Sitokin
Sitokinler, hücre sinyalizasyonunda önemli olan küçük proteinlerin (~5-25 kDa) geniş ve gevşek bir kategorisidir. Sitokinler peptidlerdir ve sitoplazmaya girmek için hücrelerin lipid çift tabakasını geçemezler. Sitokinlerin immünomodülatör ajanlar olarak otokrin, parakrin ve endokrin sinyalizasyona dahil oldukları gösterilmiştir. Hormonlardan kesin olarak ayrılmaları halen devam eden araştırmaların bir parçasıdır. ⓘ
Sitokinler kemokinleri, interferonları, interlökinleri, lenfokinleri ve tümör nekroz faktörlerini içerir, ancak genellikle hormonları veya büyüme faktörlerini içermez (terminolojideki bazı örtüşmelere rağmen). Sitokinler makrofajlar, B lenfositler, T lenfositler ve mast hücreleri gibi bağışıklık hücrelerinin yanı sıra endotel hücreleri, fibroblastlar ve çeşitli stromal hücreler de dahil olmak üzere geniş bir hücre yelpazesi tarafından üretilir; belirli bir sitokin birden fazla hücre türü tarafından üretilebilir. Hücre yüzeyi reseptörleri aracılığıyla etki ederler ve bağışıklık sisteminde özellikle önemlidirler; sitokinler humoral ve hücre bazlı bağışıklık yanıtları arasındaki dengeyi modüle eder ve belirli hücre popülasyonlarının olgunlaşmasını, büyümesini ve yanıt verebilirliğini düzenlerler. Bazı sitokinler diğer sitokinlerin etkisini karmaşık yollarla artırır veya engeller. Bunlar, aynı zamanda önemli hücre sinyal molekülleri olan hormonlardan farklıdır. Hormonlar daha yüksek konsantrasyonlarda dolaşır ve belirli hücre türleri tarafından yapılma eğilimindedir. Sitokinler sağlık ve hastalıkta, özellikle de enfeksiyon, enflamasyon, travma, sepsis, kanser ve üremeye karşı konakçı bağışıklık tepkilerinde önemlidir. ⓘ
Kelime eski Yunanca'dan gelmektedir: cyto, Yunanca κύτος, kytos, 'boşluk, hücre' + kines, Yunanca κίνησις, kinēsis, 'hareket'. ⓘ
Sitokin ailesi başlıca suda çözünebilir küçük proteinlerin ve glikoproteinlerin (şeker zinciri eklenmiş proteinler) 8 ila 30 kDa'lık birimlerini içerirler. Hormonlar ve nörotransmitterler gibi işlev görürler, fakat hormonlar özgül organlardan kana salınır ve nörotransmitterler nöronlarca üretilirken, sitokinler bazı hücre tiplerince salınırlar. Bağışıklık sistemindeki temel rolleriyle sitokinler, çeşitli immün, enfeksiyon ve enflamasyon hastalıklarında salınırlar. Bununla beraber, tüm fonksiyonları bağışıklık sistemiyle sınırlı değildir, embriyogenezde bazı gelişimsel süreçlerin bazı basamaklarında da görülürler. ⓘ
Sitokinler oldukça çeşitli hücreler (hemopoietik ve non-hemopoietik hücrelerin hepsi) tarafından üretilirler ve hücrelerin civarlarında veya canlının bütün her yerinde etkili olabilirler. Bu etkiler bazen diğer kimyasal ve sitokinlerin bulunmasına oldukça bağlıdır. ⓘ
Keşif
Bir interferon tip I olan interferon-alfa, 1957 yılında viral replikasyona müdahale eden bir protein olarak tanımlanmıştır. İnterferon-gama'nın (interferon tip II sınıfının tek üyesi) aktivitesi 1965 yılında tanımlanmıştır; bu tanımlanan ilk lenfosit türevli mediatördür. Makrofaj migrasyon inhibitör faktörü (MIF) eş zamanlı olarak 1966 yılında John David ve Barry Bloom tarafından tanımlanmıştır. ⓘ
1969 yılında Dudley Dumonde, lenfositlerden salgılanan proteinleri tanımlamak için "lenfokin" terimini önermiş ve daha sonra kültürdeki makrofaj ve monositlerden elde edilen proteinler "monokinler" olarak adlandırılmıştır. 1974'te patolog Stanley Cohen, M.D. (Nobel ödüllü ile karıştırılmamalıdır) virüsle enfekte olmuş allantoik membran ve böbrek hücrelerinde MIF üretimini tanımlayan bir makale yayınladı ve üretiminin bağışıklık hücreleriyle sınırlı olmadığını gösterdi. Bu onun sitokin terimini önermesine yol açmıştır. Ogawa erken etkili büyüme faktörlerini, orta etkili büyüme faktörlerini ve geç etkili büyüme faktörlerini tanımlamıştır. ⓘ
Hormonlardan farkı
Klasik hormonlar sulu çözeltide genellikle bir büyüklük mertebesinden daha az değişen nanomolar (10-9 M) konsantrasyonlarda dolaşır. Buna karşılık, bazı sitokinler (IL-6 gibi) travma veya enfeksiyon sırasında 1.000 kata kadar artabilen pikomolar (10-12 M) konsantrasyonlarda dolaşır. Sitokinler için hücresel kaynakların yaygın dağılımı, onları hormonlardan ayıran bir özellik olabilir. Neredeyse tüm çekirdekli hücreler, ancak özellikle endo/epitelyal hücreler ve yerleşik makrofajlar (çoğu dış ortamla ara yüzün yakınında) güçlü IL-1, IL-6 ve TNF-α üreticileridir. Buna karşın, insülin gibi klasik hormonlar pankreas gibi ayrı bezlerden salgılanır. Mevcut terminoloji sitokinleri immünomodülatör ajanlar olarak adlandırmaktadır. ⓘ
Sitokinleri hormonlardan ayırt etmenin zorluğuna katkıda bulunan bir faktör, sitokinlerin bazı immünomodülatör etkilerinin lokal olmaktan ziyade sistemik (yani tüm organizmayı etkileyen) olmasıdır. Örneğin, hormon terminolojisini doğru bir şekilde kullanmak gerekirse, sitokinler doğası gereği otokrin veya parakrin olabilir ve kemotaksis, kemokinezi ve pirojen olarak endokrin olabilir. Esasen, sitokinler molekül olarak immünomodülatör statüleriyle sınırlı değildir. ⓘ
Adlandırma
Sitokinler, lemfokinler, interlökinler ve kemokinler gibi fonkisyonlarına, salgılalamadaki hücrelere veya işlev hedeflerindeki farklılıklara göre isimlendirilmişlerdir. Çünkü sitokinler fark edilir derecede çoklukları ve pleiotropizmle ayırt edildikleri gibi, istisnalara da izin verilir, eskilerine oranla az gelişmiştir. Sitokinler önemli ölçüde fazlalık ve pleiotropizm ile karakterize edildiğinden, istisnalara izin veren bu tür ayrımlar kullanılmamaktadır. ⓘ
- İnterleukin terimi, araştırmacılar tarafından önceleri genellikle beyaz kan hücrelerine hedeflenen bu sitokinler için kullanılmıştır. Artık geniş anlamda günden güne keşfedilen daha yeni sitokin moleküllerinin tarifi ve bunların tahmin edilen işlevlerindeki küçük ilişkileri anlatmak için kullanılmaktadır. Bunların çok büyük derecesi T hücrelerince üretilmektedir.
- Kemokin terimi ise, sitokinlerin, hücreler arasında kemotaksiye aracılık eden özgül bir grubuna için kullanılmaktadır. IL-8 (interlökin-8) interlökin olarak isimlendirilmiş tek kemokindir. ⓘ
Sınıflandırma
Yapısal
Yapısal homojenlik, önemli derecede fazlalık göstermeyen sitokinler arasında kısmen ayrım yapabilmiştir, böylece dört tipte sınıflandırılabilirler:
- Dört α-heliks demeti ailesi (InterPro: IPR009079): üye sitokinler dört α-heliks demetine sahip üç boyutlu yapılara sahiptir. Bu aile de kendi içinde üç alt aileye ayrılır:
- IL-2 alt ailesi. Bu en büyük ailedir. Eritropoietin (EPO) ve trombopoietin (TPO) dahil olmak üzere çeşitli immünolojik olmayan sitokinleri içerir. Topolojiye göre uzun zincirli ve kısa zincirli sitokinler olarak gruplandırılabilirler. Bazı üyeler reseptörlerinin bir parçası olarak ortak gama zincirini paylaşırlar.
- interferon (IFN) alt ailesi.
- IL-10 alt ailesi.
- Öncelikle IL-1 ve IL-18'i içeren IL-1 ailesi.
- Sistein düğüm sitokinleri (IPR029034), TGF-β1, TGF-β2 ve TGF-β3 dahil olmak üzere dönüştürücü büyüme faktörü beta süper ailesinin üyelerini içerir.
- Henüz tam olarak karakterize edilmemiş olan IL-17 ailesi, üye sitokinlerin sitotoksik etkilere neden olan T-hücrelerinin çoğalmasını teşvik etmede spesifik bir etkiye sahip olmasına rağmen. ⓘ
Fonksiyonel
Yapısal biyolojinin dışında klinik ve deneysel uygulamalarda daha kullanışlı olan bir sınıflandırma, immünolojik sitokinleri hücresel bağışıklık yanıtlarını artıranlar, tip 1 (TNFα, IFN-γ, vb.) ve antikor yanıtlarını artıranlar, tip 2 (TGF-β, IL-4, IL-10, IL-13, vb.) olarak ikiye ayırır. Bu iki alt kümeden birinde yer alan sitokinlerin, diğerinde yer alanların etkilerini engelleme eğiliminde olması temel bir ilgi odağı olmuştur. Bu eğilimin düzensizliği, otoimmün bozuklukların patogenezindeki olası rolü nedeniyle yoğun bir şekilde incelenmektedir. Çeşitli enflamatuar sitokinler oksidatif stres tarafından indüklenir. Sitokinlerin kendilerinin diğer sitokinlerin salınımını tetiklemesi ve aynı zamanda oksidatif stresin artmasına yol açması, onları kronik inflamasyonun yanı sıra ateş ve karaciğerin akut faz proteinleri (IL-1,6,12, IFN-a) gibi diğer immünoresponsiyonlarda da önemli kılmaktadır. Sitokinler ayrıca anti-enflamatuar yollarda da rol oynar ve enflamasyon veya periferik sinir hasarından kaynaklanan patolojik ağrı için olası bir terapötik tedavidir. Bu yolu düzenleyen hem pro-inflamatuar hem de anti-inflamatuar sitokinler vardır. ⓘ
Reseptörler
Son yıllarda sitokin reseptörleri, kısmen dikkat çekici özellikleri ve kısmen de sitokin reseptörlerinin eksikliğinin bazı zayıflatıcı immün yetmezlik durumlarıyla doğrudan bağlantılı olması nedeniyle, sitokinlerin kendilerinden daha fazla araştırmacının dikkatini çekmeye başlamıştır. Bu bağlamda ve ayrıca sitokinlerin fazlalığı ve pleomorfizmi aslında homolog reseptörlerinin bir sonucu olduğu için, birçok otorite sitokin reseptörlerinin sınıflandırılmasının klinik ve deneysel olarak daha faydalı olacağını düşünmektedir. ⓘ
Bu nedenle, sitokin reseptörlerinin üç boyutlu yapılarına dayalı bir sınıflandırması denenmiştir. Böyle bir sınıflandırma, görünüşte zahmetli olsa da, cazip farmakoterapötik hedefler için birkaç benzersiz perspektif sunmaktadır. ⓘ
- Omurgalı vücudunun çeşitli hücre ve dokularında her yerde bulunan ve immünoglobulinler (antikorlar), hücre adezyon molekülleri ve hatta bazı sitokinlerle yapısal homolojiyi paylaşan immünoglobulin (Ig) süper ailesi. Örnekler: IL-1 reseptör tipleri.
- Üyeleri hücre dışı amino-asit alanlarında belirli korunmuş motiflere sahip olan Hemopoietik Büyüme Faktörü (tip 1) ailesi. IL-2 reseptörü, γ-zinciri (diğer birkaç sitokinle ortak) eksikliği Ağır Kombine İmmün Yetmezliğin (X-SCID) x'e bağlı formundan doğrudan sorumlu olan bu zincire aittir.
- Üyeleri IFN β ve γ için reseptörler olan interferon (tip 2) ailesi.
- Tümör nekroz faktörleri (TNF) (tip 3) ailesi, üyeleri sistein bakımından zengin ortak bir hücre dışı bağlanma alanını paylaşır ve ailenin adlandırıldığı ligandların yanı sıra CD40, CD27 ve CD30 gibi diğer bazı sitokin olmayan ligandları da içerir.
- Yedi transmembran sarmal ailesi, hayvanlar aleminin her yerde bulunan reseptör tipidir. Tüm G proteinine bağlı reseptörler (hormonlar ve nörotransmitterler için) bu aileye aittir. İkisi HIV (CD4 ve CCR5) için bağlayıcı protein olarak işlev gören kemokin reseptörleri de bu aileye aittir.
- İnterlökin-17 reseptör (IL-17R) ailesi, diğer sitokin reseptör aileleri ile çok az homoloji gösterir. Bu ailenin üyeleri arasında korunan yapısal motifler şunları içerir: bir hücre dışı fibronektin III benzeri alan, bir transmembran alanı ve bir sitoplazmik SERIF alanı. Bu ailenin bilinen üyeleri aşağıdaki gibidir: IL-17RA, IL-17RB, IL-17RC, IL17RD ve IL-17RE. ⓘ
Hücresel etkileri
Her sitokinin eşleşen bir hücre yüzeyi reseptörü vardır. Hücre içi sinyalizasyonun müteakip basamakları daha sonra hücre fonksiyonlarını değiştirir. Bu, çeşitli genlerin ve bunların transkripsiyon faktörlerinin yukarı ve/veya aşağı regülasyonunu içerebilir, bu da diğer sitokinlerin üretimiyle, diğer moleküller için yüzey reseptörlerinin sayısında bir artışla veya geri besleme inhibisyonu ile kendi etkilerinin bastırılmasıyla sonuçlanır. Belirli bir sitokinin belirli bir hücre üzerindeki etkisi sitokine, ekstraselüler bolluğuna, hücre yüzeyindeki tamamlayıcı reseptörün varlığına ve bolluğuna ve reseptör bağlanmasıyla aktive edilen aşağı akış sinyallerine bağlıdır; bu son iki faktör hücre tipine göre değişebilir. Sitokinler, birçok sitokinin benzer işlevleri paylaşıyor gibi görünmesi nedeniyle önemli ölçüde fazlalık ile karakterize edilir. Antikorlara bağlanan sitokinlerin tek başına sitokinden daha güçlü bir bağışıklık etkisine sahip olması bir paradoks gibi görünmektedir. Bu durum daha düşük terapötik dozlara yol açabilir. ⓘ
İnflamatuar sitokinlerin, monositler üzerindeki PD-1 seviyelerini yukarı doğru düzenleyerek T-hücresi genişlemesi ve fonksiyonunda IL-10'a bağlı bir inhibisyona neden olduğu ve bunun da PD-1'in PD-L tarafından bağlanmasının ardından monositler tarafından IL-10 üretimine yol açtığı gösterilmiştir. Sitokinlere karşı advers reaksiyonlar, enjeksiyon bölgelerinde lokal enflamasyon ve/veya ülserasyon ile karakterize edilir. Nadiren bu tür reaksiyonlar daha yaygın papüler erüpsiyonlarla birlikte görülür. ⓘ
Sağlık ve hastalıktaki rolleri
Sitokinler genellikle embriyonik gelişim sırasında çeşitli gelişimsel süreçlerde yer alır. Sitokinler enfeksiyonlarla mücadele ve diğer bağışıklık yanıtları için çok önemlidir. Bununla birlikte, inflamasyon, travma, sepsis ve hemorajik inmede düzensiz ve patolojik hale gelebilirler. Yaşlı popülasyonda düzensiz sitokin salgılanması inflamasyona yol açabilir ve bu bireyleri nörodejeneratif hastalıklar ve tip 2 diyabet gibi yaşa bağlı hastalıklara karşı daha savunmasız hale getirebilir. ⓘ
Olumsuz etkiler
Sitokinlerin olumsuz etkileri şizofreni, majör depresyon ve Alzheimer hastalığından kansere kadar birçok hastalık durumu ve koşulla ilişkilendirilmiştir. T düzenleyici hücreler (Treg'ler) ve ilgili sitokinler, tümörün bağışıklık sisteminden kaçış sürecine etkin bir şekilde katılmakta ve tümöre karşı bağışıklık tepkisini işlevsel olarak engellemektedir. Bir transkripsiyon faktörü olarak Forkhead box protein 3 (Foxp3), Treg hücrelerinin önemli bir moleküler işaretleyicisidir. Foxp3 polimorfizmi (rs3761548), Treg fonksiyonunu ve IL-10, IL-35 ve TGF-β gibi immünomodülatör sitokinlerin salgılanmasını etkileyerek mide kanseri gibi kanser progresyonunda rol oynayabilir. Normal doku bütünlüğü, adezyon molekülleri ve salgılanan sitokinlerin aracılık ettiği çeşitli hücre tipleri arasındaki geri bildirim etkileşimleri ile korunur; kanserde normal geri bildirim mekanizmalarının bozulması doku bütünlüğünü tehdit eder. ⓘ
Sitokinlerin aşırı salgılanması tehlikeli bir sitokin fırtınası sendromunu tetikleyebilir. Sitokin fırtınaları, TGN1412'nin bir klinik çalışması sırasında ciddi advers olaylara neden olmuş olabilir. Sitokin fırtınalarının 1918 "İspanyol Gribi" pandemisinde de ana ölüm nedeni olduğundan şüphelenilmektedir. Ölümler, sitokin seviyelerinde dramatik artışlarla daha güçlü bağışıklık tepkileri üretme yetenekleri nedeniyle sağlıklı bağışıklık sistemine sahip kişilerde daha ağır basmıştır. Sitokin fırtınasının bir başka örneği de akut pankreatitte görülmektedir. Sitokinler, sistemik inflamatuar yanıt sendromu ve bu intra-abdominal felaketle ilişkili çoklu organ yetmezliği ile sonuçlanan kaskadın tüm açılarında yer alır. COVID-19 pandemisinde, COVID-19'dan kaynaklanan bazı ölümler sitokin salınım fırtınalarına atfedilebilir. Mevcut veriler, sitokin fırtınalarının COVID-19 enfeksiyonlarında geniş akciğer dokusu hasarının ve işlevsiz pıhtılaşmanın kaynağı olabileceğini düşündürmektedir. ⓘ
İlaç olarak tıbbi kullanım
Bazı sitokinler rekombinant DNA teknolojisi kullanılarak protein terapötiklerine dönüştürülmüştür. 2014'ten itibaren ilaç olarak kullanılan rekombinant sitokinler şunlardır:
- Kemikle ilgili durumları tedavi etmek için kullanılan kemik morfogenetik proteini (BMP)
- Eritropoietin (EPO), anemi tedavisinde kullanılır
- Kanser hastalarında nötropeni tedavisinde kullanılan granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF)
- Kanser hastalarında nötropeni ve mantar enfeksiyonlarını tedavi etmek için kullanılan granülosit makrofaj koloni uyarıcı faktör (GM-CSF)
- Hepatit C ve multipl skleroz tedavisinde kullanılan interferon alfa
- Multipl skleroz tedavisinde kullanılan interferon beta
- İnterlökin 2 (IL-2), kanser tedavisinde kullanılır.
- İnterlökin 11 (IL-11), kanser hastalarında trombositopeni tedavisinde kullanılır.
- İnterferon gama, kronik granülomatöz hastalık ve osteopetroz tedavisinde kullanılır ⓘ