Minoksidil
 | |
 | |
| Klinik veriler | |
|---|---|
| Ticari isimler | Regaine, Loniten, Keeps, diğerleri |
| AHFS/Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a682608 |
| Lisans verileri |
|
| Hamilelik Kategori |
|
| Rotaları YÖNETİM | Ağız yoluyla, topikal |
| ATC kodu |
|
| Yasal statü | |
| Yasal statü |
|
| Farmakokinetik veriler | |
| Metabolizma | Öncelikle karaciğer |
| Eliminasyon yarı ömrü | 4.2 h |
| Boşaltım | Böbrek |
| Tanımlayıcılar | |
IUPAC adı
| |
| CAS Numarası | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| PDB ligandı |
|
| Kimyasal ve fiziksel veriler | |
| Formül | C9H15N5O |
| Molar kütle | 209.253 g-mol-1 |
| 3D model (JSmol) | |
| Erime noktası | 248 °C (478 °F) |
| Suda çözünürlük | <1 |
GÜLÜMSEMELER
| |
InChI
| |
  (bu nedir?) (doğrulayın) | |
Diğerlerinin yanı sıra Rogaine markası altında satılan Minoxidil (2,4-diamino-6-piperidinopyrimidine 3-oxide), yüksek tansiyon ve saç dökülmesi tedavisi için kullanılan bir ilaçtır. Antihipertansif bir vazodilatördür. Reçeteyle oral tablet formunda ve reçetesiz olarak topikal sıvı veya köpük olarak jenerik bir ilaç olarak mevcuttur. Minoksidil, hipertansiyon için kullanıldığında, genellikle en az iki ajana ve bir diüretiğe yanıt veremeyen şiddetli hipertansiyon hastalarında kullanım için ayrılmıştır. Minoxidil ayrıca sodyum ve potasyum retansiyonunu önlemek için genellikle bir loop diüretik ile birlikte uygulanır. Ayrıca refleks taşikardiye neden olabilir ve bu nedenle bir beta-bloker ile birlikte reçete edilir. ⓘ
| Minoksidil ⓘ | |
|---|---|
 | |
|
| |
| Sistematik (IUPAC) adı | |
| 6-piperidin-1-ilpirimidin-2,4-diamin 3-oksid | |
| Kimlik belirteçleri | |
| CAS numarası | 38304-91-5 |
| ATC kodu | C02DC01 D11AX01 |
| PubChem | 4201 |
| DrugBank | APRD00086 |
| Kimyasal özellikler | |
| Kimyasal formül | C9H15O1N5 |
| Moleküler ağırlık | 209.251 g/mol g/mol |
| Farmakokinetik özellikler | |
| Biyoyararlanım | belirsiz |
| Metabolizma | Hepatik |
| Yarılanma ömrü | 4.2 saat |
| Atılma | Renal |
| Tedavi bilgileri | |
| Gebelik kategorisi | ABD - C |
| Uygulama yolu | Oral ya da topikal |
Minoksidil (müstahzar adları Minoksil , Rogaine ve Regaine) bir vazodilatör ilaçtır .Saç büyümesi sağlaması ve kelliği önlemesiyle bilinen bir etken maddedir. Androjenik alopesi başta olmak üzere birçok kellik türünün tedavisinde kullanılmaktadır.Ama tedavinin bırakılmasıyla birkaç ay içinde etkiler kaybolmaktadır. ⓘ
Tıbbi kullanımları
Topikal olarak uygulanan Minoxidil, saç dökülmesinin tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Cinsiyete bakılmaksızın androjenik alopesi olan kişilerde saç büyümesini desteklemeye yardımcı olmada etkilidir. Minoxidil, mevcut saç foliküllerinin desteklenmeye devam edilmesi ve saçların yeniden büyümesinin sürdürülmesi için süresiz olarak kullanılmalıdır. ⓘ
Alopesi areatalı kişilerdeki etkisi belirsizdir. Bununla birlikte, oral minoksidilin Janus Kinaz İnhibitörleri (JAK inhibitörleri) ile birlikte kullanılması, oral adjuvan minoksidil olarak adlandırılır, JAK inhibitörü monoterapisine dirençli hastalarda saçın yeniden çıkmasını artırıyor gibi görünmektedir. ⓘ
Etki mekanizması
Minoksidilin saç büyümesini hangi mekanizma ile desteklediği tam olarak anlaşılamamıştır. Minoksidil, adenozin 5'-trifosfata duyarlı bir potasyum kanalı açıcıdır ve hücre zarlarının hiperpolarizasyonuna neden olur. Teorik olarak, kan damarlarını genişleterek ve potasyum kanallarını açarak, foliküllere daha fazla oksijen, kan ve besin sağlar. Ayrıca, minoksidil bir nitrik oksit parçası içerir ve bir nitrik oksit agonisti olarak hareket edebilir. Bu, telojen fazdaki foliküllerin dökülmesine neden olabilir ve daha sonra yeni bir anajen fazda daha kalın kıllarla değiştirilir. Minoksidil, sülfotransferaz enzimi SULT1A1 aracılığıyla sülfasyon yoluyla aktif formu olan minoksidil sülfata dönüştürülen bir ön ilaçtır. Minoksidilin etkisine, hem adenozin A1 reseptörleri hem de adenozin A2 reseptörlerinin iki alt tipi (A2A ve A2B reseptörleri) aracılığıyla hücre içi sinyal iletimini tetikleyen adenozin aracılık eder. Minoksidil, SUR2'ye seçici olarak bağlandıktan sonra Kir6/SUR2 kanalının bir aktivatörü olarak hareket eder. Dermal papilla hücrelerinde SUR2B'nin ekspresyonu adenozin üretiminde rol oynayabilir. Minoksidil VEGF, HGF, IGF-1 gibi hücre büyüme faktörlerini indükler ve dermal papilla hücrelerinin plazma membranındaki ayrılmamış sülfonilüre reseptörünün aktivasyonu ile HGF ve IGF-1 etkilerini güçlendirir. ⓘ
Minoksidilin çeşitli deri ve saç folikülü hücre tiplerinin monokültürlerinde hücre proliferasyonunun uyarılması, kolajen sentezinin inhibisyonu ve vasküler endotelyal büyüme faktörü, prostaglandin sentezi ve lökotrien B4 ekspresyonunun uyarılması dahil olmak üzere bir dizi in vitro etkisi tanımlanmıştır. ⓘ
Minoksidil, bu metal iyonunu bağlama kapasitesi sayesinde hücresel demirin yeniden dağılımına neden olur. Demirin Fenton-reaktif bir formda bağlanmasıyla hücre içi hidroksil radikali üretimi gerçekleşir, ancak hidroksil minoksidil tarafından nitroksil radikali oluşturmak üzere derhal tuzağa düşürülür ve temizlenir. Bu nitroksil radikalinin minoksidili yeniden oluşturmak için glutatyon tarafından indirgenebileceği varsayılmaktadır. Böyle bir süreç minoksidil başka şekilde metabolize olana kadar devam edecek ve glutatyon disülfit oluşumuyla hızlı glutatyon tükenmesine ve dolayısıyla NADPH/ NADH ve diğer indirgeyici eşdeğerlerin eş zamanlı tüketimine yol açacaktır. Minoksidil, enzimin bir kofaktörü olan askorbatın normal işlevine müdahale ederek PHD'yi inhibe etmiş, HIF-1α proteininin stabilizasyonuna ve ardından HIF-1'in aktivasyonuna yol açmıştır. Bir in vivo anjiyogenez deneyinde, milimolar minoksidil VEGF'ye bağımlı bir şekilde kan damarı oluşumunu artırmıştır. PHD'nin minoksidil inhibisyonu, demire askorbat bağlanmasını kesintiye uğratarak gerçekleşir. Aminlerin nitrik okside bitişik olarak konumlandırılmasının yapısal özelliği, milimolar minoksidilin demiri şelatlama ve böylece PHD'yi inhibe etme yeteneğini kazandırabilir. Minoksidil, nitrik oksit sentaz için bir kofaktör olarak tetrahidrobiopterin inhibisyonu yapabilir. ⓘ
Minoksidil, COX-1 ve prostaglandin endoperoksit sentaz-1'i aktive ederek prostaglandin E2 üretimini uyarır ancak prostasiklin üretimini inhibe eder. Ek olarak, DP hücrelerinin β-katenin yolağında en çok yukarı regüle edilen hedef gen olan prostaglandin E2 reseptörünün ekspresyonu minoksidil tarafından arttırılmıştır, bu da saç foliküllerinin sürekli büyümesini ve anajen fazını sürdürmesini sağlayabilir. ⓘ
Minoksidilin anti-fibrotik aktivitesi nedeniyle fibroblastta bulunan lizil hidroksilaz enziminin inhibisyonu, hidroksilizin eksikliği olan bir kolajen senteziyle sonuçlanabilir. Minoksidil ayrıca aortik düz kas hücrelerinde ve deri fibroblastlarında doza bağlı bir şekilde elastogenezi potansiyel olarak uyarabilir. Hipertansif sıçanlarda minoksidil, mezenterik, abdominal ve renal arterlerdeki elastin seviyesini, bu dokulardaki "elastaz" enzim aktivitesini azaltarak artırır. Sıçanlarda, potasyum kanal açıcılar, hücre dışı sinyalle düzenlenen kinaz 1⁄2 (ERK 1/2)-aktivatör protein 1 sinyal yolu aracılığıyla elastin gen transkripsiyonunu inhibe eden kalsiyum akışını azaltır. ERK 1/2, elastin gen transkripsiyonu yoluyla, düz kas hücreleri tarafından sentezlenen yeterli çapraz bağlı elastik lif içeriğini artırır ve aorttaki hücre sayısını azaltır. ⓘ
Minoksidil alfa 2-adrenoseptör agonist aktivitesine sahiptir, karotis ve aortik baroreseptör refleksleri yoluyla periferik sempatik sinir sistemini (SNS) uyarır. Minoksidil uygulaması, büyük ölçüde SNS'nin yukarıda bahsedilen aktivasyonuna bağlı olarak plazma renin aktivitesinde de bir artışa neden olur. Renin-anjiyotensin ekseninin bu aktivasyonu aldosteron biyosentezinin artmasına neden olur; minoksidil ile tedavinin erken dönemlerinde plazma ve idrar aldosteron seviyeleri artarken, zamanla bu değerler muhtemelen hepatik vazodilatasyonla birlikte aldosteronun metabolik olarak temizlenmesinin hızlanması nedeniyle normalleşme eğilimindedir. ⓘ
Minoksidil serotonerjik (5-HT2) reseptörlerin inhibisyonunda rol oynuyor olabilir. ⓘ
Minoksidil, sıkı bağlantı protein ekspresyonunu aşağı regüle ederek kan-tümör bariyer geçirgenliğini zamana bağlı bir şekilde artırabilir ve bu etki ROS/RhoA/PI3K/PKB sinyal yolağı ile ilişkili olabilir. Minoksidil, tedavi edilmemiş hücrelerle karşılaştırıldığında ROS konsantrasyonunu önemli ölçüde artırır. ⓘ
In vitro Minoksidil tedavisi 5α-R2 için 0,22 kat değişiklikle sonuçlanmıştır (p < 0,0001). HaCaT hücrelerinde 5α-R2 gen ekspresyonunun önemli ölçüde aşağı regülasyonu ile gösterilen minoksidilin bu antiandrojenik etkisi, alopesideki etki mekanizmalarından biri olabilir. ⓘ
Minoxidil, saç dökülmesi alanı geniş olduğunda daha az etkilidir. Ayrıca, etkinliği büyük ölçüde 5 yıldan daha az süredir saç dökülmesi yaşayan genç erkeklerde gösterilmiştir. Minoxidil kullanımı sadece merkezi (tepe) saç dökülmesi için endikedir. ABD'de, hastaların minoksidil tedavisinden fayda görüp görmeyeceklerini belirlemelerine olanak tanıyabilecek bir tıbbi cihaz için iki klinik çalışma yürütülmektedir. ⓘ
Cantú sendromu gibi durumların minoksidilin farmakolojik özelliklerini taklit ettiği gösterilmiştir. ⓘ
Tarihçe
Minoksidil önceleri bir oral ilaç olarak kullanılmaktaydı (müstahzar adı Loniten) ve arteryel hipertansiyon tedavisinde endikeydi. Fakat daha sonra ilgi çeken bir yan etkisi,saç büyütme ve kelliği önleme yan etkisi keşfedildi, ve 1980'lerde, Upjohn Corporation %2 minoksidil içeren topikal solüsyonunu hazırladı, ABD'de Rogaine , Avrupa'da ve Asya-Pasifikte Regaine adıyla satışa sundu. Genellikle erkekler için hazırlanan solüsyonlarda %5,bayanlar için hazırlananlarda ise %2 oranında etken madde bulunmaktadır. Patenti 13 Şubat 1996'da bitmiştir. ⓘ
2007'de erkek tipi kellikte yeni %5'lik köpük solüsyonun sıvı solüsyondan daha etkili olduğu gösterildi. ⓘ
İlk başvuru
Minoxidil 1950'lerin sonunda Upjohn Company (daha sonra Pfizer'in bir parçası oldu) tarafından ülser tedavisi için geliştirildi. Köpekler üzerinde yapılan denemelerde bileşiğin ülseri tedavi etmediği, ancak güçlü bir damar genişletici olduğu kanıtlandı. Upjohn, 1963 yılında geliştirdiği ve minoksidil adını verdiği bileşik de dahil olmak üzere bileşiğin 200'den fazla varyasyonunu sentezledi. Bu çalışmalar, ABD Gıda ve İlaç Dairesi'nin (FDA) 1979 yılında minoksidili ('Loniten' markasıyla) yüksek tansiyon tedavisi için oral tabletler şeklinde onaylamasıyla sonuçlandı. ⓘ
Saç büyümesi
Upjohn, ABD Gıda ve İlaç Dairesi'nden (FDA) yeni ilacı hipertansiyon ilacı olarak test etmek için izin aldığında, Colorado Üniversitesi Tıp Fakültesi'nde Tıp Doçenti olan Charles A. Chidsey MD'ye başvurdu. Chidsey iki çalışma yürüttü, ikinci çalışmada beklenmedik bir saç büyümesi görüldü. Bu yan etki karşısında şaşkına dönen Chidsey, Guinter Kahn'a (Miami Üniversitesi'nde dermatoloji asistanıyken minoksidil bandı kullanan hastalarda saç gelişimini ilk gözlemleyen ve rapor eden kişi) danıştı ve minoksidilin saç dökülmesini tedavi etmek için kullanılma olasılığını tartıştı. ⓘ
Kahn, meslektaşı Paul J. Grant MD ile birlikte ilacın belirli bir miktarını elde etmiş ve yan etki gözlemini yapan ilk kişi oldukları için kendi araştırmalarını yürütmüşlerdi. O sırada ne Upjohn ne de Chidsey saç büyümesi yan etkisinden haberdardı. İki doktor, alkol bazlı çeşitli sıvılarla karıştırılmış %1'lik bir minoksidil çözeltisi ile deneyler yapıyordu. Her iki taraf da ilacı saç dökülmesini önlemek için kullanmak üzere patent başvurusunda bulunmuş, bu da Kahn ve Upjohn arasında on yıl süren bir dava ile sonuçlanmıştır. 1986 yılında Kahn'ın adı birleştirilmiş bir patente (U.S. #4,596,812 Charles A Chidsey, III ve Guinter Kahn) dahil edilmiş ve şirketten hem Kahn'a hem de Grant'a telif ücreti ödenmiştir. ⓘ
Bu arada, minoksidilin saç dökülmesini önlemedeki etkisi o kadar açıktı ki, 1980'lerde doktorlar saçsız hastalarına Loniten'i etiket dışı reçete ediyorlardı. ⓘ
Ağustos 1988'de FDA ilacı "Rogaine" markası altında erkeklerde kellik tedavisi için onayladı (FDA, Upjohn'un ilk tercihi olan Regain'i yanıltıcı olduğu gerekçesiyle reddetti). Kurum, "ürünün herkes için işe yaramayacağı" sonucuna varmış olsa da, incelenen erkeklerin %39'unda "başın tepesinde orta ila yoğun saç büyümesi" görülmüştür. ⓘ
1991 yılında Upjohn ürünü kadınlar için de kullanıma sunmuştur. ⓘ
12 Şubat 1996'da FDA hem ilacın reçetesiz satışını hem de minoksidilin jenerik formülasyonlarının üretimini onayladı. Upjohn buna fiyatları reçeteli ilacın yarı fiyatına indirerek ve 1997'de Rogaine'in reçeteli %5 formülünü piyasaya sürerek yanıt verdi. 1998 yılında minoksidilin %5'lik formülü FDA tarafından reçetesiz satış için onaylanmıştır. 5'lik aerosol köpük formülü 2006 yılında ABD'de tıbbi kullanım için onaylanmıştır. 5'lik aerosol köpük formülünün jenerik versiyonları 2017 yılında onaylanmıştır. ⓘ
2017 yılında JAMA, dört eyalette "cinsiyete göre belirlenmiş" 41 reçetesiz minoksidil ürünü için eczane fiyatları üzerine bir çalışma yayınlamıştır. Yazarlar, minoksidil solüsyonlarının ortalama fiyatının kadınlarda %2, erkeklerde %5 olmasına rağmen kadınlar ve erkekler için aynı olduğunu, tamamı %5 olan minoksidil köpüklerinin ortalama fiyatının ise kadınlar için %40 daha yüksek olduğunu tespit etmişlerdir. Yazarlar, bunun bir ilaç için cinsiyete dayalı fiyatlandırmanın ilk kez gösterildiğini belirtmişlerdir. ⓘ
Yan etkiler
Topikal olarak uygulanan minoksidil genellikle iyi tolere edilir, ancak yaygın yan etkiler arasında gözde kaşıntı, tedavi edilen bölgede kaşıntı, kızarıklık veya tahriş ve vücudun başka yerlerinde istenmeyen tüy büyümesi yer alır. Saç dökülmesi/alopesi alevlenmesi bildirilmiştir. Diğer yan etkiler döküntü, kaşıntı, nefes almada zorluk, ağız, yüz, dudaklar veya dilde şişme, göğüs ağrısı, baş dönmesi, bayılma, taşikardi, baş ağrısı, ani ve açıklanamayan kilo alımı veya el ve ayaklarda şişmeyi içerebilir. Nadir görülen yan etkiler erektil disfonksiyon, depresyon, anksiyete, libido azalması, cilt bozukluklarıdır. Geçici saç dökülmesi, minoksidil tedavisinin yaygın bir yan etkisidir ve "dökülme" olarak adlandırılan bir süreçtir. ⓘ
Bazı topikal preparatlarda bulunan alkol ve propilen glikol kafa derisini kurutarak kepek ve kontakt dermatite neden olabilir. Minoksidile veya bazı topikal minoksidil formülasyonlarında bulunan aktif olmayan bileşen propilen glikole karşı alerjik reaksiyon vakaları bildirilmiştir. ⓘ
Oral minoksidilin yan etkileri arasında yüzde ve ekstremitelerde şişme, hızlı kalp atışı veya sersemlik sayılabilir. Minoksidil ile tedavi edilen laboratuvar hayvanlarında papiller kasın fokal nekrozu ve sol ventrikülün subendokardiyal alanları gibi kardiyak lezyonlar gözlenmiştir. Psödoakromegali, yüksek doz oral minoksidil ile bildirilen son derece nadir bir yan etkidir. ⓘ
2013 veya 2014'te yedi yaşında bir kız çocuğu yanlışlıkla bir çay kaşığı Alopexy (Fransa'da minoksidil için bir marka adı) yuttuktan sonra Fransa'nın Toulouse kentindeki bir çocuk hastanesine yatırılmıştır. Çocuk yuttuktan sonra sürekli kusmuş ve 40 saat boyunca hipotansiyon ve taşikardi göstermiştir. Olayla ilgili raporun yazarları, ürünün çocukların ulaşamayacağı yerlerde saklanması gerektiğini vurgulamış ve üreticileri çocuklara karşı daha güvenli ambalajlar kullanmaya çağırmıştır. ⓘ
Minoxidil hirsutizme neden olabilir, ancak bu son derece nadirdir ve ilacın kesilmesiyle geri döndürülebilir. ⓘ
Minoxidil'in küçük dozlarda bile kediler için oldukça toksik olduğundan şüphelenilmektedir, çünkü kedilerin maddenin minimum miktarlarıyla temas ettikten kısa bir süre sonra öldüğü bildirilmiştir. ⓘ
Ticari isimler
Haziran 2017 itibariyle, Minoxidil dünya çapında birçok ticari isim altında pazarlanmaktadır: Alomax, Alopek, Alopexy, Alorexyl, Alostil, Aloxid, Aloxidil, Anagen, Apo-Gain, Axelan, Belohair, Boots Hair Loss Treatment, Botafex, Capillus, Carexidil, Coverit, Da Fei Xin, Dilaine, Dinaxcinco, Dinaxil, Ebersedin, Eminox, Folcare, Guayaten, Hair Grow, Hair-Treat, Hairgain, Hairgaine, Hairgrow, Hairway, Headway, Inoxi, Ivix, Keranique, Lacovin, Locemix, Loniten, Lonnoten, Lonolox, Lonoten, Loxon, M E Medic, Maev-Medic, Mandi, Manoxidil, Mantai, Men's Rogaine, Minodil, Minodril, Minostyl, Minovital, Minox, Minoxi, Minoxidil, Minoxidilum, Minoximen, Minoxiten, Minscalp, Mintop, Modil, Morr, Moxidil, Neo-Pruristam, Neocapil, Neoxidil, Nherea, Noxidil, Oxofenil, Pilfud, Pilogro, Pilomin, Piloxidil, Recrea, Regain, Regaine, Regaxidil, Regro, Regroe, Regrou, Regrowth, Relive, Renobell Locion, Reten, Rexidil, Rogaine, Rogan, Si Bi Shen, Splendora, Superminox, Trefostil, Tricolocion, Tricoplus, Tricovivax, Tricoxane, Trugain, Tugain, Unipexil, Vaxdil, Vius, Women's Regaine, Xenogrow, Xue Rui, Ylox ve Zeldilon. Ayrıca Gainehair ve Hair 4 U markaları altında amifampridin ile kombinasyon ilacı olarak ve Sistema GB markası altında tretinoin ve klobetasol ile kombinasyon olarak pazarlanmıştır. ⓘ
Mekanizma
Minoksidilin nasıl saç büyüttüğünün mekanizmaları kesin olarak ortaya konamamıştır. Minoksidil bir Potasyum kanal agonistidir.Aynı zamanda yapısına bakılarak bilindik vazodilatör otakoid olan NO agonisti olduğu da düşünülmektedir.Bu, minoksidilin vazodilatör etkisini açıklar,saç büyümesi damarların genişlemesine bağlı olabilir. Minoksidil NO ile ilişkilendirilmiş bir bileşik olduğu için, tıpkı NO gibi guanilat siklaz aktivasyonu yapıp yapmadığı araştırma konusudur, fakat henüz cGMP ve PKG aktivasyonuna ilişkin net bir bulgu yoktur. ⓘ
Minoksidil geniş bir kellik alanına uygulandığında daha etkisizdir. Buna ek olarak,en etkili olduğu zamanın 18-41 yaşlar ve en etkili olduğu bölgenin kafanın merkez bölgesi(vortex) olduğu gösterilmiştir. ⓘ
Hayvanlar üzerine etkiler
Minoksidil kedilerde yüksek ölçüde toksik olup derilerine uygulandığında ölümlerine yol açabilir. ⓘ
Kullanım
Minoksidil iki yolla uygulanır: köpük ya da sprey. İki yol da saç dipleriyle temas eder, ayrıca alkol içeriğinden dolayı saç stilini bozabilir. Minoksidilin saç stiline zarar vermemesi için uygulandıktan yaklaşık 40 dk sonra saçın yıkanması söylenir, ama bu saçı büyütme etkisinde azalma yapabilir. Maksimum etki için, kullanıldıktan sonraki 4 saat içinde saç yıkanmamalıdır. ⓘ