Kolesistokinin
Kolesistokinin (CCK, kökeni Yunanca kole, "safra", sisto, "kese", kinin, "hareket ettirici"; safra kesesi hareket ettirici), sindirim sisteminde peptid hormon. Yağ ve protein sindiriminde rol oynar. Geçmişte "pankreatozimin" adı verilen kolesistokinin, ince bağırsağın ilk bölümü olan oniki parmak bağırsağındaki hücrelerce salgılanır. Pankreastan sindirim enzimlerinin ve safra kesesinden safranın salınmasını sağlar ve açlık bastırıcı rol oynar. ⓘ
Kolesistokinin sindirim sistemindeki rolünün yanı sıra merkezî sinir sisteminde önemli bir nöropeptid olarak yer alır. İnce bağırsağın mukoza tabakasında I hücresi adı verilen enteroendokrin hücreler, beyin nöronları ve enterik sinir sistemi nöronları tarafından salgılanır. Salgılanması yemekten sonra yapılır ve oniki parmak bağırsağında yağ asitleri ve özellikle fenilalanin ve triptofan başta olmak üzere amino asitler bulunduğunda en yüksek miktarda gerçekleşir. ⓘ
Tarihçe
İnce bağırsağın safra salınımını kontrol ettiğine dair kanıtlar, Fransız fizyolog Claude Bernard'ın safra kanalının ağzına seyreltik asetik asit uygulandığında kanalın duodenuma safra saldığını göstermesiyle 1856 gibi erken bir tarihte ortaya çıkmıştır. 1903 yılında Fransız fizyolog Émile Wertheimer [fr] bu reflekse sinir sisteminin aracılık etmediğini göstermiştir. 1904'te Fransız fizyolog Charles Fleig safra boşalmasına kanla taşınan bir maddenin aracılık ettiğini gösterdi. Duodenumdaki asit varlığına yanıt olarak artan safra akışının, 1902'de keşfedilen sekretine bağlı olabileceği olasılığı devam ediyordu. Bu sorun nihayet 1928 yılında Northwestern Üniversitesi Tıp Fakültesi'nden Andrew Conway Ivy ve meslektaşı Eric Oldberg'in safra kesesinin kasılmasına neden olan ve "kolesistokinin" adını verdikleri yeni bir hormon bulmasıyla çözüldü. 1943 yılında Manchester Üniversitesi'nden Alan A. Harper ve Henry S. Raper, pankreas enzim salgısını uyaran ve "pankreozimin" adını verdikleri bir hormon keşfettiler; ancak pankreoziminin daha sonra kolesistokinin olduğu anlaşıldı. İsveçli biyokimyacılar Johannes Erik Jorpes ve Viktor Mutt, domuz kolesistokininini izole etme ve saflaştırma ve ardından amino asit dizisini belirleme gibi muazzam bir görevi üstlendi. Sonunda 1968 yılında domuz kolesistokininin amino asit dizilimini sundular. ⓘ
Yapı
Kolesistokinin, gastrin/kolesistokinin peptid hormon ailesinin bir üyesidir ve yapı olarak başka bir gastrointestinal hormon olan gastrine çok benzer. CCK ve gastrin aynı beş C-terminal amino asidi paylaşır. CCK, 150 amino asitlik prekürsör olan preprokolesistokininin translasyon sonrası modifikasyonuna bağlı olarak değişen sayıda amino asitten oluşur. Bu nedenle, CCK peptit hormonu, her biri içerdiği amino asit sayısıyla tanımlanan çeşitli formlarda bulunur; örneğin, CCK-58, CCK-33, CCK-22 ve CCK-8. CCK58 bir sarmal-dönüş-sarmal konfigürasyonuna sahiptir. Biyolojik aktivite peptidin C-terminusunda bulunur. CCK peptidlerinin çoğunda C-terminusundan yedi kalıntı uzaklıkta bulunan bir tirozine bağlı bir sülfat grubu bulunur (bkz. tirozin sülfasyonu). Bu modifikasyon CCK'nın kolesistokinin A reseptörünü aktive etme yeteneği için çok önemlidir. Sülfatlanmamış CCK peptidleri de oluşur ve sonuç olarak CCK-A reseptörünü aktive edemezler, ancak biyolojik rolleri belirsizliğini korumaktadır. ⓘ
Fonksiyon
CCK hem merkezi sinir sisteminde bir nöropeptid hem de bağırsakta bir peptid hormonu olarak önemli fizyolojik roller oynar. Sindirim, tokluk ve anksiyete gibi bir dizi sürece katılır. ⓘ
Gastrointestinal
CCK, ince bağırsağın mukozal astarındaki (çoğunlukla duodenum ve jejunumda) I hücreleri olarak adlandırılan enteroendokrin hücreler, enterik sinir sistemi nöronları ve beyindeki nöronlar tarafından sentezlenir ve salınır. Bir yemeğe yanıt olarak hızla dolaşıma salınır. CCK salınımının en büyük uyarıcısı, duodenuma giren kimyondaki yağ asitlerinin ve/veya bazı amino asitlerin varlığıdır. Buna ek olarak, CCK salınımı monitor peptid (pankreatik asiner hücreler tarafından salınır), CCK salgılatıcı protein (mide ve bağırsak mukozasındaki enterositlerin aracılık ettiği parakrin sinyal yoluyla) ve asetilkolin (vagus sinirinin parasempatik sinir lifleri tarafından salınır) tarafından uyarılır. ⓘ
CCK dolaşım sistemine girdikten sonra nispeten kısa bir yarı ömre sahiptir. ⓘ
Sindirim
CCK, mide boşalmasını engelleyerek ince bağırsakta sindirime aracılık eder. Pankreasın asiner hücrelerini, yağ, protein ve karbonhidratların sindirimini katalize eden pankreatik sindirim enzimleri (dolayısıyla alternatif bir isim olan pankreozimin) açısından zengin bir meyve suyu salgılamaları için uyarır. Böylece, CCK salınımını uyaran maddelerin seviyeleri düştükçe, hormon konsantrasyonu da düşer. CCK salınımı somatostatin ve pankreatik peptid tarafından da engellenir. Pankreatik asiner hücreler tarafından salınan bir proteaz olan tripsin, CCK salgılatıcı peptidi ve monitör peptidi hidrolize ederek CCK salgılamak için ek sinyalleri kapatır. ⓘ
CCK ayrıca hepatik safra üretiminin artmasına neden olur ve safra kesesinin kasılmasını ve Oddi sfinkterinin (Glisson sfinkteri) gevşemesini uyararak safranın ince bağırsağın duodenal kısmına iletilmesini sağlar. Safra tuzları amfipatik lipidler, yağları emülsifiye eden miseller oluşturarak sindirim ve emilimlerine yardımcı olur.
Tokluk
Bir peptit hormonu olan CCK, merkezi sinir sistemi boyunca yaygın olarak dağılmış CCK reseptörlerine etki ederek tokluğa aracılık eder. Açlığı bastırma mekanizmasının mide boşalma hızında bir azalma olduğu düşünülmektedir. CCK ayrıca vagus siniri üzerinde uyarıcı etkilere sahiptir, bu etkiler kapsaisin tarafından inhibe edilebilir. CCK'nın uyarıcı etkileri, vagus sinirini inhibe ettiği gösterilen ghrelinin etkilerine zıttır. ⓘ
CCK'nın etkileri bireyler arasında değişiklik gösterir. Örneğin, sıçanlarda, CCK uygulaması yetişkin erkeklerde açlığı önemli ölçüde azaltır, ancak daha genç deneklerde biraz daha az etkilidir ve kadınlarda biraz daha az etkilidir. CCK'nın açlığı bastırıcı etkileri obez sıçanlarda da azalır. ⓘ
Nörolojik
CCK, merkezi sinir sistemi boyunca yaygın olarak bulunur ve limbik sistemde yüksek konsantrasyonlarda bulunur. CCK 115 amino asitlik bir preprohormon olarak sentezlenir ve daha sonra çoklu izoformlara dönüştürülür. CCK'nın merkezi sinir sistemindeki baskın formu sülfatlanmış oktapeptit olan CCK-8S'dir. ⓘ
Anksiyojenik
Hem insanlarda hem de kemirgenlerde yapılan çalışmalar, yüksek CCK seviyelerinin anksiyete artışına neden olduğunu açıkça göstermektedir. CCK'nın anksiyete yaratan etkilerinin merkezi olduğu ve spesifik hedeflerinin bazolateral amigdala, hipokampus, hipotalamus, peraqueductal gri ve kortikal bölgeler olduğu görülmektedir. ⓘ
Panikojenik
CCK tetrapeptid fragmanı CCK-4 (Trp-Met-Asp-Phe-NH2) insanlara uygulandığında güvenilir bir şekilde anksiyete ve panik ataklara (panikojenik etki) neden olur ve bu amaçla yeni anksiyolitik ilaçları test etmek için bilimsel araştırmalarda yaygın olarak kullanılır. CCK-4 ile panik atak geçiren hastalarda bölgesel serebral kan akışının pozitron emisyon tomografisi ile görüntülenmesi, anterior singulat girus, klustrum-insular-amigdala bölgesi ve serebellar vermiste değişiklikler olduğunu göstermektedir. ⓘ
Halüsinojenik
Birçok çalışma CCK'nın Parkinson hastalığında görsel halüsinasyonların bir nedeni olduğunu göstermiştir. CCK reseptörlerindeki mutasyonlar, mutasyona uğramış CCK genleri ile birlikte bu ilişkiyi güçlendirmektedir. Bu çalışmalar ayrıca mutasyona uğramış CCK genlerinin dağılımındaki potansiyel ırksal/etnik farklılıkları da ortaya çıkarmıştır. ⓘ
Etkileşimler
CCK'nın esas olarak pankreatik asiner hücrelerde bulunan Kolesistokinin A reseptörü ve çoğunlukla beyin ve midede bulunan Kolesistokinin B reseptörü ile etkileşime girdiği gösterilmiştir. CCKB reseptörü ayrıca gastrik asit salınımının ve gastrik mukozanın büyümesinin uyarılmasında rol oynayan bir gastrointestinal hormon olan gastrini de bağlar. CCK'nın pankreasta kalsinörin ile etkileşime girdiği de gösterilmiştir. Kalsinörin, pankreasın hipertrofisini ve büyümesini uyaracak olan transkripsiyon faktörleri NFAT 1-3'ü aktive etmeye devam edecektir. CCK, yüksek protein içeren bir diyet veya proteaz inhibitörleri tarafından uyarılabilir. CCK'nın iştahı ve uyanıklığı (uyku) kontrol eden oreksin nöronları ile etkileşime girdiği gösterilmiştir. CCK'nın uyku düzenlemesi üzerinde dolaylı etkileri olabilir. ⓘ
CCK vücutta kan-beyin bariyerini geçemez, ancak hipotalamus ve beyin sapının belirli kısımları bariyer tarafından korunmaz. ⓘ