Nekroz

Nekroz ve apoptoz geçiren hücrelerin yapısal değişiklikleri ⓘ

Nekroz (Eski Yunanca νέκρωσις (nékrōsis) 'ölüm'), canlı dokudaki hücrelerin otoliz yoluyla erken ölümüyle sonuçlanan bir hücre hasarı şeklidir. Nekroz, hücre bileşenlerinin düzensiz sindirimiyle sonuçlanan enfeksiyon veya travma gibi hücre veya doku dışı faktörlerden kaynaklanır. Buna karşılık, apoptoz doğal olarak meydana gelen programlanmış ve hedeflenmiş bir hücresel ölüm nedenidir. Apoptoz genellikle organizmaya faydalı etkiler sağlarken, nekroz neredeyse her zaman zararlıdır ve ölümcül olabilir. ⓘ

Nekroza bağlı hücresel ölüm apoptotik sinyal iletim yolunu takip etmez, bunun yerine çeşitli reseptörler aktive olur ve hücre zarı bütünlüğünün kaybına ve hücre ölümü ürünlerinin hücre dışı boşluğa kontrolsüz bir şekilde salınmasına neden olur. Bu durum, çevre dokuda lökositleri ve ölü hücreleri fagositoz yoluyla ortadan kaldıran yakındaki fagositleri çeken bir enflamatuar yanıt başlatır. Ancak, lökositler tarafından salınan mikrobiyal zararlı maddeler çevre dokularda ikincil hasar yaratacaktır. Bu aşırı yan hasar iyileşme sürecini engeller. Böylece, tedavi edilmeyen nekroz, hücre ölümünün gerçekleştiği yerde veya yakınında çürüyen ölü doku ve hücre kalıntılarının birikmesine neden olur. Klasik bir örnek kangrendir. Bu nedenle, debridman olarak bilinen bir prosedür olan nekrotik dokunun cerrahi olarak çıkarılması sıklıkla gereklidir. ⓘ

Örümcek ısırığının neden olduğu ve nekrozla sonuçlanan bacak yarası. ⓘ

Nekroz, (Doku ölümü olarak da bilinir) bir veya daha fazla sayıda hücrenin, dokunun ya da organın geri dönüşemez şekilde hasar görmesi sonucu görülen patolojik ölümdür. Hücre ölümünün oluşmasındaki en temel ilke, hücrenin uyum sağlayamayacağı ya da basit bir dejenerasyonla geçiştiremediği düzeydeki streslerin sonucunda yaşamsal işlevlerini ve bütünlüğünü yitirmesidir. ⓘ

Ölmekte olan bir hücre mikroskopla incelendiğinde, hücrenin çekirdek ve sitoplazma bölümlerinde belirgin değişimler saptanır: çekirdek ya büzüşür (pyknosis) ya da parçacıklara ayrılır (karyorhexis) ve sonunda eriyerek silinir (karyorlysis). Sitoplazma köpüklenir, organellerin bir bölümü kireçlenir, kalanlarıysa erimeye başlar. ⓘ

Sınıflandırma

Geri dönüşü olmayan hücre hasarını ve nekrozun ilerlemesini gösteren yapısal işaretler arasında yoğun kümelenme ve genetik materyalin aşamalı olarak bozulması ve hücrelerin ve organellerin membranlarında bozulma yer alır. ⓘ

Morfolojik modeller

Nekrozun altı farklı morfolojik modeli vardır:

Koagülatif nekroz, ölü dokularda doku mimarisinin korunduğu jelatinimsi (jel benzeri) bir madde oluşumu ile karakterize edilir ve ışık mikroskobu ile gözlemlenebilir. Koagülasyon, protein denatürasyonunun bir sonucu olarak ortaya çıkar ve albüminin sert ve opak bir hale dönüşmesine neden olur. Bu nekroz modeli tipik olarak enfarktüs gibi hipoksik (düşük oksijenli) ortamlarda görülür. Koagülatif nekroz öncelikle böbrek, kalp ve adrenal bezler gibi dokularda meydana gelir. Şiddetli iskemi en yaygın olarak bu formda nekroza neden olur.
Koagülatif nekrozun aksine sıvılaştırıcı nekroz (veya kolikatif nekroz), ölü hücrelerin sindirilerek viskoz bir sıvı kütlesi oluşturması ile karakterize edilir. Bu, enflamatuar bir yanıtı uyarma yetenekleri nedeniyle bakteriyel veya bazen mantar enfeksiyonları için tipiktir. Nekrotik sıvı kütlesi, ölü lökositlerin varlığı nedeniyle sıklıkla kremsi sarı renktedir ve yaygın olarak irin olarak bilinir. Beyindeki hipoksik enfarktlar bu tür nekroz olarak ortaya çıkar, çünkü beyin çok az bağ dokusu içerir, ancak yüksek miktarda sindirim enzimi ve lipid içerir ve bu nedenle hücreler kendi enzimleri tarafından kolayca sindirilebilir.
Gangrenöz nekroz, mumyalanmış dokuya benzeyen bir tür koagülatif nekroz olarak kabul edilebilir. Alt ekstremite ve gastrointestinal sistem iskemisinin karakteristik özelliğidir. Ölü dokuların üst üste enfeksiyonu meydana gelirse, sıvılaştırıcı nekroz ortaya çıkar (ıslak gangren).
Kazeöz nekroz, tipik olarak mikobakteriler (örn. tüberküloz), mantarlar ve bazı yabancı maddelerin neden olduğu koagülatif ve sıvılaştırıcı nekrozun bir kombinasyonu olarak düşünülebilir. Nekrotik doku, topaklanmış peynir gibi beyaz ve gevrek görünür. Ölü hücreler parçalanır ancak tamamen sindirilmez ve granüler partiküller bırakır. Mikroskobik incelemede, belirgin bir enflamatuar sınır içinde amorf granüler debris görülür. Bazı granülomlar bu nekroz modelini içerir.
Yağ nekrozu, aktive lipazların pankreas gibi yağlı dokular üzerindeki etkisinden kaynaklanan, yağ dokusunun özelleşmiş nekrozudur. Pankreasta, pankreas enzimlerinin periton boşluğuna sızdığı ve trigliserit esterlerini yağ sabunlaşması yoluyla yağ asitlerine ayırarak membranı sıvılaştırdığı bir durum olan akut pankreatite yol açar. Kalsiyum, magnezyum veya sodyum bu lezyonlara bağlanarak kireçli beyaz bir madde oluşturabilir. Kalsiyum birikintileri mikroskopik olarak ayırt edilebilir ve radyografik incelemelerde görülebilecek kadar büyük olabilir. Çıplak gözle bakıldığında kalsiyum birikintileri kum gibi beyaz benekler olarak görünür.
Fibrinoid nekroz, genellikle immün aracılı vasküler hasarın neden olduğu özel bir nekroz şeklidir. Arter duvarlarında fibrin ile birlikte biriken immün kompleksler olarak adlandırılan antijen ve antikor kompleksleri ile belirgindir. ⓘ

Nekrozun diğer klinik sınıflandırmaları

Gangren (klinik uygulamalarda şiddetli hipoksi geçiren uzuvlar için kullanılan terim), gummatöz nekroz (spiroketal enfeksiyonlara bağlı) ve hemorajik nekroz (bir organ veya dokunun venöz drenajının tıkanmasına bağlı) gibi çok özel nekroz türleri de vardır.
Bazı örümcek ısırıkları nekroza yol açabilir. Amerika Birleşik Devletleri'nde sadece kahverengi münzevi örümcek (Loxosceles cinsi) ısırıkları güvenilir bir şekilde nekroza yol açmaktadır. Diğer ülkelerde, Güney Amerika'daki Şili münzevisi gibi aynı cinsten örümceklerin de nekroza neden olduğu bilinmektedir. Sarı kese örümcekleri ve hobo örümceklerinin nekrotik zehre sahip olduğu iddiaları doğrulanmamıştır.
Kör köstebek sıçanlarında (Spalax cinsi) nekroz süreci, normalde birçok organizmada kullanılan sistematik apoptozis rolünün yerini alır. Kör köstebek sıçanlarının yuvalarında yaygın olanlar gibi düşük oksijen koşulları genellikle hücrelerin apoptozise uğramasına neden olur. Daha yüksek hücre ölümü eğilimine uyum sağlamak için kör köstebek sıçanları, hücrelerin apoptoz geçirmesini önlemek için tümör baskılayıcı protein p53'te (insanlarda da kullanılan) bir mutasyon geliştirmiştir. İnsan kanser hastaları benzer mutasyonlara sahiptir ve kör köstebek sıçanlarının, hücreleri apoptoz geçiremediği için kansere daha duyarlı olduğu düşünülüyordu. Ancak, belirli bir süre sonra (Rochester Üniversitesi'nde yapılan bir çalışmaya göre 3 gün içinde), kör köstebek farelerindeki hücreler, apoptozun baskılanmasından kaynaklanan hücrelerin aşırı çoğalmasına yanıt olarak interferon-beta (bağışıklık sisteminin normalde virüslere karşı koymak için kullandığı) salgılar. Bu durumda, interferon-beta hücrelerin nekroza uğramasını tetikler ve bu mekanizma kör köstebek sıçanlarındaki kanser hücrelerini de öldürür. Bu gibi tümör bastırma mekanizmaları nedeniyle kör köstebek sıçanları ve diğer spalacidler kansere karşı dirençlidir. ⓘ

Nedenleri

Kahverengi recluse örümceği ısırığının neden olduğu nekrotik bacak yarası ⓘ

Nekroz dış veya iç faktörlere bağlı olarak ortaya çıkabilir. ⓘ

Dış etkenler

Dış faktörler arasında mekanik travma (hücresel parçalanmaya neden olan vücuttaki fiziksel hasar), kan damarlarında hasar (ilişkili dokuya kan akışını bozabilir) ve iskemi yer alabilir. Termal etkiler (aşırı yüksek veya düşük sıcaklık) hücrelerin parçalanması nedeniyle nekrozla sonuçlanabilir. ⓘ

Soğuk ısırmasında kristaller oluşur, kalan doku ve sıvının basıncını artırarak hücrelerin patlamasına neden olur. Aşırı koşullar altında dokular ve hücreler, membranların ve sitozolün düzenlenmemiş bir yıkım süreciyle ölür. ⓘ

İç faktörler

Nekroza neden olan dahili faktörler arasında şunlar yer alır: trofonörotik bozukluklar (bir organın bir bölümündeki sinir hareketinin bozulması nedeniyle ortaya çıkan ve beslenme yetersizliğiyle sonuçlanan hastalıklar); sinir hücrelerinin yaralanması ve felci. Pankreas enzimleri (lipazlar) yağ nekrozunun başlıca nedenidir. ⓘ

Nekroz, kompleman sistemi; bakteriyel toksinler; aktive edilmiş doğal öldürücü hücreler ve peritoneal makrofajlar gibi bağışıklık sistemi bileşenleri tarafından aktive edilebilir. İmmünolojik bariyerlere sahip hücrelerde (bağırsak mukozası) patojen kaynaklı nekroz programları, inflamasyondan etkilenen yüzeyler yoluyla patojenlerin istilasını hafifletebilir. Toksinler ve patojenler nekroza neden olabilir; yılan zehirleri gibi toksinler enzimleri inhibe edebilir ve hücre ölümüne neden olabilir. Nekrotik yaralar Vespa mandarinia sokmalarından da kaynaklanmıştır. ⓘ

Patolojik durumlar sitokinlerin yetersiz salgılanması ile karakterize edilir. Nitrik oksit (NO) ve reaktif oksijen türleri (ROS) de hücrelerin yoğun nekrotik ölümüne eşlik eder. Nekrotik durumun klasik bir örneği, oksijen, glikoz ve diğer trofik faktörlerin büyük ölçüde tükenmesine yol açan ve endotel hücrelerinin ve çevre dokuların çoğalmayan hücrelerinin (nöronlar, kardiyomiyositler, böbrek hücreleri vb.) yoğun nekrotik ölümüne neden olan iskemidir. Son sitolojik veriler, nekrotik ölümün sadece patolojik olaylar sırasında meydana gelmediğini, aynı zamanda bazı fizyolojik süreçlerin bir bileşeni olduğunu göstermektedir. ⓘ

Primer T lenfositlerin ve immün yanıtın diğer önemli bileşenlerinin aktivasyonla indüklenen ölümü kaspazdan bağımsızdır ve morfolojik olarak nekrotiktir; bu nedenle, mevcut araştırmacılar nekrotik hücre ölümünün sadece patolojik süreçler sırasında değil, aynı zamanda doku yenilenmesi, embriyogenez ve immün yanıt gibi normal süreçler sırasında da meydana gelebileceğini göstermiştir. ⓘ

Patogenez

Yollar

Yakın zamana kadar nekrozun düzenlenmemiş bir süreç olduğu düşünülüyordu. Ancak, bir organizmada nekrozun meydana gelebileceği iki geniş yol vardır. ⓘ

Bu iki yoldan ilki, başlangıçta hücrelerin şişmesinin meydana geldiği onkozu içerir. Etkilenen hücreler daha sonra kanamaya başlar ve bunu nükleer büzülmenin gerçekleştiği piknoz takip eder. Bu yolun son adımında hücre çekirdekleri sitoplazma içinde çözülür ve buna karyolizis adı verilir. ⓘ

İkinci yol, apoptoz ve tomurcuklanmadan sonra meydana geldiği gösterilen ikincil bir nekroz şeklidir. Nekrozun bu hücresel değişikliklerinde, çekirdek parçalara ayrılır (karyoreksis olarak bilinir). ⓘ

Histopatolojik değişiklikler

Miyokard enfarktüsünde (kalp krizi) karyoliz (ve kasılma bandı nekrozu). ⓘ

Nekrozda çekirdek değişir ve bu değişimin özellikleri DNA'sının parçalanma şekline göre belirlenir:

Karyoliz: DNA'nın parçalanarak kaybolması nedeniyle çekirdeğin kromatini kaybolur.
Karyoreksis: büzülmüş çekirdek tamamen dağılmak üzere parçalanır.
Piknoz: çekirdek küçülür ve kromatin yoğunlaşır. ⓘ

Nekrozdaki diğer tipik hücresel değişiklikler şunlardır:

H&E boyalı örneklerde sitoplazmik hipereozinofili. Sitoplazmada daha koyu bir leke olarak görülür.
Elektron mikroskobu ile bakıldığında hücre zarı süreksiz görünür. Bu süreksiz membran, hücre kanaması ve mikrovillus kaybından kaynaklanır. ⓘ

Daha geniş bir histolojik ölçekte, psödopalisadlar (yalancı palisadlar) tipik olarak nekrotik dokuyu çevreleyen hipersellüler bölgelerdir. Psödopalizan nekroz agresif bir tümöre işaret eder. ⓘ

Safra enfarktında piknoz
Sitoplazmik hipereozinofili (görüntünün sol yarısında görülür).
Glioblastomda nekroz çevresinde görülen psödopalisading. ⓘ

Tedavi

Nekrozun birçok nedeni vardır ve bu nedenle tedavi nekrozun nasıl ortaya çıktığına dayanır. Nekroz tedavisi tipik olarak iki farklı süreci içerir: Genellikle, ölü dokunun kendisiyle ilgilenilmeden önce nekrozun altında yatan neden tedavi edilmelidir.

Ölü dokunun cerrahi veya cerrahi olmayan yollarla çıkarılması anlamına gelen debridman, nekroz için standart tedavidir. Nekrozun ciddiyetine bağlı olarak bu, küçük deri parçalarının çıkarılmasından etkilenen uzuvların veya organların tamamen kesilmesine kadar değişebilir. Nekrotik dokunun kimyasal olarak çıkarılması, ölü dokunun çeşitli bileşenlerini hedef almak için proteolitik, fibrinolitik veya kollajenazlar olarak kategorize edilen enzimatik debride edici ajanların kullanıldığı bir başka seçenektir. Seçilmiş vakalarda, nekrotik dokuyu ve enfeksiyonu ortadan kaldırmak için Lucilia sericata larvaları kullanılarak özel kurtçuk tedavisi uygulanmıştır.
Miyokard enfarktüsünü de içeren iskemi durumunda, dokulara kan akışının kısıtlanması hipoksiye ve proteinler ve membranlarla reaksiyona girerek bunlara zarar veren reaktif oksijen türlerinin (ROS) oluşmasına neden olur. ROS'u temizlemek için antioksidan tedaviler uygulanabilir.
Fiziksel travma ve kimyasal yanıklar da dahil olmak üzere fiziksel etkenlerin neden olduğu yaralar, bakteriyel enfeksiyon ve enflamasyonu önlemek için antibiyotik ve anti-enflamatuar ilaçlarla tedavi edilebilir. Yaranın enfeksiyondan temiz tutulması da nekrozu önler.
Kimyasal ve toksik maddeler (örneğin farmasötik ilaçlar, asitler, bazlar) deri ile reaksiyona girerek deri kaybına ve sonunda nekroza yol açar. Tedavi, zararlı ajanın tanımlanmasını ve kesilmesini, ardından enfeksiyonun önlenmesi ve muhtemelen anti-enflamatuar ilaçlar veya immünosupresanlar gibi immünosupresif tedavilerin kullanılması dahil olmak üzere yaranın tedavisini içerir. Yılan ısırığı örneğinde, anti-venom kullanımı toksinlerin yayılmasını durdururken, enfeksiyonu engellemek için antibiyotik verilir. ⓘ

Nekrozun ilk nedeni durdurulduktan sonra bile nekrotik doku vücutta kalacaktır. Hücresel materyalin otomatik olarak parçalanması ve geri dönüşümünü içeren apoptoza karşı vücudun bağışıklık tepkisi, apoptotik yolun devre dışı bırakılması nedeniyle nekrotik hücre ölümü tarafından tetiklenmez. ⓘ

Bitkilerde

Kalsiyum eksikliği durumunda, pektin sentezlenemez ve bu nedenle hücre duvarları bağlanamaz ve böylece meristemlerde bir engel oluşur. Bu da gövde ve kök uçları ile yaprak kenarlarında nekroza yol açacaktır. Örneğin, Arabidopsis thaliana'da bitki patojenleri nedeniyle doku nekrozu meydana gelebilir. ⓘ

Sonoran Çölü'ndeki Saguaro ve Cardon gibi kaktüslerde düzenli olarak nekrotik yama oluşumu görülür; Drosophila mettleri adlı bir Dipteran türü, bu yamalarda salınan eksudatları hem yuva yapmak hem de larvaları beslemek için kullanmasını sağlayan bir p450 detoksifikasyon sistemi geliştirmiştir. ⓘ

Nekroz türleri

Pıhtılaşma nekrozu (koagülasyon nekrozu)

Nekroza uğrayan dokunun biçiminin, çatısının ve bütünlüğünün bir süre korunduğu nekroz türüdür; nekroz alanı pıhtılaşmış gibidir. Koagülasyon nekrozunun en önemli nedeni iskemidir (iskemik nekroz). İnfarkt, pıhtılaşma nekrozunun en iyi örneğidir. İskemiyi izleyen saatlerde sitoplazma proteinlerinin yapısı bozulur. Proteinleri parçalayan (proteolitik) enzimlerin büyük bölümü niteliğini yitirdiği için ölen hücreler bir süre pıhtılaşmış gibi kalırlar. Erime süreci birkaç gün içinde çevreden gelen lökositlerin eritici (lizozomal) enzimleriyle başlar. ⓘ

Gangrenöz nekroz (gangren) pıhtılaşma nekrozunun özgün bir türüdür. Olguların çoğu bacaklarda görülür. ⓘ

Yaş gangren: bakterilerle enfekte olan gangren türüdür. Bakterilerin yıkıcı enzimleri ve yoğun lökosit akımı nedeniyle kısa sürede erimeye başlar.
Kuru gangren: infeksiyon yoktur. Giderek su kaybeden gangren alanı bir süre sonra kurur (mumyalaşma). ⓘ

Gom: sifilise özgü bir pıhtılaşma nekrozu türüdür. Karaciğer ve kemik (üstçene) gomları görece sıktır. ⓘ

Peynirleşme nekrozu (kazeöz nekroz)

Sıklıkla tüberkülozda görülen bir nekroz türüdür. Sarı-beyaz renkli, dağılgan nitelikte (peynirsi) bir görünümü vardır. Büyükçe nekrozlarda, nekrotik dokunun drenajı sonrasında kalan boşluğa kavern adı verilir; daha çok akciğer tüberkülozundaki kazeöz nekrozun bronşlara açılarak boşalması sonrası oluşan kovuk için kullanılır. ⓘ

Erime nekrozu

Dokuların erimesi ve sıvılaşmasıyla karakterize nekroz türüdür. İki özgün örneği vardır; ⓘ

Pyojen (irinli) abseler: irin oluşturan bakteriler ile bunların kimyasal ürünleri lökositler için oldukça çekicidir. Bu alanlarda yoğun olarak kümelenen lökositler abse oluşumuna, lökositlerin eritici enzimleri ise dokuların sıvılaşmasına yol açar. (İrin: erimiş nekrotik dokular, canlı ve ölü lökositlerden oluşan koyu kıvamlı-sarımsı materyale irin (pus) adı verilir. İrin, nötrofil polimorflar (canlı/ölü) ile erimekte olan nekrotik doku artıklarından oluşur).
Beyindeki pıhtılaşma nekrozları: beyin dokusunun özelliği nedeniyle, pıhtılaşma nekrozları çok kısa sürede erimeye başlar. ⓘ

Yağ nekrozu

Fokal yağ dokusu yıkımıdır. Pankreas hastalıklarında sık görülür. Pankreas yıkımı olan hastalıklarda açığa çıkan enzimlerin etkisiyle yağ hücreleri parçalanır; yağ asidleri açığa çıkar. Yağ asidleri kalsiyumla birleşerek tebeşirsi çökeltiler oluşturur (sabunlaşma olgusu). Pankreas çevresinde ve periton zarı yağ dokusu içinde irili-ufaklı kireçlenmeler saptanır. ⓘ

Fibrinoid nekroz

Bağışıklık sisteminin özgün reaksiyonlarında meydana gelen bir nekroz türüdür. Genellikle arter çeperlerinde ortaya çıkar. Etkilenen arterde tromboz gelişir. ⓘ