Glukagon

Glukagon, Pig. ⓘ

Glukagon, pankreastaki Langerhans adacıklarının salgıladığı hormona verilen isimdir. ⓘ

Salgılanması kan glukoz düzeyinin düşmesiyle uyarılan glukagon, kan şekerini hızla arttırır; yani insülin etkisine ters tepki gösterir. ⓘ

Hipoglisemi halinde salınımı artar. Açlık, proteinden zengin yemek, ağır egzersiz, sempatik uyarı ve glukokortikoitler salgı artışına neden olur. Kanda glikoz artışı, somatostatin, sekretin ve insülin tarafından serbest bırakılması inhibe edilir. ⓘ

Karaciğer hücrelerinde glikojen yıkımını ve karbonhidrat olmayan maddelerden glikoz oluşumunu artırarak kan glikoz düzeyini yükseltir. Yağ hücrelerinde lipazı etkin duruma getirerek yağların yıkımını artırır ve kanda serbest yağ asitleri düzeyini yükselttirir. ⓘ

Glukagon, pankreasın alfa hücreleri tarafından üretilen bir peptit hormonudur. Kan dolaşımındaki glikoz ve yağ asitleri konsantrasyonunu yükseltir ve vücudun ana katabolik hormonu olarak kabul edilir. Ayrıca bir dizi sağlık sorununu tedavi etmek için ilaç olarak da kullanılır. Etkisi, hücre dışı glikozu düşüren insülinin tersidir. GCG geni tarafından kodlanan proglukagondan üretilir. ⓘ

Kan dolaşımındaki glikoz miktarı çok düşük olduğunda pankreas glukagon salgılar. Glukagon karaciğerin glikojenolize girmesine neden olur: depolanmış glikojeni kan dolaşımına salınan glikoza dönüştürür. Yüksek kan glikoz seviyeleri ise insülin salınımını uyarır. İnsülin, glikozun insüline bağımlı dokular tarafından alınmasını ve kullanılmasını sağlar. Böylece, glukagon ve insülin kan glukoz seviyelerini sabit tutan bir geri bildirim sisteminin parçasıdır. Glukagon enerji harcamasını artırır ve stres koşulları altında yükselir. Glukagon, sekretin hormon ailesine aittir. ⓘ

Fonksiyon

Glukagon genellikle glukoneogenez ve glikojenolizi teşvik ederek kandaki glukoz konsantrasyonunu yükseltir. Glukagon aynı zamanda yağ dokusu ve karaciğerde yağ asidi sentezini azaltır ve bu dokularda lipolizi teşvik ederek yağ asitlerinin dolaşıma salınmasına neden olur ve gerektiğinde iskelet kası gibi dokularda enerji üretmek için katabolize edilebilirler. ⓘ

Glikoz karaciğerde bir glukan (glikoz moleküllerinden oluşan bir polimer) olan polisakkarit glikojen şeklinde depolanır. Karaciğer hücreleri (hepatositler) glukagon reseptörlerine sahiptir. Glukagon, glukagon reseptörlerine bağlandığında, karaciğer hücreleri glikojeni tek tek glukoz moleküllerine dönüştürür ve glikojenoliz olarak bilinen bir süreçte bunları kan dolaşımına bırakır. Bu depolar tükendikçe, glukagon karaciğer ve böbreği glukoneogenez yoluyla ek glukoz sentezlemeye teşvik eder. Glukagon karaciğerdeki glikolizi kapatarak glikolitik ara maddelerin glukoneojeneze aktarılmasına neden olur. ⓘ

Glukagon ayrıca lipoliz yoluyla glukoz üretim oranını da düzenler. Glukagon, insülin baskılanması koşulları altında (diabetes mellitus tip 1 gibi) insanlarda lipolizi indükler. ⓘ

Glukagon üretimi, henüz tanımlanmamış yollar aracılığıyla merkezi sinir sistemine bağımlı görünmektedir. Omurgasız hayvanlarda, göz sapının çıkarılmasının glukagon üretimini etkilediği bildirilmiştir. Genç kerevitlerde göz sapının çıkarılması glukagon kaynaklı hiperglisemi üretir. ⓘ

Etki mekanizması

Glikojenin glukagon tarafından metabolik düzenlenmesi. ⓘ

Glukagon, hücrenin plazma membranında bulunan G proteinine bağlı bir reseptör olan glukagon reseptörüne bağlanır. Reseptördeki konformasyon değişikliği, α, β ve γ alt birimlerine sahip heterotrimerik bir protein olan G proteinlerini aktive eder. G proteini reseptörle etkileşime girdiğinde, α alt birimine bağlı olan GDP molekülünün bir GTP molekülü ile yer değiştirmesiyle sonuçlanan konformasyonel bir değişikliğe uğrar. Bu değişim, α alt biriminin β ve γ alt birimlerinden ayrılmasıyla sonuçlanır. Alfa alt birimi, kaskaddaki bir sonraki enzim olan adenilat siklazı spesifik olarak aktive eder. ⓘ

Adenilat siklaz siklik adenozin monofosfat (siklik AMP veya cAMP) üretir ve bu da protein kinaz A'yı (cAMP bağımlı protein kinaz) aktive eder. Bu enzim de fosforilaz kinazı aktive eder, bu da glikojen fosforilaz b'yi (PYG b) fosforile ederek fosforilaz a (PYG a) adı verilen aktif forma dönüştürür. Fosforilaz a, glikojen polimerlerinden glikoz 1-fosfat salınımından sorumlu enzimdir. Glukagonun bir transmembran proteine bağlanması bu yola örnek olarak verilebilir. Transmembran proteinleri Gɑβ𝛾 ile etkileşime girer. Gɑ, Gβ𝛾'den ayrılır ve transmembran proteini adenilil siklaz ile etkileşime girer. Adenilil siklaz ATP'nin cAMP'ye dönüşümünü katalize eder. cAMP protein kinaz A'ya bağlanır ve kompleks fosforilaz kinazı fosforile eder. Fosforillenmiş fosforilaz kinaz fosforilazı fosforillendirir. Fosforillenmiş fosforilaz glikojenden glikoz birimlerini glikoz 1-fosfat olarak keser. Ayrıca, karaciğerdeki glikoliz ve glukoneogenezin koordineli kontrolü, fruktoz 2,6-bisfosfat adı verilen güçlü bir glikoliz aktivatörünün oluşumunu katalize eden enzimlerin fosforilasyon durumu ile ayarlanır. Glukagon tarafından başlatılan kaskad tarafından uyarılan protein kinaz A (PKA) enzimi, hem fruktoz 2,6-bisfosfataz hem de fosfofruktokinaz-2 enzimlerini içeren iki işlevli polipeptit zincirinin tek bir serin kalıntısını da fosforile edecektir. Glukagon tarafından başlatılan bu kovalent fosforilasyon, ilkini aktive eder ve ikincisini inhibe eder. Bu, fruktoz 2,6-bisfosfatı (glikolizin birincil düzenleyici adımı olan enzim olan fosfofruktokinaz-1'in güçlü bir aktivatörü) katalize eden reaksiyonu, oluşum hızını yavaşlatarak düzenler, böylece glikoliz yolunun akışını inhibe eder ve glukoneogenezin baskın olmasına izin verir. Bu süreç glukagon yokluğunda (ve dolayısıyla insülin varlığında) tersine çevrilebilir. ⓘ

PKA'nın glukagonla uyarılması hepatositlerde glikolitik enzim piruvat kinazı da inaktive eder. ⓘ

Fizyoloji

Üretim

Glukagon için boyanmış mikroskobik bir görüntü ⓘ

Hormon, pankreasın endokrin kısmında yer alan Langerhans adacıklarının alfa hücrelerinden (α-hücreleri) sentezlenir ve salgılanır. Normalde serbest olan üretim, pankreatik β hücrelerinden insülinle birlikte salgılanan bir peptit hormonu olan amilin tarafından bastırılır/düzenlenir. Plazma glikoz seviyeleri düştükçe, amilin salgılanmasındaki müteakip azalma, α hücreleri üzerindeki baskısını hafifleterek glukagon salgılanmasına izin verir. ⓘ

Kemirgenlerde alfa hücreleri adacığın dış kenarında bulunur. İnsan adacık yapısı çok daha az ayrışmıştır ve alfa hücreleri beta hücrelerine yakın olarak adacık boyunca dağılmıştır. Glukagon ayrıca midedeki alfa hücreleri tarafından da üretilir. ⓘ

Son araştırmalar glukagon üretiminin pankreas dışında da gerçekleşebileceğini, bağırsağın ekstrapankreatik glukagon sentezinin en olası bölgesi olduğunu göstermiştir. ⓘ

Düzenleme

Glukagon salgılanması şu şekilde uyarılır:

• Hipoglisemi
• Epinefrin (β2, α2 ve α1 adrenerjik reseptörler aracılığıyla)
• Arginin
• Alanin (genellikle kas kaynaklı piruvat/glutamat transaminasyonundan (bkz. alanin transaminaz reaksiyonu).
• Asetilkolin
• Kolesistokinin
• Gastrik inhibitör polipeptit ⓘ

Glukagon salgılanması şu şekilde engellenir:

• Somatostatin
• Amylin
• İnsülin (GABA aracılığıyla)
• PPARγ/retinoid X reseptör heterodimeri.
• Kana karışan serbest yağ asitleri ve keto asitlerde artış.
• Artan üre üretimi
• Glukagon benzeri peptid-1 ⓘ

Yapı

Glukagon 29 amino asitli bir polipeptittir. İnsanlardaki birincil yapısı şöyledir: NH₂-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-COOH (HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT). ⓘ

Polipeptit 3485 dalton moleküler kütleye sahiptir. Glukagon bir peptit (nonsteroid) hormondur. ⓘ

Glukagon, pankreatik adacık α hücrelerinde proprotein konvertaz 2 tarafından proglukagonun bölünmesinden üretilir. Bağırsak L hücrelerinde, proglukagon alternatif ürünler olan glisentin, GLP-1 (bir inkretin), IP-2 ve GLP-2'ye (bağırsak büyümesini destekler) ayrılır. ⓘ

Patoloji

Anormal derecede yüksek glukagon seviyeleri, belirtileri arasında nekrolitik migratör eritem, azalmış amino asitler ve hiperglisemi bulunan glukagonoma gibi pankreas tümörlerinden kaynaklanabilir. Tek başına veya multipl endokrin neoplazi tip 1 bağlamında ortaya çıkabilir. ⓘ

Yüksek glukagon, tanı konulmamış veya kötü tedavi edilmiş tip 1 diyabette hiperglisemik ketoasidoza ana katkıda bulunan faktördür. Beta hücreleri işlevini yitirdiğinde, insülin ve pankreatik GABA artık glukagonun serbest çıkışını bastırmak için mevcut değildir. Sonuç olarak, glukagon alfa hücrelerinden maksimum düzeyde salınarak glikojenin glikoza hızlı bir şekilde parçalanmasına ve hızlı ketogeneze neden olur. Tip 1 diyabetli yetişkinlerin bir alt grubuna insülin olmadan somatostatin (glukagon üretimini engeller) verildiğinde ketoasidoza yaklaşmalarının ortalama 4 kat daha uzun sürdüğü bulunmuştur. Glukagonun inhibe edilmesi diyabet tedavisinde popüler bir fikir olmuştur, ancak bazıları bunu yapmanın kan glukozu yeterince stabil olan hastalarda kırılgan diyabete yol açacağı konusunda uyarıda bulunmuştur. ⓘ

Alfa hücrelerinin (ve dolayısıyla glukagonun) yokluğunun, total pankreatektomi ortamında kan glukozunun aşırı dalgalanmasındaki ana etkilerden biri olduğu düşünülmektedir. ⓘ

Tarihçe

1920'lerin başlarında birkaç grup, diyabetik hayvanlara enjekte edilen pankreas özütlerinin, kan şekerinde insülin kaynaklı düşüşten önce kan şekerinde kısa bir artışa neden olduğunu belirtmiştir. 1922'de C. Kimball ve John R. Murlin bu kan şekeri artışından sorumlu olan pankreas özütlerinin bir bileşenini tanımladılar ve buna "glukoz agonisti "nin kısaltması olan "glukagon" adını verdiler. 1950'lerde Eli Lilly'deki bilim insanları saf glukagonu izole etti, kristalize etti ve amino asit dizilimini belirledi. Bu, 1959'da Roger Unger'in grubu tarafından tanımlanan glukagonun saptanması için ilk radyoimmünoassay'in geliştirilmesine yol açtı. ⓘ

Spesifik bir radyoimmünoassay geliştirildiği 1970'lere kadar fizyoloji ve hastalıktaki rolünün daha iyi anlaşılması mümkün olmamıştır. ⓘ