Tadalafil
 | |
 | |
| Klinik veriler | |
|---|---|
| Telaffuz | /təˈdæləfɪl/ tə-DAL-ə-fil |
| Ticari isimler | Cialis, Cidala, Adcirca, diğerleri |
| AHFS/Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a604008 |
| Lisans verileri |
|
| Hamilelik Kategori |
|
| Güzergahları YÖNETİM | Ağız yoluyla (tabletler) |
| ATC kodu |
|
| Yasal statü | |
| Yasal statü |
|
| Farmakokinetik veriler | |
| Biyoyararlanım | Değişir |
| Protein bağlama | 94% |
| Metabolizma | Karaciğer (ağırlıklı olarak CYP3A4) |
| Metabolitler | Katekol metaboliti |
| Eliminasyon yarı ömrü | 17,5 saat |
| Boşaltım | Dışkı (~%61), idrar (~%36) |
| Tanımlayıcılar | |
IUPAC adı
| |
| CAS Numarası | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| PDB ligandı |
|
| Kimyasal ve fiziksel veriler | |
| Formül | C22H19N3O4 |
| Molar kütle | 389.411 g-mol-1 |
| 3D model (JSmol) | |
GÜLÜMSEMELER
| |
InChI
| |
| (doğrulayın) | |
Diğerlerinin yanı sıra Cialis markası altında satılan Tadalafil, erektil disfonksiyon (ED), benign prostat hiperplazisi (BPH) ve pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisinde kullanılan bir ilaçtır. Ağız yoluyla alınan bir tablettir. Başlangıcı tipik olarak yarım saat içinde ve süresi 36 saate kadardır. ⓘ
Yaygın yan etkileri arasında baş ağrısı, kas ağrısı, ciltte kızarma ve bulantı yer alır. Kardiyovasküler hastalığı olanlarda dikkatli olunması tavsiye edilir. Nadir ancak ciddi yan etkiler arasında penise zarar verebilecek uzun süreli ereksiyon, görme sorunları ve işitme kaybı yer alır. Tadalafil, nitrogliserin gibi nitrovazodilatör kullanan kişilerde tavsiye edilmez, çünkü bu kan basıncında ciddi bir düşüşe neden olabilir. Tadalafil, penise giden kan akışını artıran bir PDE5 inhibitörüdür. Ayrıca akciğerlerdeki kan damarlarını genişleterek pulmoner arter basıncını düşürür. ⓘ
Tadalafil, 2003 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde tıbbi kullanım için onaylanmıştır. Amerika Birleşik Devletleri ve Birleşik Krallık'ta jenerik bir ilaç olarak mevcuttur. 2017 yılında, bir milyondan fazla reçete ile Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen 282. ilaç olmuştur. ⓘ
Tıbbi kullanımları
Tadalafil erektil disfonksiyon (ED), benign prostat hiperplazisi (BPH) ve pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisinde kullanılır. ⓘ
Erektil disfonksiyon
Tadalafil günde bir kez ED için FDA onaylıdır ve 2.5, 5, 10 ve 20 mg'lık güçlerde satılmaktadır. 5 mg ve 2.5 mg'ın fiyatı genellikle benzerdir, bu nedenle bazı insanlar hapı puanlar ve böler. ⓘ
İyi huylu prostat hipertrofisi
Bir meta-analiz, tadalafil 5 mg'ın prostat hiperplazisine bağlı alt idrar yolu semptomları için günde bir kez etkili bir tedavi olduğunu ve bu tedavinin düşük bir yan etki oranına sahip olduğunu bulmuştur. Tadalafil 10 mg, idrar aciliyeti, tereddüt, zayıf akım, top sürme ve inkontinans gibi iyi huylu prostat hipertrofisi (BPH) semptomlarını tedavi etmek ve önlemek için günde bir kez tedavi olarak erkekler için FDA onaylıdır. ⓘ
Pulmoner arteriyel hipertansiyon
Tadalafil 40 mg, pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) hastalarında egzersiz yeteneğini geliştirmek için günde bir kez tedavi olarak Amerika Birleşik Devletleri, Kanada ve Japonya'da onaylanmıştır. ⓘ
PAH'da vazokonstriksiyon ve vasküler yeniden şekillenme sonucu pulmoner vasküler lümen azalır, bu da pulmoner arter basıncı ve pulmoner vasküler direncin artmasına neden olur. Tadalafil pulmoner arter vazodilatasyonuna neden olur ve vasküler yeniden şekillenmeyi inhibe eder, böylece pulmoner arter basıncını ve direncini düşürür. Sağ kalp yetmezliği, şiddetli pulmoner arteriyel hipertansiyonun başlıca sonucudur. ⓘ
Yan etkiler
Tadalafil kullanırken en sık görülen potansiyel yan etkiler baş ağrısı, mide rahatsızlığı veya ağrısı, hazımsızlık, geğirme, asit reflüsü, sırt ağrısı, kas ağrıları, kızarma ve burun tıkanıklığı ve akıntısıdır. Bu yan etkiler, PDE5 inhibisyonunun vazodilatasyona (kan damarlarının genişlemesine) neden olma yeteneğini yansıtır ve genellikle birkaç saat sonra düzelir. Sırt ağrısı ve kas ağrıları ilacı aldıktan 12 ila 24 saat sonra ortaya çıkabilir ve bu semptomlar genellikle başlangıçtan sonraki 48 saat içinde düzelir. ⓘ
Vizyon
Mayıs 2005'te ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tadalafilin (diğer PDE5 inhibitörleriyle birlikte) NAION (non-arteritik anterior iskemik optik nöropati) ile ilişkili görme bozukluğu ile ilişkili olduğunu tespit etmiştir. Bu hastaların hepsi olmasa da çoğunda NAION gelişimi için PDE5 kullanımıyla ilgisi olmayan altta yatan anatomik veya vasküler risk faktörleri vardı. FDA, bir neden-sonuç ilişkisi kuramadıkları, yalnızca bir ilişki kurabildikleri sonucuna varmıştır; her üç PDE5 inhibitörünün etiketi, klinisyenleri bu konuda uyarmak için değiştirilmiştir. 2019 yılında yapılan bir meta-analizde tadalafil maruziyetinin NAION ile ilişkili olmadığı bulunmuştur. ⓘ
İşitme
Ekim 2007'de FDA, tadalafil de dahil olmak üzere tüm PDE5 inhibitörlerinin etiketinde, PDE5 inhibitörlerinin kullanımıyla ilişkili geçici sağırlığa dair pazarlama sonrası raporların bir sonucu olarak ani işitme kaybı potansiyel riskine dair daha belirgin bir uyarı bulunması gerektiğini duyurmuştur. ⓘ
Metabolizma
Tadalafil ağırlıklı olarak hepatik CYP3A4 enzim sistemi tarafından metabolize edilir. Bu sistemi indükleyen diğer ilaçların varlığı tadalafilin yarı ömrünü kısaltabilir ve ilacın serum seviyelerini ve dolayısıyla etkinliğini azaltabilir. ⓘ
Etki mekanizması
Cinsel uyarım sırasında penil ereksiyon, penil arterlerin ve korpus kavernozumun düz kasının gevşemesinden kaynaklanan penil kan akışının artmasından kaynaklanır. Bu tepkiye, düz kas hücrelerinde siklik guanozin monofosfat (daha yaygın olarak siklik GMP veya cGMP olarak bilinir) sentezini uyaran sinir terminallerinden ve endotel hücrelerinden nitrik oksit (NO) salınımı aracılık eder. cGMP düz kası gevşetir ve korpus kavernozuma kan akışını artırır. ⓘ
Fosfodiesteraz tip 5'in (PDE5) inhibisyonu, cGMP miktarını artırarak erektil işlevi geliştirir. Tadalafil (ve sildenafil ve vardenafil) PDE5'i inhibe eder. Bununla birlikte, nitrik oksidin lokal penil salınımını başlatmak için cinsel stimülasyon gerektiğinden, tadalafilin PDE5 inhibisyonunun cinsel stimülasyon olmadan hiçbir etkisi olmayacaktır. ⓘ
Etki süresi
Sildenafil, vardenafil ve tadalafil'in hepsi PDE5'i inhibe ederek çalışsa da tadalafil'in farmakolojik farkı, her ikisi de 4-5 saat olan sildenafil ve vardenafil'e kıyasla daha uzun yarılanma ömrüdür (17,5 saat). Bu, "Hafta Sonu Hapı" takma adından kısmen sorumlu olan daha uzun bir etki süresi anlamına gelir. Ayrıca, daha uzun yarılanma ömrü, tadalafilin pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisinde günlük terapötik kullanımının temelini oluşturmaktadır. ⓘ
Diğer PDE5 inhibitörlerinin etkileri ile karşılaştırma
Sildenafil ve vardenafil, gözde bulunan bir enzim olan PDE6'yı tadalafilden daha fazla inhibe eder. Bazı sildenafil kullanıcıları, PDE6 inhibisyonu nedeniyle mavimsi bir renk görür ve ışığa karşı artan bir hassasiyete sahiptir. ⓘ
Sildenafil ve vardenafil ayrıca PDE1'i tadalafilden daha fazla inhibe eder. PDE1 beyin, kalp ve damar düz kasında bulunur. PDE1'in sildenafil ve vardenafil tarafından inhibe edilmesinin vazodilatasyon, kızarma ve taşikardiye yol açtığı düşünülmektedir. ⓘ
Tadalafil, PDE11'i sildenafil veya vardenafilden daha fazla inhibe eder. PDE11 iskelet kası, prostat, karaciğer, böbrek, hipofiz bezi ve testislerde eksprese edilir. PDE11'in inhibe edilmesinin vücut üzerindeki etkileri bilinmemektedir. ⓘ
Kimya
Tadalafil, anüle edilmiş bir 2,5-diketopiperazindir. Aynı zamanda bir 1,2,3,4-tetrahidro-β-karbolindir. ⓘ
Tadalafil, (D)-triptofan metil ester ve piperonalden başlayarak bir Pictet-Spengler reaksiyonu yoluyla sentezlenebilir. Bunu, diketopiperazin halkasını tamamlamak için kloroasetil klorür ve metilamin ile kondenzasyonlar izler:
Tarih
FDA'nın 1998 yılında sildenafili onaylaması, ED tedavisi için çığır açan bir ticari olay olmuş ve satışlar 1 milyar ABD Dolarını aşmıştır. Daha sonra, FDA 2003 yılında hem vardenafil hem de tadalafili onaylamıştır. ⓘ
Başlangıçta biyoteknoloji şirketi ICOS tarafından geliştirilmiş ve daha sonra yine ICOS Corporation ve Eli Lilly and Company'nin ortak girişimi olan Lilly ICOS, LLC tarafından dünya çapında geliştirilmiş ve pazarlanmıştır. Tadalafil, 2009 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisi için onaylanmıştır ve bu durum için diğer bölgelerde ruhsatlandırma incelemesi altındadır. Kasım 2008'in sonlarında Eli Lilly, Amerika Birleşik Devletleri'nde pulmoner arteriyel hipertansiyon için tadalafilin ticarileştirilmesine yönelik münhasır hakları 150 milyon dolarlık bir ön ödeme karşılığında United Therapeutics'e satmıştır. ⓘ
Tadalafil, Glaxo Wellcome (şimdi GlaxoSmithKline) tarafından Glaxo ve ICOS arasında Ağustos 1991'de başlayan yeni ilaç geliştirme ortaklığı kapsamında keşfedilmiştir. 1993 yılında Bothell, Washington'daki biyoteknoloji şirketi ICOS Corporation, fosfodiesteraz tip 5 (PDE5) enzim inhibitörü olan IC351 bileşiği üzerinde çalışmaya başladı. 1994 yılında Pfizer bilim adamları, PDE5 enzimini de inhibe eden sildenafilin, bir kalp ilacının klinik çalışmasına katılan erkeklerde penis ereksiyonuna neden olduğunu keşfetti. ICOS bilim insanları IC351 bileşiğini ED tedavisi için test etmiyor olsalar da, bu bozukluğun tedavisi için potansiyel faydasını fark ettiler. Kısa süre sonra, 1994 yılında ICOS, IC351 bileşiği (yapısal olarak sildenafil ve vardenafilden farklıdır) için bir patent aldı ve Faz 1 klinik deneyleri 1995 yılında başladı. 1997'de, ED yaşayan erkekler için Faz 2 klinik çalışmaları başlatıldı ve ardından ilacın FDA onayını destekleyen Faz 3 denemelerine geçildi. Glaxo'nun ICOS ile ortaklıktan kaynaklanan ilaçlar için karı 50/50 paylaşmak üzere bir anlaşması olmasına rağmen, Glaxo, geliştirilen ilaçların şirketin ana pazarlarında olmaması nedeniyle 1996 yılında anlaşmanın sona ermesine izin verdi. 1998 yılında ICOS Corporation ve Eli Lilly and Company, ED tedavisi olarak tadalafili daha da geliştirmek ve ticarileştirmek için Lilly ICOS, LLC ortak girişim şirketini kurdu. İki yıl sonra, Lilly ICOS, LLC, IC351 bileşiği için FDA'ya yeni bir ilaç başvurusunda bulundu (tadalafil jenerik adı ve Cialis markası altında). Mayıs 2002'de Lilly ICOS, Amerikan Üroloji Derneği'ne klinik deney testlerinin tadalafilin 36 saate kadar etkili olduğunu gösterdiğini bildirdi ve bir yıl sonra FDA tadalafili onayladı. Cialis'in Viagra ve Levitra'ya göre bir avantajı, sildenafilin (Viagra) dört saatlik yarılanma ömrüne kıyasla 17,5 saatlik yarılanma ömrüdür (bu nedenle Cialis'in 36 saate kadar etkili olduğu ve bu süreden sonra emilen dozun yaklaşık %25'inin vücutta kaldığı belirtilmektedir). ⓘ
2007 yılında Eli Lilly and Company, ICOS Corporation'ı 2,3 milyar dolara satın almıştır. Sonuç olarak, Eli Lilly Cialis'in sahibi oldu ve ardından ICOS operasyonlarını kapatarak ortak girişimi sona erdirdi ve daha sonra CMC Biopharmaceuticals A/S (CMC) tarafından satın alınan ICOS biyolojik tesisinin 127 çalışanı dışında ICOS'un yaklaşık 500 çalışanının çoğunu işten çıkardı. ⓘ
"Cialis" soyadlı kişiler Eli Lilly and Company'nin ilacı bu şekilde adlandırmasına itiraz etmiş, ancak şirket ilacın ticari adının soyadı ile ilgisi olmadığını savunmuştur. ⓘ
6 Ekim 2011'de ABD FDA tadalafili iyi huylu prostat hiperplazisinin (BPH) belirti ve semptomlarını tedavi etmek için onaylamıştır. BPH, prostat bezinin büyüyerek idrarın serbest akışını engellediği bir durumdur. Belirtiler arasında ani idrara çıkma isteği (aciliyet), idrara başlamada zorluk (tereddüt), zayıf bir idrar akışı ve özellikle geceleri daha sık idrara çıkma yer alabilir. FDA ayrıca tadalafili hem BPH hem de erektil disfonksiyon (ED) tedavisi için onaylamıştır ve bu iki durum bir arada bulunmaktadır. ⓘ
Toplum ve kültür
Pazarlama
Amerika Birleşik Devletleri'nde FDA 1997 yılında reçeteli ilaç pazarlamasına ilişkin kuralları gevşeterek doğrudan tüketicileri hedefleyen reklamlara izin verdi. Lilly-ICOS, Cialis reklam kampanyasını yürütmesi için Grey Global Group'un bir parçası olan New York'taki Grey Worldwide Ajansı ile anlaştı. Cialis'in pazarlamacıları, ilacın reklamlarında rakiplerine kıyasla daha uzun süreli olmasından yararlandılar; The New York Times'tan Stuart Elliot şöyle diyordu: "Cialis reklamlarında sürekli kadınların yer alması, Levitra ve Viagra'nın ağırlıklı olarak erkek odaklı görüntülerinin aksine, ilacın kadınların erkekleriyle birlikte hız kazanmalarını kolaylaştırdığına dair ince bir işarettir." Cialis reklamlarındaki ikonik temalar arasında eşleşen küvetlerde yan yana duran çiftler ve "Doğru an geldiğinde, hazır olacak mısınız?" sloganı yer alıyor. Cialis reklamları, ED ilaçları arasında ilacın özelliklerinden bahsetme konusunda benzersizdi. Sonuç olarak, Cialis reklamları aynı zamanda bir reklamda yan etkileri tanımlayan ilk reklamlardı, çünkü FDA yan etkilerden bahsetmek için özellikli reklamlar gerektiriyordu. İlk Cialis reklamlarından biri 2004 Super Bowl'da yayınlandı. Super Bowl'dan sadece haftalar önce FDA, priapizm de dahil olmak üzere reklamda daha fazla olası yan etkinin listelenmesini istedi. Birçok ebeveyn Cialis reklamının Super Bowl sırasında yayınlanmasına itiraz etse de, Janet Jackson'ın devre arasındaki "gardırop arızası" Cialis'i gölgede bıraktı. Ocak 2006'da Cialis reklamları, yan etkileri açıklamak için ekrana bir doktor eklenerek ve yalnızca izleyicilerin yüzde 90'ından fazlasının yetişkin olduğu yerlerde reklamlar yayınlanarak değiştirildi ve Super Bowl reklamları etkin bir şekilde sona erdi. 2004 yılında Lilly-ICOS, Pfizer ve GlaxoSmithKline sırasıyla Cialis, Viagra ve Levitra reklamları için toplam 373.1 milyon dolar harcamıştır. Cialis, America's Cup ve PGA Tour da dahil olmak üzere birçok spor etkinliğine sponsor olmuş, bir keresinde PGA Tour Western Open turnuvasının isim sponsoru olmuştur. ⓘ
Ekonomi
Avustralya'da tadalafil, savaş veya hizmetle ilgili belirli bir sakatlığı olduğu kabul edilen hastalar için Geri Dönüş İlaç Faydaları Programı (RPBS) aracılığıyla sübvanse edilmektedir. ⓘ
ABD'de, bazı sağlık sigortası sağlayıcıları maliyetin en azından bir kısmını karşılarken (tipik olarak ayda kapsanan doz sayısını sınırlar), Medicare Part D kapsamında faaliyet gösterenler de dahil olmak üzere birçok sağlayıcı, erektil disfonksiyon için reçete edilen ilaçların maliyetini karşılamamaktadır. ⓘ
Birleşik Krallık'ta tadalafilin jenerik bir versiyonu Kasım 2017'de satışa sunulmuş ve hap başına fiyatı düşürülmüştür ve NHS aracılığıyla temin edilebilmektedir. Çin'de CMOAPI, Tadalafil tozunun en büyük üreticisidir. Ayrıca, Hindistan'da Cipla tarafından üretilen Tadacip önemli ölçüde daha ucuzdur. ⓘ