Sekretin
Sekretin, vücuttaki su homeostazını düzenleyen ve mide, pankreas ve karaciğerdeki salgıları düzenleyerek duodenum ortamını etkileyen bir hormondur. Bağırsak bezlerinde bulunan duodenumun S hücrelerinde üretilen bir peptit hormonudur. İnsanlarda sekretin peptidi SCT geni tarafından kodlanır. ⓘ
Sekretin, (1) midenin parietal hücrelerinden gastrik asit salgılanmasını inhibe ederek ve (2) pankreasın duktal hücrelerinden bikarbonat üretimini uyararak duodenumun pH'ını düzenlemeye yardımcı olur. Ayrıca safra kanalındaki kolanjiyositler tarafından bikarbonat ve su salgılanmasını uyarır, pH'ı kontrol ederek ve kanaldaki akışı teşvik ederek safra asitlerinden korur. Bu arada, sekretinin etkileriyle eş zamanlı olarak duodenum tarafından salgılanan diğer ana hormon olan kolesistokinin (CCK) safra kesesini kasılarak depolanmış safrayı iletmesi için uyarır. ⓘ
Prosekretin, sindirimde mevcut olan sekretinin bir öncüsüdür. Sekretin bu kullanılamaz formda depolanır ve mide asidi tarafından aktive edilir. Bu, dolaylı olarak duodenal pH'ın nötralize edilmesiyle sonuçlanır ve böylece ince bağırsağa söz konusu asit tarafından zarar verilmemesini sağlar. ⓘ
2007 yılında sekretinin hipotalamus, hipofiz bezi ve böbrek üzerinde etki göstererek osmoregülasyonda rol oynadığı keşfedilmiştir. ⓘ
Sekretin onikiparmak bağırsağının pH durumunun düzenlenmesinde, midenin paryetal hücrelerinin salgılamasının baskılanmasında, pankreasın interkale kanalları ve sentroasiner hücrelerinden bikarbonatın salgılanmasının uyarılmasında görev alır. ⓘ
Keşfi
1902'de William Bayliss ile Ernst Starling sinir sisteminin sindirim sürecini nasıl denetlediği üzerine çalışmışlardı. Pankreasın onikiparmak bağırsağına (duodenuma) pilor sfinkteri yolu ile besin (besin bulamacı) geçişine karşılık olarak sindirim suları salgıladığı biliniyordu. Bayliss ile Starling (deney hayvanlarının tüm pankreasının sinirlerini keserek) bu süreci değil, bu sürecin sinir sistemince yönetildiğini keşfetti. Bayliss ile Starling; kan akımı yoluyla taşınıp pankreası uyaran, bağırsak zarınca salgılanan bir maddenin varlığını belirledi. Bu bağırsak salgısına "sekretin" adını verdiler. Sekretin, tanımlanmış ilk kimyasal habercidir. Günümüzde bu tür bileşiklere "hormon" denilmektedir, bu söyleniş 1905'te Bayliss tarafından ortaya çıkarılmıştır. ⓘ
Yapısı
Sekretin başlangıçta prosekretin olarak bilinen 120 amino asitlik öncü protein biçiminde üretilir. Bu öncü bileşik N-terminal sinyal peptit, boşluk, sekretinin kendisini (28-54 kalıntılarını) ve 72 amino asitlik C-terminal peptidi içerir. ⓘ
Olgun sekretin peptidi 27 amino asitten oluşan ve 3055 molekül ağırlığında olan doğrusal bir peptit hormonudur. Bir sarmalı, 5 ile 13 konumları arası amino asitlerinden oluşturulur. Sekretinin aminoasit dizisi glukagon, vazoaktif intestinal polipeptit (VIP) ile gastrik inhibitör peptit (GIP) gibi bileşiklerinkiyle benzerlikler taşımaktadır. Sekretinin 27 aminoasidinin 14'ü glukagonunki gibi eş konumda, 10'u GIP gibi ve 7'si VIP gibi eş konumda bulunmaktadır. ⓘ
Sekretin ayrıca karboksil ucunda valin aminoasidiyle amitlenmiştir. Sekretindeki amino asit dizilimi şöyledir: H–His-Ser-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Glu-Leu-Ser-Arg-Leu-Arg-Asp-Ser-Ala-Arg-Leu-Gln-Arg-Leu-Leu-Gln-Gly-Leu-Val–NH2. ⓘ
Fizyoloji
Üretim ve salgılama
Sekretin, esas olarak duodenum mukozasında ve daha az sayıda ince bağırsağın jejunumunda bulunan S-hücrelerinin sitoplazmik salgı granüllerinde sentezlenir. ⓘ
Sekretin, türe bağlı olarak 2 ila 4,5 arasında değişen düşük duodenal pH'a yanıt olarak dolaşıma ve/veya bağırsak lümenine salınır; asitlik, pilorik sfinkter yoluyla mideden duodenuma giren kimustaki hidroklorik asitten kaynaklanır. Ayrıca, sekretin salgılanması üst ince bağırsak mukozasını yıkayan protein sindirim ürünleri tarafından artırılır. ⓘ
Sekretin salınımı, gastrik asit salgısını azaltan H2 antagonistleri tarafından inhibe edilir. Sonuç olarak, duodenumdaki pH 4,5'in üzerine çıkarsa sekretin salınamaz. ⓘ
Fonksiyon
pH düzenlemesi
Sekretin safra ile pankreas duktus epitelinden sulu bikarbonat salınımını uyarır. Pankreatik sentroasiner hücrelerinin hücre zarlarında sekretin almaçları bulunmaktadır. Sekretin kendi almaçlarına bağlandığında adenilat siklaz etkinliğini uyarır ve ATP'yi siklik AMP'ye (cAMP'ye) dönüştürür. Siklik AMP hücre içi sinyal iletiminde ikinci haberci gibi davranır ve sulu bikarbonatın salınımının arttırılmasında öncülük eder. Pankreasın bakımı, olağan büyümesi ile gelişimi için desteklediği de bilinmektedir. ⓘ
Sekretin, asitli besin bulamacıyla gelen protonları tamponlayan duodenumun Brunner bezlerinden bikarbonat ile su salgılanımını arttırır. Aynı zamanda sırasıyla, pankreas ile safra kesesinden sindirim enzimleri ile öd salgılanımını tetikleme kolesistokininin etkilerini arttırmaktadır. ⓘ
Ağızdan glikoz alımı sonrası pankreastan insülin salınımının artımıyla kanın glikoz yoğunluğuna karşı koyar. ⓘ
Sekretin gastrinomlardan gastrin saldırmasına karşın, normal mideden gastrin salınımını baskılar. Midenin paryetal hücrelerinden astit salgısını azaltır. Bunu en az üç düzenek ile yapar: 1) Somatostatin salımını uyarmasıyla. 2) Pilorik antrumda gastrin salımını baskılamasıyla. 3) Paryetal hücrenin asit salgılayıcı mekanizmasının doğrudan aşağı-regülasyonu (altayarlanımı) ile. Bu pankreas sindirim enzimleri (örn. pankreatik amilaz ve pankreatik lipaz) hafif bazik pH değerinde en uygun işlev olarak, mideden onikiparmak bağırsağına giren sindirim ürünlerin pH düzeyini nötrleştirmeye yardımcı olur.. ⓘ
Ek olarak, sekretin besinlerin sindiriminde proteinleri yıkmaya yardımcı olabilen şef hücrelerinden pepsinojen salgılanmasını uyarır. Yine glukagon, somatostatin ve pankreatik polipeptidin salınımını uyarır. ⓘ
Sekretin öncelikle duodenumdaki pH'ı nötralize ederek pankreastan gelen sindirim enzimlerinin (örn. pankreatik amilaz ve pankreatik lipaz) en iyi şekilde çalışmasını sağlar. ⓘ
Osmoregülasyon
Sekretin; pankreas dukt hücrelerinde, karaciğer kolanjiyositlerinde, epididim epitel hücrelerinde su ve elektrolit taşınımını düzenler. Sekretinin vazopressin bağımlı böbrek su geriemiliminin düzenleniminde görev aldığı bulunmuştur. ⓘ
Sekretin; hipotalamusun supraoptik ve paraventriküler çekirdeklerinin magnoselüler sinirlerinde, nörohipofiz ve nörohipofiz yolu boyunca bulunur. Ozmolalite artımı süresince arka hipofizden salınır. Hipotalamusta vazopressin salınımını etkinleştirir. Anjiyotensin II'nin merkezi etkilerini gerçekleştirmek için de gereklidir. Sekretinden veya sekretin reseptöründen yoksun bırakılmış deney hayvanlarında anjiyotensin II'nin merkezi enjeksiyonu, su alımını ve vazopressin salınımını uyarmakta yetersiz kalmıştır. ⓘ
Bu tür sekretin salınım anormaliklerinin D tipi uygunsuz antidiüretik hormon salınımı sendromunun altta yatan anormallikleri açıklayabileceği ileri sürülmüştür. Bu tür bireylerde akuaporin 2'nin anormal renal ekspresyonu, translokasyonu veya her ikisinin birlikte olması durumuna karşın vazopressin salınımı ve yanıtı normaldir. "Posterior pitüiterden bir nörosekretuvar hormon olarak sekretin bu nedenle, on yıllardır klinisyenlerin ve fizyologların kafa yordukları bu bilmeceyi çözmek için uzun yıllardır araştırılan vazopressinden bağımsız mekanizma olabilirdi." diye bir sav ileri sürülmüştür. ⓘ
Gıda alımı
Sekretin ve reseptörü, vücut enerji homeostazını düzenleyen birincil beyin bölgeleri olan paraventriküler çekirdek ve arkuat çekirdek dahil olmak üzere hipotalamusun ayrı çekirdeklerinde bulunur. Sct'nin hem merkezi hem de periferik enjeksiyonunun farede gıda alımını azalttığı ve bunun da peptidin anorektik bir rol oynadığını gösterdiği bulunmuştur. Peptidin bu işlevine merkezi melanokortin sistemi aracılık etmektedir. ⓘ
Kullanım Alanları
Sekretin, pankreas fonksiyonu için tanısal testlerde kullanılır; sekretin enjekte edilir ve pankreas çıkışı daha sonra noninvaziv bir prosedür olan manyetik rezonans görüntüleme ile görüntülenebilir veya sonuç olarak üretilen salgılar ya bir endoskop yoluyla ya da ağızdan duodenuma yerleştirilen tüpler yoluyla toplanabilir. ⓘ
Rekombinant insan sekretini bu teşhis amaçları için 2004 yılından beri mevcuttur. Bu maddenin 2012'den 2015'e kadar bulunabilirliği konusunda sorunlar yaşanmıştır. ⓘ
Araştırma
1990'larda varsayımsal bir bağırsak-beyin bağlantısına dayanan otizm için olası bir tedavi olarak sekretin için bir coşku dalgası ortaya çıktı; sonuç olarak NIH, sekretinin etkili olmadığını gösteren bir dizi klinik çalışma yürüttü ve bu da popüler ilgiye son verdi. ⓘ
Yüksek afiniteli ve optimize edilmiş bir sekretin reseptör antagonisti (Y10,c[E16,K20],I17,Cha22,R25)sec(6-27) tasarlanmış ve geliştirilmiştir, bu da salgılanan inaktif konformasyonun yapısal karakterizasyonuna izin vermiştir. ⓘ
Kullanımı
Sekretin pankreas salgılarını arttırımından ötürü, özellikle pankreas işlevselliği testinde tıp alanında yaygınca kullanılır. Sekretin iğne ile veya burundan, mideden geçirilmiş boru ile onikiparmağa verilir. Bu test; gastrinomu, pankreatiti veya pankreas kanserini de kapsayabilip pankreasta bozukluğun olup olmadığı üzerinde bilgi sağlayabilir. ⓘ
Sekretinin beyin-bağırsak bağlantısı varsayımına dayanarak otizm tedavisinde de yararlı olabileceği önerilmiştir. Ancak bunu destekleyen kanıtlar şimdilik yoktur. ⓘ