Prostaglandin

E₁ - Alprostadil ⓘ

I₂ - Prostasiklin ⓘ

Prostaglandinler (PG), hayvanlarda çeşitli hormon benzeri etkilere sahip eikosanoidler olarak adlandırılan fizyolojik olarak aktif bir lipid bileşik grubudur. Prostaglandinler insanlarda ve diğer hayvanlarda hemen hemen her dokuda bulunur. Yağ asidi araşidonik asitten enzimatik olarak türetilirler. Her prostaglandin, 5 karbonlu bir halka da dahil olmak üzere 20 karbon atomu içerir. Eikosanoidlerin ve yağ asidi türevlerinin prostanoid sınıfının bir alt sınıfıdır. ⓘ

Prostaglandinler arasındaki yapısal farklılıklar, farklı biyolojik aktivitelerini açıklar. Belirli bir prostaglandin farklı dokularda farklı ve hatta bazı durumlarda zıt etkilere sahip olabilir. Aynı prostaglandinin bir dokuda bir reaksiyonu uyarma ve başka bir dokuda aynı reaksiyonu inhibe etme yeteneği, prostaglandinin bağlandığı reseptör tipine göre belirlenir. Salgılandıkları bölgenin hemen yakınında bulunan hedef hücreleri ile otokrin veya parakrin faktörler olarak hareket ederler. Prostaglandinler endokrin hormonlardan farklı olarak belirli bir bölgede değil insan vücudunun birçok yerinde üretilirler. ⓘ

Prostaglandinler güçlü, lokal etkili vazodilatörlerdir ve kan trombositlerinin agregasyonunu inhibe ederler. Prostaglandinler damar genişlemesindeki rolleri sayesinde iltihaplanmada da rol oynarlar. Kan damarlarının duvarlarında sentezlenirler ve gereksiz pıhtı oluşumunu önlemenin yanı sıra düz kas dokusunun kasılmasını düzenlemek gibi fizyolojik bir işlev görürler. Buna karşılık, tromboksanlar (trombosit hücreleri tarafından üretilen) vazokonstriktörlerdir ve trombosit agregasyonunu kolaylaştırırlar. Adları pıhtı oluşumundaki (tromboz) rollerinden gelmektedir. ⓘ

Spesifik prostaglandinler bir harf (halka yapısının türünü gösterir) ve ardından bir sayı (hidrokarbon yapısındaki çift bağ sayısını gösterir) ile adlandırılır. Örneğin, prostaglandin E1, PGE₁ olarak kısaltılır ve prostaglandin I2, PGI₂ olarak kısaltılır. ⓘ

Tarihçe ve isim

Prostaglandinlerle ilgili sistematik çalışmalar 1930 yılında Kurzrock ve Lieb'in insan seminal sıvısının izole edilmiş insan uterus şeritlerinin uyarılmasına ya da gevşemesine neden olduğunu bulmasıyla başlamıştır. Başarılı hamilelikler geçirmiş hastaların rahimlerinin bu sıvıya gevşeme ile yanıt verirken, steril kadınların rahimlerinin bu seminal sıvı eklendiğinde kasılma ile yanıt verdiğine dair ilginç bir bulguya dikkat çektiler. Prostaglandin adı, prostaglandin ilk kez 1935 yılında İsveçli fizyolog Ulf von Euler ve bağımsız olarak İrlandalı-İngiliz fizyolog Maurice Walter Goldblatt (1895-1967) tarafından seminal sıvıdan izole edildiğinde seçilen prostat bezinden türemiştir. Prostaglandinlerin prostatik salgıların bir parçası olduğuna inanılıyordu ve sonunda seminal veziküller tarafından üretildiği keşfedildi. Daha sonra, diğer birçok dokunun prostaglandin salgıladığı ve bunların çeşitli işlevleri yerine getirdiği gösterilmiştir. Prostaglandin F_2α ve prostaglandin E₂'nin ilk total sentezleri 1969 yılında E. J. Corey tarafından rapor edilmiş ve bu başarısı 1989 yılında Japonya Ödülü'ne layık görülmüştür. ⓘ

1971 yılında aspirin benzeri ilaçların prostaglandin sentezini inhibe edebildiği tespit edilmiştir. Biyokimyacılar Sune K. Bergström, Bengt I. Samuelsson ve John R. Vane, prostaglandinler üzerine yaptıkları araştırmalar nedeniyle 1982 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nü birlikte almışlardır. ⓘ

Biyokimya

Biyosentez

Eikosanoidlerin biyosentezi ⓘ

Prostaglandinler çoğu doku ve organda bulunur. Neredeyse tüm çekirdekli hücreler tarafından üretilirler. Trombositler, endotel, uterus ve mast hücreleri üzerinde etkili olan otokrin ve parakrin lipid mediatörlerdir. Hücre içinde araşidonik asit yağ asidinden sentezlenirler. ⓘ

Araşidonik asit fosfolipaz-A₂ aracılığıyla diaçilgliserolden oluşturulur, daha sonra siklooksijenaz yoluna veya lipooksijenaz yoluna getirilir. Siklooksijenaz yolu tromboksan, prostasiklin ve prostaglandin D, E ve F üretir. Alternatif olarak, lipooksijenaz enzim yolu lökositlerde ve makrofajlarda aktiftir ve lökotrienleri sentezler. ⓘ

Prostaglandinlerin hücreden salınması

Prostaglandinlerin başlangıçta yüksek lipofiliklikleri nedeniyle hücreleri pasif difüzyon yoluyla terk ettiklerine inanılıyordu. Prostaglandinin hücresel alımına aracılık eden prostaglandin taşıyıcısının (PGT, SLCO2A1) keşfi, difüzyonun tek başına prostaglandinin hücresel membrandan geçişini açıklayamayacağını göstermiştir. Prostaglandin salınımına ATP-bağlayıcı kaset taşıyıcı süper ailesinin bir üyesi olan çoklu ilaç direnci proteini 4 (MRP4, ABCC4) gibi spesifik bir taşıyıcının aracılık ettiği de gösterilmiştir. MRP4'ün prostaglandinleri hücrelerden serbest bırakan tek taşıyıcı olup olmadığı hala belirsizdir. ⓘ

Siklooksijenazlar

Prostaglandinler, siklooksijenazlar (COX-1 ve COX-2) ve terminal prostaglandin sentazlar tarafından araşidonik asit, DGLA veya EPA'nın sıralı oksijenasyonunu takiben üretilir. Klasik dogma şu şekildedir:

• COX-1 prostaglandinlerin temel seviyelerinden sorumludur.
• COX-2 ise stimülasyon yoluyla prostaglandin üretir. ⓘ

Bununla birlikte, COX-1 ve COX-2'nin her ikisi de kan damarlarında, midede ve böbreklerde bulunurken, prostaglandin seviyeleri inflamasyon ve büyüme senaryolarında COX-2 tarafından artırılır. ⓘ

Prostaglandin E sentaz

Prostaglandin E₂ (PGE₂) - en bol bulunan prostaglandin - prostaglandin E sentazların prostaglandin H₂ (prostaglandin H2, PGH₂) üzerindeki etkisinden üretilir. Birkaç prostaglandin E sentaz tanımlanmıştır. Bugüne kadar, mikrozomal prostaglandin E sentaz-1, PGE₂ oluşumunda anahtar enzim olarak ortaya çıkmaktadır. ⓘ

Diğer terminal prostaglandin sentazlar

Diğer prostaglandinlerin oluşumundan sorumlu olan terminal prostaglandin sentazlar tanımlanmıştır. Örneğin, hematopoetik ve lipokalin prostaglandin D sentazlar (hPGDS ve lPGDS) PGH₂'den PGD₂ oluşumundan sorumludur. Benzer şekilde, prostasiklin (PGI₂) sentaz (PGIS) PGH₂'yi PGI₂'ye dönüştürür. Bir tromboksan sentaz (TxAS) da tanımlanmıştır. Prostaglandin-F sentaz (PGFS), NADPH varlığında PGD2'den 9α,11β-PGF_2α,β ve PGH2'den PGF_2α oluşumunu katalize eder. Bu enzim yakın zamanda PGD₂ ve bimatoprost (PGF_2α'nın sentetik bir analoğu) ile kompleks halinde kristalize edilmiştir. ⓘ

Fonksiyonları

Şu anda çeşitli hücre tipleri üzerinde bilinen on prostaglandin reseptörü bulunmaktadır. Prostaglandinler, hücre yüzeyi yedi-transmembran reseptörlerinin bir alt ailesi olan G-protein-bağlı reseptörlere bağlanır. Bu reseptörler, ilgili prostaglandini bağlayan reseptöre karşılık gelen DP1-2, EP1-4, FP, IP1-2 ve TP olarak adlandırılır (örneğin, DP1-2 reseptörleri PGD2'ye bağlanır). ⓘ

Reseptörlerin çeşitliliği, prostaglandinlerin bir dizi hücre üzerinde etkili olduğu ve aşağıdakiler gibi çok çeşitli etkilere sahip olduğu anlamına gelir:

• eikosanoid hormonlar oluşturmak
• ateş üretmek için hipotalamusun termoregülasyon merkezine etki eder
• Japon balıklarında çiftleşme davranışlarını artırır
• Prostaglandinler, endometriyal hücrelerin yıkımı ve bunun sonucunda içeriklerinin serbest kalması nedeniyle menstrüasyon sırasında salınır. Prostaglandinlerin ve diğer inflamatuar mediatörlerin rahim içinde salınması rahmin kasılmasına neden olur. Bu maddelerin primer dismenorede önemli bir faktör olduğu düşünülmektedir. ⓘ

Türleri

Aşağıda, prostaglandin I₂ (prostasiklin; PGI₂), prostaglandin D₂ (PGD₂), prostaglandin E₂ (PGE₂) ve prostaglandin F_2α (PGF_2α) dahil olmak üzere farklı prostaglandin türlerinin bir karşılaştırması yer almaktadır. ⓘ

Tip	Reseptör	Reseptör tipi	Fonksiyon ⓘ
PGI2	IP	Gs	vazodilatasyon trombosit agregasyonunu inhibe eder bronkodilatasyon
PGD2	PTGDR (DP1) ve CRTH2 (DP2)	GPCR	mast hücreleri tarafından üretilir; Th2 hücrelerini, eozinofilleri ve bazofilleri toplar Memeli organlarında, büyük miktarlarda PGD2 sadece beyinde ve mast hücrelerinde bulunur Astım gibi alerjik hastalıkların gelişimi için kritik öneme sahiptir
PGE2	EP1	Gq	bronkokonstriksiyon GI yolu düz kas kasılması
	EP2	Gs	bronkodilatasyon GI yolu düz kas gevşemesi vazodilatasyon
	EP3	Gi	↓ gastrik asit salgılanması ↑ gastrik mukus salgısı rahim kasılması (hamileyken) GI yolu düz kas kasılması lipoliz inhibisyonu ↑ otonom nörotransmitterler ↑ agonistlerine trombosit yanıtı ve ↑ in vivo aterotromboz
	Belirtilmemiş		hiperaljezi pirojenik
PGF2α	FP	Gq	rahim kasılması bronkokonstriksiyon idrar kesesi kasılmaları serebral dolaşımda vazokonstriksiyon

Farmakolojideki rolü

İnhibisyon

Prostaglandin antagonistlerine örnek olarak şunlar verilebilir:

• NSAİİ'ler (siklooksijenazı inhibe eder) ve COX-2 seçici inhibitörleri veya koksibler
• Kortikosteroidler (fosfolipaz A2 üretimini inhibe eder)
• Siklopentenon prostaglandinler enflamasyonun önlenmesinde rol oynayabilir ⓘ

Klinik kullanımlar

Sentetik prostaglandinler kullanılır:

• Doğumu (parturition) veya kürtajı (PGE₂ veya PGF₂, bir progesteron antagonisti olan mifepriston ile veya mifepriston olmadan) tetiklemek için
  • Doğum indüksiyonu
• Belirli siyanotik kalp defektleri olan yenidoğanlarda duktus arteriosusun kapanmasını önlemek için (PGE₁)
• Şiddetli Raynaud sendromunda veya bir uzvun iskemisinde vazodilatör olarak
• Pulmoner hipertansiyonda
• Glokom tedavisinde (oküler hipotansif aktiviteye sahip sentetik bir prostamid analoğu olan bimatoprost oftalmik solüsyonda olduğu gibi) (PGF2α)
• Erektil disfonksiyon tedavisinde veya ameliyat sonrası penis rehabilitasyonunda (alprostadil olarak PGE1).
• Klinik ortamda ereksiyon halindeki penis boyutunu ölçmek için
• Küçük kuşlarda yumurta bağlanmasını tedavi etmek için ⓘ

Prostaglandin uyarıcılar

Soğuğa maruz kalma ve RİA'lar prostaglandin üretimini artırabilir. ⓘ