, bazal gangliyonların eylem seçiminde merkezi bir rol oynadığını öne sürmektedir. En basit şekliyle eylem seçimi teorisi, bir insan ya da hayvan birkaç davranışın mümkün olduğu bir durumda olduğunda, bazal gangliyonlardaki aktivitenin, bu tepkiyi inhibisyondan serbest bırakırken, aktive edilmesi halinde rakip davranışlar üretecek diğer motor sistemleri inhibe etmeye devam ederek hangisinin uygulanacağını belirlediğini öne sürer. Dolayısıyla bu konseptte bazal gangliyonlar davranışların başlatılmasından sorumludur, ancak nasıl gerçekleştirileceklerinin ayrıntılarını belirlemekten sorumlu değildir. Başka bir deyişle, esasen bir karar verme sistemi oluştururlar. ⓘ
Bazal gangliyonlar çeşitli sektörlere ayrılabilir ve her biri belirli eylem türlerinin kontrolünde rol oynar. Bazal gangliyonların ventral sektörü (ventral striatum ve ventral tegmental alanı içerir) hiyerarşinin en üst seviyesinde çalışır ve tüm organizma düzeyinde eylemleri seçer. Dorsal sektörler (dorsal striatum ve substantia nigra içeren) daha düşük seviyelerde çalışır ve belirli bir davranış modelini uygulamak için kullanılan belirli kasları ve hareketleri seçer. ⓘ
Dopamin, eylem seçim sürecine en az iki önemli yolla katkıda bulunur. İlk olarak, eylemleri başlatmak için "eşiği" belirler. Dopamin aktivitesi seviyesi ne kadar yüksek olursa, belirli bir davranışı uyandırmak için gereken itici güç o kadar düşük olur. Sonuç olarak, yüksek dopamin seviyeleri yüksek motor aktivite seviyelerine ve dürtüsel davranışlara yol açarken; düşük dopamin seviyeleri uyuşukluğa ve yavaşlamış tepkilere yol açar. Substansiya nigra devresindeki dopamin seviyelerinin büyük ölçüde azaldığı Parkinson hastalığı, sertlik ve hareketi başlatmada zorluk ile karakterize edilir - ancak, hastalığı olan kişiler ciddi bir tehdit gibi güçlü uyaranlarla karşı karşıya kaldıklarında, tepkileri sağlıklı bir insanınki kadar güçlü olabilir. Tam tersi yönde, kokain veya amfetamin gibi dopamin salınımını artıran ilaçlar, en uç noktada psikomotor ajitasyon ve basmakalıp hareketler de dahil olmak üzere yüksek düzeyde aktivite üretebilir. ⓘ
Dopaminin ikinci önemli etkisi bir "öğretme" sinyali olmasıdır. Bir eylemi dopamin aktivitesinde bir artış izlediğinde, bazal gangliyon devresi, gelecekte benzer durumlar ortaya çıktığında aynı tepkiyi uyandırmayı kolaylaştıracak şekilde değiştirilir. Bu, dopaminin bir ödül sinyali rolü oynadığı bir tür edimsel koşullanmadır. ⓘ
Ödül
Ödül sistemini tartışmak için kullanılan dilde ödül, iştahlı davranışa (yaklaşma davranışı olarak da bilinir) ve tüketme davranışına neden olan bir uyarıcının çekici ve motivasyonel özelliğidir. Ödüllendirici bir uyarıcı, organizmanın ona yaklaşmasına ve onu tüketmeyi seçmesine neden olabilen bir uyarıcıdır. Zevk, öğrenme (örn. klasik ve edimsel koşullanma) ve yaklaşma davranışı ödülün üç ana işlevidir. Ödülün bir yönü olarak zevk, ödülün bir tanımını sağlar; ancak, tüm zevkli uyaranlar ödüllendirici olsa da, tüm ödüllendirici uyaranlar zevkli değildir (örneğin, para gibi dışsal ödüller). Ödüllendirici uyarıcıların motivasyonel veya arzu edilen yönü, neden oldukları yaklaşım davranışı ile yansıtılırken, içsel ödüllerden alınan zevk, onları elde ettikten sonra tüketmekten kaynaklanır. İçsel olarak ödüllendirici bir uyaranın bu iki bileşenini birbirinden ayıran nöropsikolojik bir model, "isteme" veya arzunun (daha az yaygın olarak "arama") iştah veya yaklaşma davranışına karşılık geldiği, "beğenme" veya hazzın ise tüketme davranışına karşılık geldiği teşvik edici belirginlik modelidir. İnsan uyuşturucu bağımlılarında, bağımlılık yapan bir uyuşturucuyu kullanma arzusu arttıkça "istemek" "sevmek" ile ayrışırken, uyuşturucu toleransı nedeniyle onu tüketmekten elde edilen zevk azalır. ⓘ
Beyin içinde dopamin kısmen küresel bir ödül sinyali olarak işlev görür. Ödüllendirici bir uyarıcıya verilen ilk dopamin tepkisi, bir ödülün belirginliği, değeri ve bağlamı hakkında bilgi kodlar. Ödülle ilgili öğrenme bağlamında, dopamin aynı zamanda bir ödül tahmin hatası sinyali, yani bir ödülün değerinin beklenmedik olma derecesi olarak da işlev görür. Montague, Dayan ve Sejnowski tarafından önerilen bu hipoteze göre, beklenen ödüller belirli dopaminerjik hücrelerde ikinci bir fazik dopamin tepkisi üretmez, ancak beklenmeyen veya beklenenden daha büyük olan ödüller sinaptik dopaminde kısa süreli bir artışa neden olurken, beklenen bir ödülün ihmal edilmesi aslında dopamin salınımının arka plan seviyesinin altına düşmesine neden olur. "Tahmin hatası" hipotezi, hesaplamalı sinirbilimcilerin özellikle ilgisini çekmiştir, çünkü zamansal fark öğrenimi olarak bilinen etkili bir hesaplamalı öğrenme yöntemi, tahmin hatasını kodlayan bir sinyali yoğun bir şekilde kullanır. Teori ve verilerin bu şekilde bir araya gelmesi, sinirbilimciler ve makine öğrenimi ile ilgilenen bilgisayar bilimcileri arasında verimli bir etkileşime yol açmıştır. ⓘ
Hayvanların beyinlerinden alınan mikroelektrot kayıtlarından elde edilen kanıtlar, ventral tegmental alan (VTA) ve substantia nigra'daki dopamin nöronlarının çok çeşitli ödüllendirici olaylar tarafından güçlü bir şekilde aktive edildiğini göstermektedir. VTA ve substantia nigra'daki bu ödüle duyarlı dopamin nöronları, ödülle ilgili biliş için çok önemlidir ve ödül sisteminin merkezi bileşeni olarak hizmet eder. Dopaminin işlevi, VTA ve substantia nigradan gelen her aksonal projeksiyonda değişiklik gösterir; Örneğin, VTA-nucleus accumbens kabuk projeksiyonu, ödüllendirici uyaranlara ve ilişkili ipuçlarına teşvik edici belirginlik ("isteme") atar, VTA-prefrontal korteks projeksiyonu, teşvik edici belirginliklerine göre farklı hedeflerin değerini günceller, VTA-amigdala ve VTA-hipokampus projeksiyonları ödülle ilgili anıların konsolidasyonuna aracılık eder ve hem VTA-nükleus accumbens çekirdeği hem de substantia nigra-dorsal striatum yolları, ödüllendirici uyaranların edinilmesini kolaylaştıran motor tepkilerin öğrenilmesinde rol oynar. VTA dopaminerjik projeksiyonları içindeki bazı faaliyetler de ödül tahmini ile ilişkili görünmektedir. ⓘ
Zevk
Dopamin, ödüllendirici uyaranlara karşı iştahlı veya yaklaşma davranışsal tepkileriyle ilişkili "istemeye" neden olmada merkezi bir role sahip olsa da, ayrıntılı çalışmalar dopaminin, tüketim davranışsal tepkisinde yansıtıldığı gibi, sadece hedonik "hoşlanma" veya zevk ile eşitlenemeyeceğini göstermiştir. Dopamin nörotransmisyonu, hem dopamin sistemi içinde (yani, çekirdek akumbens kabuğu) hem de dopamin sistemi dışında (yani, ventral pallidum ve parabrakiyal çekirdek) zevk merkezleri tanımlandığından, zevkle ilgili bilişin tüm yönleriyle olmasa da bazı yönleriyle ilgilidir. Örneğin, beyne yerleştirilen elektrotlar kullanılarak dopamin yollarının doğrudan elektrikle uyarılması zevkli olarak deneyimlenir ve birçok hayvan türü bunu elde etmek için çalışmaya isteklidir. Antipsikotik ilaçlar dopamin seviyelerini düşürür ve anhedoniye, yani hazzı deneyimleme yeteneğinin azalmasına neden olma eğilimindedir. Cinsel ilişki, yemek yeme ve video oyunları oynama gibi birçok zevkli deneyim türü dopamin salınımını artırır. Tüm bağımlılık yapıcı ilaçlar doğrudan veya dolaylı olarak çekirdek akumbensindeki dopamin nörotransmisyonunu etkiler; bu ilaçlar uyuşturucu "isteğini" artırır ve muhtemelen teşvik edici doygunluğun hassaslaştırılması yoluyla tekrar tekrar yüksek dozlarda alındığında kompulsif uyuşturucu kullanımına yol açar. Sinaptik dopamin konsantrasyonlarını artıran ilaçlar metamfetamin ve kokain gibi psikostimülanları içerir. Bunlar "isteme" davranışlarında artışa neden olur, ancak zevk ifadelerini büyük ölçüde değiştirmez veya doygunluk seviyelerini değiştirmez. Bununla birlikte, eroin ve morfin gibi opiat ilaçlar "hoşlanma" ve "isteme" davranışlarında artışa neden olur. Dahası, ventral tegmental dopamin sisteminin inaktif hale getirildiği hayvanlar yiyecek aramazlar ve kendi başlarına bırakılırlarsa açlıktan ölürler, ancak ağızlarına yiyecek konulursa onu tüketirler ve zevk göstergesi olan ifadeler gösterirler. ⓘ
Bir dopamin öncüsünün (levodopa), dopamin antagonistinin (risperidon) ve bir plasebonun müziğe verilen ödül tepkileri üzerindeki etkisini değerlendiren Ocak 2019 tarihli bir klinik çalışma - elektrodermal aktivitedeki değişikliklerin yanı sıra öznel derecelendirmelerle ölçülen müzikal üşüme sırasında yaşanan zevk derecesi de dahil olmak üzere - dopamin nörotransmisyonunun manipülasyonunun insan deneklerde zevk bilişini (özellikle müziğin hedonik etkisini) çift yönlü olarak düzenlediğini buldu. Bu araştırma, artan dopamin nörotransmisyonunun, insanlarda müziğe yönelik zevkli hedonik tepkiler için olmazsa olmaz bir koşul olarak hareket ettiğini göstermiştir. ⓘ
Sinir sistemi dışında
Dopamin kan-beyin bariyerini geçmez, bu nedenle periferik bölgelerdeki sentezi ve işlevleri beyindeki sentezinden ve işlevlerinden büyük ölçüde bağımsızdır. Önemli miktarda dopamin kan dolaşımında dolaşır, ancak buradaki işlevleri tam olarak açık değildir. Dopamin kan plazmasında epinefrin ile karşılaştırılabilir seviyelerde bulunur, ancak insanlarda plazmadaki dopaminin %95'inden fazlası, serbest dopamin üzerinde etkili olan sülfotransferaz 1A3/1A4 enzimi tarafından üretilen bir konjugat olan dopamin sülfat formundadır. Bu dopamin sülfatın büyük kısmı sindirim sisteminin bazı kısımlarını çevreleyen mezenterde üretilir. Dopamin sülfat üretiminin, gıda olarak alınan veya sindirim süreci tarafından üretilen dopamini detoksifiye etmek için bir mekanizma olduğu düşünülmektedir - plazmadaki seviyeler tipik olarak bir yemekten sonra elli kattan fazla artar. Dopamin sülfatın bilinen bir biyolojik işlevi yoktur ve idrarla atılır. ⓘ
Kan dolaşımındaki nispeten az miktardaki konjuge olmayan dopamin sempatik sinir sistemi, sindirim sistemi veya muhtemelen diğer organlar tarafından üretiliyor olabilir. Periferik dokulardaki dopamin reseptörlerine etki edebilir veya metabolize olabilir ya da adrenal medulla tarafından kan dolaşımına salınan dopamin beta hidroksilaz enzimi tarafından norepinefrine dönüştürülebilir. Bazı dopamin reseptörleri, vazodilatör ve norepinefrin salınımının inhibitörü olarak hareket ettikleri arterlerin duvarlarında bulunur. Bu tepkiler, düşük oksijen koşulları altında karotis gövdesinden salınan dopamin tarafından aktive edilebilir, ancak arteriyel dopamin reseptörlerinin biyolojik olarak yararlı başka işlevler yerine getirip getirmediği bilinmemektedir. ⓘ
Kan akışını modüle etmedeki rolünün ötesinde, dopaminin sınırlı bir alanda dolaştığı ve ekzokrin veya parakrin bir işlev gördüğü birkaç periferik sistem vardır. Dopaminin önemli bir rol oynadığı periferik sistemler arasında bağışıklık sistemi, böbrekler ve pankreas yer almaktadır. ⓘ
Bağışıklık sistemi
Bağışıklık sisteminde dopamin, bağışıklık hücreleri, özellikle lenfositler üzerinde bulunan reseptörler üzerinde etkilidir. Dopamin ayrıca dalak, kemik iliği ve dolaşım sistemindeki bağışıklık hücrelerini de etkileyebilir. Ek olarak, dopamin bağışıklık hücrelerinin kendileri tarafından sentezlenebilir ve salınabilir. Dopaminin lenfositler üzerindeki ana etkisi aktivasyon seviyelerini düşürmektir. Bu sistemin işlevsel önemi belirsizdir, ancak sinir sistemi ve bağışıklık sistemi arasındaki etkileşimler için olası bir yol sağlar ve bazı otoimmün bozukluklarla ilgili olabilir. ⓘ
Böbrekler
Renal dopaminerjik sistem, dopamin reseptörlerinin tüm alt tiplerinin bulunduğu böbrekteki nefron hücrelerinde yer alır. Dopamin ayrıca burada tübül hücreleri tarafından sentezlenir ve tübüler sıvıya boşaltılır. Etkileri arasında böbreklere kan akışını arttırmak, glomerüler filtrasyon hızını arttırmak ve idrarda sodyum atılımını arttırmak yer alır. Dolayısıyla, renal dopamin fonksiyonundaki kusurlar sodyum atılımının azalmasına ve sonuç olarak yüksek tansiyon gelişimine neden olabilir. Dopamin üretimindeki veya reseptörlerindeki hataların oksidatif stres, ödem ve genetik veya esansiyel hipertansiyon dahil olmak üzere bir dizi patolojiye neden olabileceğine dair güçlü kanıtlar vardır. Oksidatif stresin kendisi hipertansiyona neden olabilir. Sistemdeki kusurlar genetik faktörlerden veya yüksek tansiyondan da kaynaklanabilir. ⓘ
Pankreas
Pankreasta dopaminin rolü biraz karmaşıktır. Pankreas, bir ekzokrin ve bir endokrin bileşen olmak üzere iki kısımdan oluşur. Ekzokrin kısım, sindirim enzimlerini ve dopamin de dahil olmak üzere diğer maddeleri sentezler ve ince bağırsağa salgılar. Salgılanan bu dopaminin ince bağırsağa girdikten sonraki işlevi net olarak belirlenmemiştir - olasılıklar arasında bağırsak mukozasını hasardan korumak ve gastrointestinal motiliteyi (içeriğin sindirim sistemi boyunca hareket etme hızı) azaltmak yer alır. ⓘ
Pankreas adacıkları pankreasın endokrin kısmını oluşturur ve insülin de dahil olmak üzere hormonları sentezleyip kan dolaşımına salgılar. Adacıklarda insülin sentezleyen beta hücrelerinin dopamin reseptörleri içerdiğine ve dopaminin salgıladıkları insülin miktarını azalttığına dair kanıtlar vardır. Dopamin girdisinin kaynağı net olarak belirlenmemiştir - kan dolaşımında dolaşan ve sempatik sinir sisteminden kaynaklanan dopaminden gelebilir veya diğer pankreas hücreleri tarafından yerel olarak sentezlenebilir. ⓘ
Tıbbi kullanımlar
Üretilen bir ilaç olarak Dopamin, diğerlerinin yanı sıra Intropin, Dopastat ve Revimine ticari isimleri altında satılmaktadır. Dünya Sağlık Örgütü'nün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır. En yaygın olarak şiddetli düşük tansiyon, yavaş kalp hızı ve kalp durması tedavisinde uyarıcı bir ilaç olarak kullanılır. Özellikle yeni doğan bebeklerde bunların tedavisinde önemlidir. Damar yoluyla verilir. Dopaminin plazmadaki yarılanma ömrü çok kısa olduğundan -yetişkinlerde yaklaşık bir dakika, yeni doğan bebeklerde iki dakika ve erken doğan bebeklerde beş dakikaya kadar- genellikle tek bir enjeksiyon yerine sürekli intravenöz damla şeklinde verilir. ⓘ
Doza bağlı olarak etkileri arasında böbrekler tarafından sodyum atılımında artış, idrar çıkışında artış, kalp hızında artış ve kan basıncında artış yer alır. Düşük dozlarda sempatik sinir sistemi üzerinden etki ederek kalp kası kasılma gücünü ve kalp hızını artırır, böylece kalp debisini ve kan basıncını yükseltir. Daha yüksek dozlar ayrıca kan basıncını daha da artıran vazokonstriksiyona neden olur. Eski literatürde böbrek fonksiyonlarını iyileştirdiği düşünülen çok düşük dozlar da tanımlanmıştır, ancak son zamanlarda yapılan incelemeler bu kadar düşük seviyelerdeki dozların etkili olmadığı ve bazen zararlı olabileceği sonucuna varmıştır. Bazı etkiler dopamin reseptörlerinin uyarılmasından kaynaklanırken, belirgin kardiyovasküler etkiler dopaminin α1, β1 ve β2 adrenerjik reseptörlere etki etmesinden kaynaklanır. ⓘ
Dopaminin yan etkileri arasında böbrek fonksiyonu ve düzensiz kalp atışları üzerindeki olumsuz etkiler yer alır. LD50 veya nüfusun %50'sinde ölümcül olması beklenen öldürücü doz şu şekilde bulunmuştur: 59 mg/kg (fare; damar yoluyla uygulanır); 95 mg/kg (fare; karın içine uygulanır); 163 mg/kg (sıçan; karın içine uygulanır); 79 mg/kg (köpek; damar içine uygulanır). ⓘ
Florodopa olarak bilinen L-DOPA'nın florlanmış bir formu, nigrostriatal yolun işlevini değerlendirmek için pozitron emisyon tomografisinde kullanılmak üzere mevcuttur. ⓘ
Hastalıklar, bozukluklar ve farmakoloji
Dopamin sistemi, Parkinson hastalığı, dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu, Tourette sendromu, şizofreni, bipolar bozukluk ve bağımlılık gibi birçok önemli tıbbi durumda merkezi bir rol oynamaktadır. Dopaminin kendisinin yanı sıra, beynin veya vücudun çeşitli bölgelerinde dopamin sistemleri üzerinde etkili olan başka birçok önemli ilaç vardır. Bazıları tıbbi veya eğlence amaçlı kullanılır, ancak nörokimyacılar ayrıca bazıları belirli dopamin reseptörlerine yüksek afinite ile bağlanan ve etkilerini agonize veya antagonize eden ve dopamin taşıyıcı inhibitörleri, VMAT inhibitörleri ve enzim inhibitörleri dahil olmak üzere dopamin fizyolojisinin diğer yönlerini etkileyen çeşitli araştırma ilaçları geliştirmiştir. ⓘ
Yaşlanan beyin
Bir dizi çalışma, beyindeki dopamin sentezinde ve dopamin reseptör yoğunluğunda (yani reseptör sayısı) yaşa bağlı bir düşüş olduğunu bildirmiştir. Bu düşüşün striatum ve ekstrastriatal bölgelerde meydana geldiği gösterilmiştir. D1, D2 ve D3 reseptörlerindeki azalmalar iyi belgelenmiştir. Yaşlanmayla birlikte dopaminin azalmasının, kol salınımının azalması ve sertliğin artması gibi yaşla birlikte sıklığı artan birçok nörolojik semptomdan sorumlu olduğu düşünülmektedir. Dopamin seviyelerindeki değişiklikler bilişsel esneklikte yaşa bağlı değişikliklere de neden olabilir. ⓘ
Serotonin ve glutamat gibi diğer nörotransmitterler de yaşlanmayla birlikte azalma gösterir. ⓘ
Multipl skleroz
Çalışmalar, dopamin dengesizliğinin multipl sklerozda yorgunluğu etkilediğini bildirmiştir. Multipl skleroz hastalarında dopamin, periferik kan mononükleer hücreleri tarafından IL-17 ve IFN-γ üretimini engeller. ⓘ
Parkinson hastalığı
Parkinson hastalığı, vücudun sertleşmesi, hareketlerin yavaşlaması ve kullanılmadıkları zaman uzuvların titremesi gibi hareket bozuklukları ile karakterize yaşa bağlı bir hastalıktır. İleri aşamalarda bunamaya ve nihayetinde ölüme kadar ilerler. Ana semptomlar, substantia nigra'daki dopamin salgılayan hücrelerin kaybından kaynaklanır. Bu dopamin hücreleri özellikle hasara karşı savunmasızdır ve ensefalit ("Awakenings" kitap ve filminde tasvir edildiği gibi), tekrarlanan sporla ilgili sarsıntılar ve MPTP gibi bazı kimyasal zehirlenme türleri de dahil olmak üzere çeşitli hakaretler, önemli ölçüde hücre kaybına yol açabilir ve ana özellikleri bakımından Parkinson hastalığına benzer bir parkinson sendromu üretebilir. Ancak Parkinson hastalığı vakalarının çoğu idiyopatiktir, yani hücre ölümünün nedeni tespit edilememektedir. ⓘ
Parkinsonizm için en yaygın kullanılan tedavi, dopaminin metabolik öncüsü olan L-DOPA'nın verilmesidir. L-DOPA, DOPA dekarboksilaz enzimi tarafından beyinde ve vücudun çeşitli bölgelerinde dopamine dönüştürülür. L-DOPA, dopaminin kendisi yerine kullanılır çünkü dopaminin aksine kan-beyin bariyerini geçebilir. Periferde dopamine dönüştürülen miktarı azaltmak ve böylece beyne giren L-DOPA miktarını artırmak için genellikle karbidopa veya benserazid gibi bir periferik dekarboksilasyon enzim inhibitörü ile birlikte uygulanır. L-DOPA uzun bir süre boyunca düzenli olarak uygulandığında, diskinezi gibi çeşitli hoş olmayan yan etkiler sıklıkla ortaya çıkmaya başlar; yine de çoğu Parkinson hastalığı vakası için mevcut en iyi uzun vadeli tedavi seçeneği olarak kabul edilir. ⓘ
L-DOPA tedavisi kaybedilen dopamin hücrelerini geri getiremez, ancak kalan hücrelerin daha fazla dopamin üretmesine neden olarak kaybı en azından bir dereceye kadar telafi eder. İleri aşamalarda tedavi başarısız olmaya başlar çünkü hücre kaybı o kadar şiddetlidir ki kalan hücreler L-DOPA seviyeleri ne olursa olsun yeterli dopamin üretemez. Bromokriptin ve pergolid gibi dopamin işlevini artıran diğer ilaçlar da bazen Parkinsonizmi tedavi etmek için kullanılır, ancak çoğu durumda L-DOPA'nın olumlu etkiler ve olumsuz yan etkiler arasında en iyi dengeyi sağladığı görülmektedir. ⓘ
Parkinson hastalığını tedavi etmek için kullanılan dopaminerjik ilaçlar bazen dopaminerjik ilaçların aşırı kullanımını ve kumar ve cinsel aktivite gibi doğal ödüllere ilacın neden olduğu kompulsif katılımı içeren bir dopamin disregülasyon sendromunun gelişmesiyle ilişkilidir. Bu son davranışlar, davranışsal bağımlılığı olan bireylerde gözlenenlere benzer. ⓘ
Uyuşturucu bağımlılığı ve psikostimülanlar
Kokain, ikame amfetaminler (metamfetamin dahil), Adderall, metilfenidat (Ritalin veya Concerta olarak pazarlanır) ve diğer psikostimülanlar etkilerini öncelikle veya kısmen çeşitli mekanizmalarla beyindeki dopamin seviyelerini artırarak gösterirler. Kokain ve metilfenidat dopamin taşıyıcı blokerleri veya geri alım inhibitörleridir; dopamin geri alımını rekabetçi olmayan bir şekilde inhibe ederek sinaptik yarıkta dopamin konsantrasyonlarının artmasına neden olurlar. Kokain gibi, ikame edilmiş amfetaminler ve amfetamin de sinaptik yarıktaki dopamin konsantrasyonunu artırır, ancak farklı mekanizmalarla. ⓘ
Psikostimülanların etkileri arasında kalp atış hızı, vücut ısısı ve terlemede artışlar; uyanıklık, dikkat ve dayanıklılıkta iyileşmeler; ödüllendirici olayların ürettiği hazda artışlar; ancak daha yüksek dozlarda ajitasyon, anksiyete ve hatta gerçeklikle temas kaybı yer alır. Bu gruptaki ilaçlar, beyindeki dopamin aracılı ödül sistemi üzerindeki aktive edici etkileri nedeniyle yüksek bir bağımlılık potansiyeline sahip olabilir. Ancak bazıları düşük dozlarda dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB) ve narkolepsi tedavisinde de faydalı olabilir. Önemli bir ayırt edici faktör, etkinin başlangıcı ve süresidir. Kokain, serbest baz formunda enjekte edildiğinde veya solunduğunda saniyeler içinde etkisini gösterebilir; etkileri 5 ila 90 dakika arasında sürer. Bu hızlı ve kısa etki, etkilerinin kolayca algılanmasını sağlar ve sonuç olarak ona yüksek bağımlılık potansiyeli verir. Buna karşın hap şeklinde alınan metilfenidatın kan dolaşımında en yüksek seviyelere ulaşması iki saat sürebilir ve formülasyona bağlı olarak etkileri 12 saate kadar sürebilir. Bu daha uzun etkili formülasyonlar, kötüye kullanım potansiyelini azaltma ve daha uygun dozaj rejimleri kullanarak tedaviye uyumu artırma avantajına sahiptir. ⓘ
Çeşitli bağımlılık yapıcı ilaçlar ödülle ilişkili dopamin aktivitesinde artışa neden olur. Nikotin, kokain ve metamfetamin gibi uyarıcılar, bağımlılığa neden olmada birincil faktör olarak görünen dopamin seviyelerinin artmasını sağlar. Opioid eroin gibi diğer bağımlılık yapıcı ilaçlar için, ödül sistemindeki artan dopamin seviyeleri bağımlılıkta sadece küçük bir rol oynayabilir. Uyarıcı bağımlısı kişiler yoksunluk yaşadıklarında, alkol yoksunluğu veya afyondan yoksunluk ile ilişkili fiziksel acıyı yaşamazlar; bunun yerine, psikolojik bağımlılığın getirdiği sinirlilik, huzursuzluk ve diğer uyarılma semptomlarıyla karakterize edilen uyuşturucuya yönelik yoğun bir arzu olan aşerme yaşarlar. ⓘ
Dopamin sistemi bağımlılığın çeşitli yönlerinde çok önemli bir rol oynamaktadır. En erken aşamada, beyindeki dopamin reseptörlerinin ifadesini değiştiren genetik farklılıklar, bir kişinin uyarıcıları çekici mi yoksa tiksindirici mi bulacağını tahmin edebilir. Uyarıcıların tüketimi, beyin dopamin seviyelerinde dakikalardan saatlere kadar süren artışlara neden olur. Son olarak, tekrarlayan yüksek doz uyarıcı tüketimiyle gelen dopamindeki kronik yükselme, beyinde bir bağımlılığı karakterize eden davranışsal anormalliklerden sorumlu olan geniş kapsamlı bir dizi yapısal değişikliği tetikler. Uyarıcı bağımlılığının tedavisi çok zordur, çünkü tüketim sona erse bile, psikolojik yoksunlukla birlikte gelen özlem sona ermez. Aşerme yok olmuş gibi görünse bile, arkadaşlar, yerler ve durumlar gibi uyuşturucu ile ilişkili uyaranlarla karşılaşıldığında yeniden ortaya çıkabilir. Beyindeki ilişki ağları büyük ölçüde birbiriyle bağlantılıdır. ⓘ
Psikoz ve antipsikotik ilaçlar
1950'lerin başında psikiyatristler, tipik antipsikotikler (majör trankilizanlar olarak da bilinir) olarak bilinen bir ilaç sınıfının şizofreninin psikotik semptomlarını azaltmada genellikle etkili olduğunu keşfetti. Yaygın olarak kullanılan ilk antipsikotik olan klorpromazinin (Thorazine) 1950'lerde piyasaya sürülmesi, takip eden yıllarda birçok şizofreni hastasının kurumlardan taburcu edilmesine yol açmıştır. 1970'lerde araştırmacılar bu tipik antipsikotiklerin D2 reseptörleri üzerinde antagonist olarak çalıştığını anladılar. Bu farkındalık, şizofreninin büyük ölçüde beyin dopamin sistemlerinin hiperaktivitesinden kaynaklandığını öne süren şizofreninin dopamin hipotezine yol açtı. Dopamin hipotezi, psikotik semptomların genellikle metamfetamin gibi dopamin arttırıcı uyarıcılarla yoğunlaştığı ve bu ilaçların yeterince yüksek dozlarda alındığında sağlıklı insanlarda da psikoz üretebildiği gözleminden ek destek aldı. Sonraki yıllarda daha az ciddi yan etkileri olan başka atipik antipsikotikler geliştirilmiştir. Bu yeni ilaçların çoğu doğrudan dopamin reseptörleri üzerinde etkili olmayıp, bunun yerine dolaylı olarak dopamin aktivitesinde değişiklikler meydana getirmektedir. Bu ilaçlar diğer psikozları tedavi etmek için de kullanılmıştır. Antipsikotik ilaçların çoğu aktif davranış türü üzerinde genel olarak baskılayıcı bir etkisi vardır ve özellikle açık psikozun karakteristik özelliği olan sanrılı ve ajite davranışları azaltır. ⓘ
Ancak daha sonra yapılan gözlemler, dopamin hipotezinin en azından basit orijinal haliyle popülerliğini yitirmesine neden olmuştur. Bir kere, şizofreni hastaları tipik olarak ölçülebilir düzeyde artmış beyin dopamin aktivitesi göstermezler. Buna rağmen, birçok psikiyatrist ve sinirbilimci şizofreninin bir çeşit dopamin sistemi işlev bozukluğu içerdiğine inanmaya devam etmektedir. Ancak "dopamin hipotezi" zaman içinde geliştikçe, öne sürdüğü işlev bozuklukları da giderek daha incelikli ve karmaşık hale gelme eğilimi göstermiştir. ⓘ
Psikofarmakolog Stephen M. Stahl 2018'de yaptığı bir incelemede, şizofreni de dahil olmak üzere birçok psikoz vakasında, dopamin, serotonin ve glutamata dayalı birbirine bağlı üç ağın - her biri tek başına veya çeşitli kombinasyonlarda - ventral striatumdaki dopamin D2 reseptörlerinin aşırı uyarılmasına katkıda bulunduğunu öne sürmüştür. ⓘ
Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu
Değişen dopamin nörotransmisyonu, bilişsel kontrolün bozulmasıyla ilişkili bir durum olan dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB) ile ilişkilendirilir; bu da diğer sorunların yanı sıra dikkati düzenleme (dikkat kontrolü), davranışları engelleme (inhibitör kontrol) ve bir şeyleri unutma veya ayrıntıları kaçırma (çalışma belleği) ile ilgili sorunlara yol açar. Dopamin reseptörleri, dopamin taşıyıcısı ve DEHB arasında genetik bağlantıların yanı sıra diğer nörotransmitter reseptörleri ve taşıyıcılarıyla da bağlantılar vardır. Dopamin ve DEHB arasındaki en önemli ilişki DEHB tedavisinde kullanılan ilaçlarla ilgilidir. DEHB için en etkili terapötik ajanlardan bazıları metilfenidat (Ritalin, Concerta) ve amfetamin (Evekeo, Adderall, Dexedrine) gibi psikostimülanlar, beyinde hem dopamin hem de norepinefrin seviyelerini artıran ilaçlardır. Bu psikostimülanların DEHB tedavisindeki klinik etkileri, prefrontal kortekste dopamin ve norepinefrin reseptörlerinin, özellikle de dopamin reseptörü D1 ve adrenoseptör α2'nin dolaylı aktivasyonu yoluyla gerçekleşir. ⓘ
Ağrı
Dopamin, omurilik, periaqueductal gri, talamus, bazal ganglionlar ve singulat korteks dahil olmak üzere merkezi sinir sisteminin birçok seviyesinde ağrı işlemede rol oynar. Azalan dopamin seviyeleri, Parkinson hastalığında sıklıkla ortaya çıkan ağrılı semptomlarla ilişkilendirilmiştir. Dopaminerjik nörotransmisyondaki anormallikler, ağız yanması sendromu, fibromiyalji ve huzursuz bacak sendromu gibi çeşitli ağrılı klinik durumlarda da ortaya çıkar. ⓘ
Mide bulantısı
Bulantı ve kusma büyük ölçüde beyin sapının medullasındaki postrema bölgesinde, kemoreseptör tetikleme bölgesi olarak bilinen bir bölgedeki aktivite tarafından belirlenir. Bu bölge geniş bir D2 tipi dopamin reseptörü popülasyonu içerir. Sonuç olarak, D2 reseptörlerini aktive eden ilaçların mide bulantısına neden olma potansiyeli yüksektir. Bu grup, Parkinson hastalığı için uygulanan bazı ilaçların yanı sıra apomorfin gibi diğer dopamin agonistlerini de içerir. Bazı durumlarda, metoklopramid gibi D2-reseptör antagonistleri bulantı önleyici ilaçlar olarak faydalıdır. ⓘ
Karşılaştırmalı biyoloji ve evrim
Mikroorganizmalar
Arkelerde dopamin olduğuna dair bir rapor yoktur, ancak bazı bakteri türlerinde ve Tetrahymena adlı protozoada tespit edilmiştir. Belki de daha önemlisi, hayvanların dopamin sentezlemek için kullandığı tüm enzimlerin homologlarını içeren bakteri türleri vardır. Hayvanların dopamin sentezleme mekanizmalarını, belki de mitokondrinin ortaya çıkmasına neden olan ökaryotik hücrelere bakterilerin simbiyotik olarak dahil edilmesinin bir sonucu olarak, evrimsel zamanda nispeten geç gerçekleşmiş olabilecek yatay gen transferi yoluyla bakterilerden türettikleri öne sürülmüştür. ⓘ
Hayvanlar
Dopamin, çok hücreli hayvanların çoğunda nörotransmitter olarak kullanılır. Süngerlerde dopaminin varlığına dair sadece tek bir rapor vardır ve işlevine dair hiçbir gösterge yoktur; ancak dopamin, sölenter denizanası, hidra ve bazı mercanlar da dahil olmak üzere diğer birçok radyal simetrik türün sinir sistemlerinde rapor edilmiştir. Bu durum, dopaminin bir nörotransmitter olarak ortaya çıkışını, 500 milyon yıl önce Kambriyen Dönemi'nde sinir sisteminin en erken ortaya çıkışına kadar götürmektedir. Dopamin omurgalılarda, ekinodermlerde, eklembacaklılarda, yumuşakçalarda ve çeşitli solucan türlerinde bir nörotransmitter olarak işlev görür. ⓘ
İncelenen her hayvan türünde dopaminin motor davranışları değiştirdiği görülmüştür. Model organizma olan nematod Caenorhabditis elegans'ta hareketleri azaltır ve yiyecek arama hareketlerini artırır; yassı solucanlarda "vida benzeri" hareketler üretir; sülüklerde yüzmeyi engeller ve sürünmeyi teşvik eder. Çok çeşitli omurgalılarda, dopaminin davranış değiştirme ve tepki seçimi üzerinde memelilerdeki etkisiyle karşılaştırılabilir bir "aktive edici" etkisi vardır. ⓘ
Dopaminin ayrıca tüm hayvan gruplarında ödül öğrenmede rol oynadığı sürekli olarak gösterilmiştir. Tüm omurgalılarda olduğu gibi - yuvarlak solucanlar, yassı solucanlar, yumuşakçalar ve yaygın meyve sinekleri gibi omurgasızların hepsi, dopamin seviyelerinde sürekli bir artışla takip edilirse bir eylemi tekrarlamak için eğitilebilir. Meyve sineklerinde, ödül öğrenimi için farklı unsurlar, böcek ödül işleme sistemine, memelilerdekiyle büyük ölçüde paralellik gösteren modüler bir yapı önermektedir. Örneğin, dopamin maymunlarda kısa ve uzun vadeli öğrenmeyi düzenler; meyve sineklerinde, farklı dopamin nöron grupları kısa ve uzun vadeli anılar için ödül sinyallerine aracılık eder. ⓘ
Uzun zamandır eklembacaklıların bu konuda bir istisna olduğuna inanılıyordu ve dopaminin olumsuz bir etkisi olduğu düşünülüyordu. Ödüllendirmeye bunun yerine norepinefrin ile yakından ilişkili bir nörotransmitter olan oktopaminin aracılık ettiği görülmüştür. Ancak daha yeni çalışmalar, dopaminin meyve sineklerinde ödül öğrenmede rol oynadığını göstermiştir. Ayrıca, oktopaminin ödüllendirici etkisinin, araştırmada daha önce erişilmemiş bir dizi dopaminerjik nöronu aktive etmesinden kaynaklandığı bulunmuştur. ⓘ
Bitkiler
Çeşitli gıda bitkileri de dahil olmak üzere birçok bitki, değişen derecelerde dopamin sentezler. En yüksek konsantrasyonlar muzlarda gözlemlenmiştir - kırmızı ve sarı muzların meyve özü, ağırlıkça milyonda 40 ila 50 parça seviyelerinde dopamin içerir. Patates, avokado, brokoli ve Brüksel lahanası da milyonda 1 veya daha fazla seviyelerde dopamin içerebilir; portakal, domates, ıspanak, fasulye ve diğer bitkiler milyonda 1'den daha az ölçülebilir konsantrasyonlar içerir. Bitkilerdeki dopamin, hayvanların kullandıklarına benzer biyokimyasal mekanizmalarla amino asit tirozinden sentezlenir. Yan ürün olarak melanin ve çeşitli alkaloidler üreterek çeşitli şekillerde metabolize edilebilir. Bitki katekolaminlerinin işlevleri net olarak belirlenmemiştir, ancak bakteriyel enfeksiyon gibi stres faktörlerine yanıtta rol oynadıklarına, bazı durumlarda büyümeyi teşvik edici faktörler olarak hareket ettiklerine ve şekerlerin metabolize edilme şeklini değiştirdiklerine dair kanıtlar vardır. Bu eylemlere aracılık eden reseptörler ve aktive ettikleri hücre içi mekanizmalar henüz tanımlanmamıştır. ⓘ
Gıdalarda tüketilen dopamin, kan-beyin bariyerini geçemediği için beyin üzerinde etkili olamaz. Bununla birlikte, dopaminin metabolik öncüsü olan L-DOPA içeren çeşitli bitkiler de vardır. En yüksek konsantrasyonlar Mucuna cinsi bitkilerin yapraklarında ve fasulye kabuklarında, özellikle de L-DOPA için bir ilaç kaynağı olarak kullanılan Mucuna pruriens'te (kadife fasulye) bulunur. Önemli miktarda L-DOPA içeren bir diğer bitki de bakla ("bakla" olarak da bilinir) üreten Vicia faba bitkisidir. Ancak fasulyedeki L-DOPA seviyesi, bakla kabukları ve bitkinin diğer kısımlarına göre çok daha düşüktür. Cassia ve Bauhinia ağaçlarının tohumları da önemli miktarda L-DOPA içerir. ⓘ
Bazı alg patlamalarının önemli bir bileşeni olan deniz yeşil alg türü Ulvaria obscura'da, kuru ağırlığın %4,4'ü olarak tahmin edilen çok yüksek konsantrasyonlarda dopamin bulunur. Bu dopaminin, salyangoz ve isopodlar tarafından tüketimi azaltarak bir anti-herbivor savunma işlevi gördüğüne dair kanıtlar vardır. ⓘ
Melanin için bir öncü olarak
Melaninler, çok çeşitli organizmalarda bulunan koyu pigmentli bir madde ailesidir. Kimyasal olarak dopamin ile yakından ilişkilidirler ve dopamin-melanin olarak bilinen ve tirozinaz enzimi yoluyla dopaminin oksidasyonu ile sentezlenebilen bir melanin türü vardır. İnsan derisini koyulaştıran melanin bu türden değildir: dopamini değil, L-DOPA'yı öncü olarak kullanan bir yolla sentezlenir. Bununla birlikte, beynin substantia nigrasına koyu bir renk veren nöromelaninin en azından kısmen dopamin-melanin olduğuna dair önemli kanıtlar vardır. ⓘ
Dopamin türevi melanin muhtemelen en azından diğer bazı biyolojik sistemlerde de görülür. Bitkilerdeki dopaminin bir kısmının dopamin-melanin için öncül olarak kullanılması muhtemeldir. Kelebek kanatlarında görülen karmaşık desenlerin yanı sıra böcek larvalarının vücutlarındaki siyah-beyaz çizgilerin de mekansal olarak yapılandırılmış dopamin-melanin birikimlerinden kaynaklandığı düşünülmektedir. ⓘ
Tarihçe ve gelişim
Dopamin ilk olarak 1910 yılında George Barger ve James Ewens tarafından Londra, İngiltere'deki Wellcome Laboratuvarlarında sentezlenmiş ve ilk olarak 1957 yılında Katharine Montagu tarafından insan beyninde tanımlanmıştır. Barger-Ewens sentezindeki öncüsü 3,4-dihidroksifenilalanin (levodopa veya L-DOPA) olan bir monoamin olduğu için dopamin olarak adlandırılmıştır. Dopaminin bir nörotransmitter olarak işlevi ilk kez 1958 yılında İsveç Ulusal Kalp Enstitüsü Kimyasal Farmakoloji Laboratuvarında Arvid Carlsson ve Nils-Åke Hillarp tarafından fark edilmiştir. Carlsson, dopaminin sadece norepinefrin (noradrenalin) ve epinefrinin (adrenalin) öncüsü değil, aynı zamanda kendisinin de bir nörotransmitter olduğunu gösterdiği için 2000 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'ne layık görülmüştür. ⓘ
Polidopamin
Midyelerdeki yapışkan polifenolik proteinler tarafından motive edilen araştırmalar, 2007 yılında çok çeşitli malzemelerin, hafif bazik pH'da bir dopamin çözeltisine yerleştirildiğinde, genellikle polidopamin olarak adlandırılan bir polimerize dopamin tabakası ile kaplanacağının keşfedilmesine yol açmıştır. Bu polimerize dopamin, spontane bir oksidasyon reaksiyonu ile oluşur ve resmi olarak bir melanin türüdür. Ayrıca, dopamin kendi kendine polimerizasyonu, peptit bazlı jellerin mekanik özelliklerini modüle etmek için kullanılabilir. Polidopamin sentezi genellikle dopamin hidroklorürün su içinde baz olarak Tris ile reaksiyonunu içerir. Polidopaminin yapısı bilinmemektedir. ⓘ
Polidopamin kaplamalar, nanopartiküllerden geniş yüzeylere kadar değişen boyutlardaki nesneler üzerinde oluşabilir. Polidopamin tabakaları son derece faydalı olma potansiyeline sahip kimyasal özelliklere sahiptir ve çok sayıda çalışma bunların olası uygulamalarını incelemiştir. En basit düzeyde, ışıktan kaynaklanan hasara karşı koruma sağlamak veya ilaç dağıtımı için kapsüller oluşturmak için kullanılabilirler. Daha sofistike bir düzeyde, yapışkan özellikleri onları biyosensörler veya diğer biyolojik olarak aktif makromoleküller için substrat olarak faydalı hale getirebilir. ⓘ
Biyokimyası
Dopaminin kimyasal formülü (C6H3(OH)2-CH2-CH2-NH2) şeklindedir. Kimyasal adlandırması ise 4-(2-aminoetil)benzen-1,2-diol'dür ve "DA" şeklinde kısaltılır. ⓘ