Antijen

Antijenlerin, bir antijenin moleküler yapısına uyan bir antikorla etkileşime girerek bağışıklık sistemi yanıtını nasıl tetiklediğini gösteren bir illüstrasyon ⓘ

İmmünolojide antijen (Ag), belirli bir antikora veya T-hücresi reseptörüne bağlanabilen bir molekül veya moleküler yapı veya herhangi bir yabancı partikül madde veya bir polen tanesidir. Vücuttaki antijenlerin varlığı bir bağışıklık tepkisini tetikleyebilir. Antijen terimi başlangıçta antikor üreteci olan bir maddeyi ifade eder. Antijenler proteinler, peptitler (amino asit zincirleri), polisakkaritler (monosakkarit/basit şeker zincirleri), lipitler veya nükleik asitler olabilir. ⓘ

Antijenler, antikorlar ve T-hücresi reseptörleri de dahil olmak üzere antijen reseptörleri tarafından tanınır. Bağışıklık sistemi hücreleri tarafından çeşitli antijen reseptörleri üretilir, böylece her bir hücre tek bir antijen için spesifikliğe sahip olur. Bir antijene maruz kalındığında, yalnızca o antijeni tanıyan lenfositler aktive olur ve genişler; bu süreç klonal seçilim olarak bilinir. Çoğu durumda, bir antikor yalnızca bir spesifik antijene tepki verebilir ve bağlanabilir; ancak bazı durumlarda antikorlar çapraz reaksiyona girebilir ve birden fazla antijeni bağlayabilir. ⓘ

Antijen vücudun içinden ("kendinden protein") veya dış ortamdan ("kendinden olmayan") kaynaklanabilir. Bağışıklık sistemi "kendinden olmayan" dış antijenleri tanımlar ve bunlara saldırır ve timustaki T hücrelerinin ve kemik iliğindeki B hücrelerinin negatif seçimi nedeniyle genellikle kendinden olan proteinlere tepki vermez. ⓘ

Aşılar, alıcıyı istila eden patojenin antijenlerine karşı adaptif bağışıklık sisteminin hafıza işlevini uyarmak için bir alıcıya kasıtlı olarak uygulanan immünojenik formdaki antijenlere örnektir. Mevsimsel grip aşısı yaygın bir örnektir. ⓘ

Bağıştıran ya da antijen vücuda girdiğinde bağışıklık sistemi tarafından antikor üretimine yol açan yabancı moleküllerdir. ⓘ

Antijenler genellikle protein ve polisakkarit yapısında canlı organizma kısımları ya da büyük moleküllü proteinler ve bunlara bağlanmış karbonhidratlar, nükleik, lipidik kısımları ya da ürünleridir. En önemli antijenler bakteri lerinin yapısına girenlerdir. Bir antijen iki elementten oluşur: Protein bir madde ve hapten. Antijen-antikor tepkimeleri vücuda zararlı mikroplarla savaş gibi birçok olayda rol alır. Bağışıklık ya da hastalığa direnç gösterme, vücuda giren antijenleri antikorlarla yok edebilme yeteneğidir. Bu madde aynı zamanda hücre zarındaki glikoproteinlerin yapısına katılır. ⓘ

Etimoloji

Paul Ehrlich, 19. yüzyılın sonunda yan zincir teorisinde antikor (Almanca Antikörper) terimini kullanmıştır. 1899'da Ladislas Deutsch (László Detre) bakteriyel bileşenler ile antikorlar arasında yer alan varsayımsal maddelere "substances immunogènes ou antigènes" (antijenik veya immünojenik maddeler) adını verdi. Başlangıçta bu maddelerin, tıpkı zimojenin bir enzimin öncüsü olması gibi, antikorların öncüleri olduğuna inanıyordu. Ancak 1903 yılına gelindiğinde, bir antijenin bağışıklık cisimlerinin (antikorlar) üretimini tetiklediğini anlamış ve antijen kelimesinin antisomatojenin (Immunkörperbildner) kısaltması olduğunu yazmıştır. Oxford İngilizce Sözlüğü mantıksal yapının "anti(body)-gen" olması gerektiğini belirtmektedir. ⓘ

Terminoloji

• Epitop - bir antijenin belirgin yüzey özellikleri, antijenik belirleyicisi.
  Antijenik moleküller, normalde "büyük" biyolojik polimerler, genellikle spesifik antikorlar için etkileşim noktaları olarak hareket edebilen yüzey özellikleri sunar. Bu tür herhangi bir özellik bir epitop oluşturur. Çoğu antijen, her biri antijenin epitoplarından birine özgü olan birden fazla antikor tarafından bağlanma potansiyeline sahiptir. "Kilit ve anahtar" metaforunu kullanarak, antijen her biri farklı bir kilitle (antikor) eşleşen bir dizi anahtar (epitop) olarak görülebilir. Farklı antikor idiotipleri, her biri farklı şekilde oluşturulmuş tamamlayıcılık belirleyici bölgelere sahiptir.
• Alerjen - Alerjik reaksiyona neden olabilen bir madde. (Zararlı) reaksiyon, sindirim, soluma, enjeksiyon veya deri ile temas yoluyla maruz kalma sonrasında ortaya çıkabilir.
• Süperantijen - T-hücrelerinin spesifik olmayan aktivasyonuna neden olan, poliklonal T-hücresi aktivasyonu ve masif sitokin salınımı ile sonuçlanan bir antijen sınıfı.
• Tolerojen - Moleküler formu nedeniyle spesifik bir immün yanıtsızlığa neden olan bir madde. Moleküler formu değiştirilirse, bir tolerojen bir immünojene dönüşebilir.
• İmmünoglobulin bağlayıcı protein - Protein A, protein G ve protein L gibi antijen bağlayıcı bölgenin dışındaki pozisyonlarda antikorlara bağlanabilen proteinler. Antijenler antikorların "hedefi" iken, immünoglobulin bağlayıcı proteinler antikorlara "saldırır".
• T-bağımlı antijen - Spesifik antikorların oluşumunu indüklemek için T hücrelerinin yardımına ihtiyaç duyan antijenler.
• T'den bağımsız antijen - B hücrelerini doğrudan uyaran antijenler.
• İmmünodominant antijenler - Bir bağışıklık yanıtı üretme kabiliyetlerinde baskın olan (bir patojenden gelen diğer tüm antijenler üzerinde) antijenler. T hücresi yanıtları tipik olarak nispeten az sayıda immünodominant epitopa karşı yönlendirilir, ancak bazı durumlarda (örneğin, sıtma patojeni Plasmodium spp. ile enfeksiyon) nispeten çok sayıda parazit antijenine dağılır. ⓘ

Antijen sunan hücreler, antijenleri histo-uyumluluk molekülleri üzerindeki peptidler şeklinde sunar. T hücreleri antijenleri seçici olarak tanır; antijene ve histo-uyumluluk molekülünün türüne bağlı olarak farklı T hücresi türleri aktive olur. T-hücre reseptörünün (TCR) tanınması için peptidin hücre içinde küçük parçalara ayrılması ve bir majör histo-uyumluluk kompleksi (MHC) tarafından sunulması gerekir. Antijen, immünolojik bir adjuvanın yardımı olmadan immün yanıtı ortaya çıkaramaz. Benzer şekilde, aşıların adjuvan bileşeni de doğuştan gelen bağışıklık sisteminin aktivasyonunda önemli bir rol oynar. ⓘ

Bir immünojen, humoral (doğuştan gelen) veya hücre aracılı bir immün yanıtı tetikleyebilen bir antijen maddesidir (veya eklentisidir). Önce doğuştan gelen bir bağışıklık tepkisi başlatır, bu da daha sonra adaptif bağışıklık tepkisinin aktivasyonuna neden olur. Bir antijen, üretildikten sonra oldukça değişken immünoreseptör ürünlerini (B-hücresi reseptörü veya T-hücresi reseptörü) bağlar. İmmünojenler, immünojenik olarak adlandırılan ve bir immün yanıtı indükleyebilen antijenlerdir. ⓘ

Moleküler düzeyde bir antijen, bir antikorun paratoplarına bağlanma kabiliyeti ile karakterize edilebilir. Farklı antikorlar, antijen yüzeyinde bulunan spesifik epitoplar arasında ayrım yapma potansiyeline sahiptir. Hapten, yalnızca protein gibi daha büyük bir taşıyıcı moleküle bağlandığında bir bağışıklık tepkisine neden olabilen küçük bir moleküldür. Antijenler proteinler, polisakkaritler, lipidler, nükleik asitler veya diğer biyomoleküller olabilir. Buna bakteri, virüs ve diğer mikroorganizmaların parçaları (manto, kapsül, hücre duvarı, flagella, fimbria ve toksinler) dahildir. Mikrobik olmayan öz antijenler arasında polen, yumurta akı ve nakledilen doku ve organlardan veya transfüze edilen kan hücrelerinin yüzeyindeki proteinler yer alabilir. ⓘ

Kaynaklar

Antijenler kaynaklarına göre sınıflandırılabilir. ⓘ

Eksojen antijenler

Ekzojen antijenler, vücuda dışarıdan, örneğin soluma, yutma veya enjeksiyon yoluyla giren antijenlerdir. Bağışıklık sisteminin eksojen antijenlere verdiği yanıt genellikle subkliniktir. Endositoz veya fagositoz yoluyla, eksojen antijenler antijen sunan hücrelere (APC'ler) alınır ve parçalara ayrılır. APC'ler daha sonra yüzeylerindeki sınıf II histo-uyumluluk moleküllerini kullanarak parçaları T yardımcı hücrelerine (CD4⁺) sunar. Bazı T hücreleri peptit:MHC kompleksi için spesifiktir. Aktive olurlar ve sitotoksik T lenfositleri (CTL), antikor salgılayan B hücrelerini, makrofajları ve diğer partikülleri aktive eden maddeler olan sitokinleri salgılamaya başlarlar. ⓘ

Bazı antijenler eksojen olarak başlar ve daha sonra endojen hale gelir (örneğin, hücre içi virüsler). Hücre içi antijenler, enfekte hücrenin yok edilmesiyle dolaşıma geri dönebilir. ⓘ

Endojen antijenler

Endojen antijenler, normal hücre metabolizmasının bir sonucu olarak veya viral ya da hücre içi bakteriyel enfeksiyon nedeniyle normal hücreler içinde üretilir. Parçalar daha sonra hücre yüzeyinde MHC sınıf I molekülleri ile kompleks halinde sunulur. Aktive edilmiş sitotoksik CD8⁺ T hücreleri bunları tanırsa, T hücreleri enfekte hücrenin lizisine veya apoptozuna neden olan çeşitli toksinler salgılar. Sitotoksik hücrelerin sadece kendi proteinlerini sundukları için hücreleri öldürmelerini engellemek için, sitotoksik hücreler (kendi kendine reaktif T hücreleri) tolerans (negatif seçim) sonucunda silinir. Endojen antijenler ksenojenik (heterolog), otolog ve idiotipik veya allojenik (homolog) antijenleri içerir. Bazen antijenler otoimmün bir hastalıkta konağın kendisinin bir parçasıdır. ⓘ

Otoantijenler

Bir otoantijen genellikle belirli bir otoimmün hastalığı olan hastaların bağışıklık sistemi tarafından tanınan bir öz-protein veya protein kompleksidir (ve bazen DNA veya RNA). Normal koşullar altında, bu kendi proteinleri bağışıklık sisteminin hedefi olmamalıdır, ancak otoimmün hastalıklarda, ilişkili T hücreleri silinmez ve bunun yerine saldırır. ⓘ

Neoantijenler

Neoantijenler, normal insan genomunda tamamen bulunmayan antijenlerdir. Mutasyona uğramamış kendi proteinleriyle karşılaştırıldığında, neoantijenler tümör kontrolüyle ilgilidir, çünkü bu antijenler için mevcut olan T hücresi havuzunun kalitesi merkezi T hücresi toleransından etkilenmez. Neoantijenlere karşı T hücresi reaktivitesini sistematik olarak analiz eden teknoloji ancak yakın zamanda kullanılabilir hale gelmiştir. Neoantijenler, bir moleküler tanı şirketi olan Complete Omics Inc. tarafından Johns Hopkins Üniversitesi Tıp Fakültesi'ndeki bir ekiple işbirliği yapılarak geliştirilen MANA-SRM adlı bir yöntemle doğrudan tespit edilebilmekte ve miktarları belirlenebilmektedir. ⓘ

Viral antijenler

Serviks kanseri ve baş ve boyun kanserlerinin bir alt kümesi gibi virüsle ilişkili tümörler için, viral açık okuma çerçevelerinden türetilen epitoplar neoantijen havuzuna katkıda bulunur. ⓘ

Tümör antijenleri

Tümör antijenleri, tümör hücrelerinin yüzeyindeki MHC sınıf I veya MHC sınıf II molekülleri tarafından sunulan antijenlerdir. Yalnızca bu tür hücrelerde bulunan antijenler tümöre özgü antijenler (TSA'lar) olarak adlandırılır ve genellikle tümöre özgü bir mutasyondan kaynaklanır. Tümör hücreleri ve normal hücreler tarafından sunulan ve tümörle ilişkili antijenler (TAA'lar) olarak adlandırılan antijenler daha yaygındır. Bu antijenleri tanıyan sitotoksik T lenfositleri tümör hücrelerini yok edebilir. ⓘ

Tümör antijenleri, örneğin mutasyona uğramış bir reseptör şeklinde tümörün yüzeyinde görünebilir ve bu durumda B hücreleri tarafından tanınırlar. ⓘ

Viral etiyolojisi olmayan insan tümörleri için, tümöre özgü DNA değişiklikleri ile yeni peptitler (neo-epitoplar) oluşturulur. ⓘ

Süreç

İnsan tümör mutasyonlarının büyük bir kısmı etkin bir şekilde hastaya özgüdür. Bu nedenle, neoantijenler bireysel tümör genomlarına da dayanabilir. Derin dizileme teknolojileri, genomun protein kodlayan kısmındaki (ekzom) mutasyonları tanımlayabilir ve potansiyel neoantijenleri tahmin edebilir. Fare modellerinde, tüm yeni protein dizileri için potansiyel MHC-bağlayıcı peptitler tahmin edilmiştir. Ortaya çıkan potansiyel neoantijen seti, T hücresi reaktivitesini değerlendirmek için kullanılmıştır. Ekzom tabanlı analizler, tümör infiltre eden lenfosit (TIL) hücre tedavisi veya kontrol noktası blokajı ile tedavi edilen hastalarda reaktiviteyi değerlendirmek için klinik bir ortamda kullanılmıştır. Neoantijen tanımlaması, çoklu deneysel model sistemleri ve insan maligniteleri için başarılı olmuştur. ⓘ

Kanser ekzom dizilemesinin yanlış negatif oranı düşüktür, yani: neoantijenlerin çoğu yeterli kapsama alanına sahip ekzonik dizilimde meydana gelir. Bununla birlikte, ifade edilen genler içindeki mutasyonların büyük çoğunluğu, otolog T hücreleri tarafından tanınan neoantijenleri üretmez. ⓘ

2015 itibariyle kütle spektrometresi çözünürlüğü, MHC molekülleri tarafından sunulabilecek peptit havuzundan birçok yanlış pozitifin dışlanması için yetersizdir. Bunun yerine, en olası adayları belirlemek için algoritmalar kullanılmaktadır. Bu algoritmalar proteazomal işleme olasılığı, endoplazmik retikuluma taşınma, ilgili MHC sınıf I alelleri için afinite ve gen ekspresyonu veya protein translasyon seviyeleri gibi faktörleri göz önünde bulundurur. ⓘ

Tarafsız taramalarda tanımlanan insan neoantijenlerinin çoğunluğu yüksek tahmini MHC bağlanma afinitesi gösterir. Kavramsal olarak benzer bir antijen sınıfı olan minör histokompatibilite antijenleri de MHC bağlanma algoritmaları tarafından doğru şekilde tanımlanmaktadır. Bir başka potansiyel filtre, mutasyonun MHC bağlanmasını iyileştirmesinin beklenip beklenmediğini inceler. MHC'ye bağlı peptitlerin merkezi TCR'ye maruz kalan kalıntılarının doğası, peptit immünojenisitesi ile ilişkilidir. ⓘ

Doğallık

Doğal bir antijen, henüz bir APC tarafından daha küçük parçalara işlenmemiş bir antijendir. T hücreleri doğal antijenleri bağlayamaz, ancak APC'ler tarafından işlenmelerini gerektirir, oysa B hücreleri doğal olanlar tarafından aktive edilebilir. ⓘ

Antijenik özgüllük

Antijenik özgüllük, konakçı hücrelerin bir antijeni özellikle benzersiz bir moleküler varlık olarak tanıma ve onu mükemmel bir hassasiyetle diğerinden ayırt etme yeteneğidir. Antijen özgüllüğü öncelikle antijenin yan zincir konformasyonlarına bağlıdır. Ölçülebilirdir ve doğrusal ya da hız sınırlı bir adım veya denklem olması gerekmez. Hem T hücreleri hem de B hücreleri adaptif bağışıklığın hücresel bileşenleridir. ⓘ