Fibrinojen
| Fibrinojen alfa/beta zincir ailesi ⓘ | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 i̇ki̇ farkli bağli li̇gand i̇le doğal tavuk fi̇bri̇nojeni̇ni̇n kri̇stal yapisi | |||||||||
| Tanımlayıcılar | |||||||||
| Sembol | Fib_alfa | ||||||||
| Pfam | PF08702 | ||||||||
| InterPro | IPR012290 | ||||||||
| SCOP2 | 1m1j / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
| Fibrinojen alfa C alanı ⓘ | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Tanımlayıcılar | |||||||||
| Sembol | Fibrinojen_aC | ||||||||
| Pfam | PF12160 | ||||||||
| InterPro | IPR021996 | ||||||||
| |||||||||
| Tanımlayıcılar ⓘ | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Sembol | Fibrinojen_C | ||||||||
| Pfam | PF00147 | ||||||||
| Pfam Klanı | CL0422 | ||||||||
| InterPro | IPR002181 | ||||||||
| PROSİTE | PDOC00445 | ||||||||
| SCOP2 | 1fza / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
Fibrinojen (faktör I), karaciğerde üretilen ve tüm omurgalıların kanında dolaşan bir glikoprotein kompleksidir. Doku ve damar hasarı sırasında, trombin tarafından enzimatik olarak fibrine ve ardından fibrin bazlı bir kan pıhtısına dönüştürülür. Fibrin pıhtıları öncelikle kanamayı durdurmak için kan damarlarını tıkama işlevi görür. Fibrin ayrıca trombini bağlar ve aktivitesini azaltır. Bazen antitrombin I olarak da adlandırılan bu aktivite pıhtılaşmayı sınırlar. Fibrin aynı zamanda trombosit ve endotel hücre yayılımına, doku fibroblast proliferasyonuna, kapiller tüp oluşumuna ve anjiyogeneze aracılık ederek revaskülarizasyon ve yara iyileşmesini destekler. ⓘ
Azalmış ve/veya işlevsiz fibrinojenler çeşitli konjenital ve edinsel insan fibrinojeni ile ilgili bozukluklarda ortaya çıkar. Bu bozukluklar, bireylerin şiddetli patolojik kanama ve tromboz atakları ile ortaya çıkabildiği bir grup nadir durumu temsil eder; bu durumlar sırasıyla kan fibrinojen seviyelerini destekleyerek ve kan pıhtılaşmasını inhibe ederek tedavi edilir. Bu bozukluklar bazı karaciğer ve böbrek hastalıklarının da nedeni olabilir. ⓘ
Fibrinojen "pozitif" bir akut faz proteinidir, yani sistemik inflamasyon, doku hasarı ve diğer bazı olaylara yanıt olarak kan seviyeleri yükselir. Ayrıca çeşitli kanserlerde de yükselir. Enflamasyon, kanser ve diğer durumlarda yüksek fibrinojen seviyelerinin, bu durumlara eşlik eden tromboz ve vasküler hasarın nedeni olduğu öne sürülmüştür. ⓘ
Fibrinojen sadece kan plazmasında değil, aynı zamanda çeşitli vücut sıvılarında (iltihabi sıvı birikintileri vb.) da bulunur. Plazmadaki fibrinojen miktarı yaklaşık olarak 5 g/litre’dir. Çeşitli karaciğer rahatsızlıklarında sentezlenme olaylarının bozulmasıyla kandaki fibrinojen miktarı azalır. Gebelik, eklem romatizması ve iltihabi durumlarında da kanda fibrinojen miktarı artar. Doğumdan veya sonradan olan bazı rahatsızlıklarda fibrinojenin görev yapamaması söz konusu olabilir. ⓘ
Böyle durumlarda insan plazmasında yoğunlaştırılmış fibronojenin hasta şahsa verilmesiyle eksiklik belirtileri ortadan kaldırılır. ⓘ
Genler
Fibrinojen öncelikle karaciğer hepatosit hücreleri tarafından yapılır ve kana salgılanır. Endotel hücrelerinin de az miktarda fibrinojen yaptığı bildirilmiştir, ancak bu fibrinojen tam olarak karakterize edilmemiştir; kan trombositleri ve bunların öncüleri olan kemik iliği megakaryositlerinin bir zamanlar fibrinojen yaptığı düşünülürken, artık glikoproteini alıp depoladıkları ancak yapmadıkları bilinmektedir. Salgılanan, hepatosit kaynaklı son glikoprotein iki trimerden oluşur ve her trimer üç farklı polipeptit zincirinden oluşur: FGA geni tarafından kodlanan fibrinojen alfa zinciri (Aα veya α zinciri olarak da adlandırılır), FGB geni tarafından kodlanan fibrinojen beta zinciri (Bβ veya β zinciri olarak da adlandırılır) ve FGG geni tarafından kodlanan fibrinojen gama zinciri (γ zinciri olarak da adlandırılır). Her üç gen de insan kromozomu 4'ün uzun veya "q" kolunda bulunur (sırasıyla 4q31.3, 4q31.3 ve 4q32.1 pozisyonlarında). ⓘ
|
|
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
FGA geninin alternatif eklenmesi, dolaşımdaki fibrinojenin %1-3'ünde Aα'nın yerini alan AαE olarak adlandırılan küçük bir genişletilmiş Aα izoformu üretir; FGG'nin alternatif eklenmesi, dolaşımdaki fibrinojenin %8-10'unda γ'nın yerini alan γ' olarak adlandırılan küçük bir γ izoformu üretir; FGB alternatif olarak eklenmez. Dolayısıyla, nihai fibrinojen ürünü esas olarak Aα, Bβ ve γ zincirlerinden oluşur ve bunun küçük bir yüzdesi sırasıyla Aα ve/veya γ zincirleri yerine AαE ve/veya γ' zincirlerini içerir. Bu üç gen, tam olarak anlaşılamayan bir mekanizma(lar) ile eşgüdümlü olarak transkripsiyon ve translasyona tabi tutulur. Bu üç fibrinojen geninin koordineli transkripsiyonu, enflamasyon ve doku hasarı gibi sistemik koşullar tarafından hızla ve büyük ölçüde artırılır. Bu sistemik koşullar sırasında üretilen interlökin 6 ve interlökin 1β gibi sitokinler, bu transkripsiyonun yukarı regülasyonundan sorumlu görünmektedir. ⓘ
Yapı
Aα, Bβ ve γ zincirleri endoplazmik retikulumda (ER) koordineli olarak kopyalanır ve çevrilir, sinyal peptit kısımları çıkarılırken peptit zincirleri ER'ye geçirilir. ER içinde, üç zincir önce Aαγ ve Bβγ dimerlerine, ardından AαBβγ trimerlerine ve son olarak (AαBβγ)2 heksimerlerine, yani çok sayıda disülfit bağıyla birleştirilmiş iki AαBβγ trimerine birleştirilir. Heksimer Golgi'ye aktarılır ve burada glikozillenir, hidroksillenir, sülfatlanır ve fosforillenerek kana salgılanan olgun fibrinojen glikoproteinini oluşturur. Olgun fibrinojen, 8 ila 15 Ångstrom (Å) arasında bir çapa sahip olduğu tahmin edilen çok ince bir iplik tarafından bir arada tutulan üç nodülden oluşan uzun esnek bir protein dizisi olarak düzenlenmiştir. İki uç nodül (D bölgeleri veya alanları olarak adlandırılır) Bβ ve γ zincirlerinden oluşması bakımından birbirine benzerken, ortadaki biraz daha küçük nodül (E bölgesi veya alanı olarak adlandırılır) iç içe geçmiş iki Aα alfa zincirinden oluşur. Gölge uzunluklarının ölçümleri nodül çaplarının 50 ila 70 Å aralığında olduğunu göstermektedir. Kurutulmuş molekülün uzunluğu 475 ± 25 Å'dur. ⓘ
Fibrinojen molekülü, tipik molekül ağırlığı ~340-~420 kDa (kilo-dalton) olan çözünür bir plazma glikoproteini olarak dolaşır (Aα'ya karşı AαE, γ'ya karşı γ' zincirleri ve karbonhidrat içeriğine bağlı olarak [~%4-~10w/w]). Boyutları 9 × 47.5 × 6 nm olan çubuk benzeri bir şekle sahiptir ve fizyolojik pH'da negatif net yüke sahiptir (izoelektrik noktası ~5.5-~6.5, örneğin pH 5.8). Kan plazmasındaki normal fibrinojen konsantrasyonu 150-400 mg/dl'dir ve bu aralığın önemli ölçüde altındaki veya üstündeki seviyeler patolojik kanama ve/veya tromboz ile ilişkilidir. Fibrinojenin dolaşımdaki yarılanma ömrü ~4 gündür. ⓘ
Kan pıhtısı oluşumu
Kan pıhtılaşması sırasında trombin, fibrinojendeki Aα ve Bβ zincirlerinin N-terminaline saldırarak ayrı fibrin iplikleri ve bu ilgili zincirlerden türetilen iki küçük polipeptit, fibrinopeptit A ve B oluşturur. Tek tek fibrin iplikleri daha sonra polimerize olur ve kan faktörü XIIIa tarafından diğer fibrin iplikleriyle çapraz bağlanarak olgun bir fibrin pıhtısının oluşumunun temelini oluşturan geniş bir birbirine bağlı fibrin ağı oluşturur. Fibrinojen, fibrin oluşturmanın yanı sıra, GpIIb/IIIa yüzey membranı fibrinojen reseptörüne bağlanarak kan trombositleri arasında köprüler oluşturarak ve bunları aktive ederek kanın pıhtılaşmasını da destekler. ⓘ
Fibrin, en az iki önemli mekanizma ile kan pıhtısı oluşumunun sınırlandırılmasına ve oluşan kan pıhtılarının parçalanmasına katılır. İlk olarak, trombin için üç düşük afiniteli bağlanma bölgesine (ikisi fibrinin E alanında; biri D alanında) sahiptir; bu bağlanma trombinin fibrinojene saldırmasını engeller. İkinci olarak, fibrinin Aα zinciri doku plazminojen aktivatörü tarafından aktive edilen plazmin miktarını en az 100 kat hızlandırır; plazmin kan pıhtılarını parçalar. Plazminin fibrine saldırısı D-dimerleri (DD dimerler olarak da adlandırılır) açığa çıkarır. Bu dimerlerin kanda saptanması fibrinoliz için klinik bir test olarak kullanılır. ⓘ
Fibrinojen bozuklukları
Fibrinojen miktarı ve/veya kalitesindeki çeşitli bozukluklar patolojik kanamaya, patolojik kan pıhtılaşmasına ve/veya karaciğer, böbrekler ve diğer dokularda fibrinojen birikimine neden olur. ⓘ
Konjenital afibrinojenemi
Konjenital afibrinojenemi, fibrinojen eksikliği nedeniyle kanın pıhtılaşmadığı (plazma fibrinojen seviyeleri tipik olarak), ancak bazen <10 mg / dl gibi aşırı düşük seviyelerde tespit edilen nadir ve genellikle otozomal resesif kalıtsal bir hastalıktır. Bu ciddi bozukluk genellikle FGA, FGB veya FBG geninin hem anne hem de baba kopyalarındaki mutasyonlardan kaynaklanır. Mutasyonlar neredeyse tam genetik penetransa sahiptir ve esasen tüm homozigot taşıyıcılar sık ve bazen hayatı tehdit eden kanama ve/veya tromboz atakları yaşar. Patolojik kanama yaşamın erken dönemlerinde ortaya çıkar, örneğin sıklıkla doğumda göbekten aşırı kanama görülür. ⓘ
Konjenital hipofibrinojenemi
Konjenital hipofibrinojenemi, düşük fibrinojen seviyeleri (plazma fibrinojeni tipik olarak <150 ancak >50 mg/dl) nedeniyle kanın normal şekilde pıhtılaşamadığı nadir bir kalıtsal bozukluktur. Bozukluk, iki ebeveyn FGA, FGB veya FBG geninden yalnızca birinde bozucu bir mutasyonu yansıtır ve düşük derecede genetik penetransa sahiptir, yani kusurlu gene sahip aile üyelerinin yalnızca bazılarında semptomlar görülür. Düşük plazma fibrinojen seviyelerine sahip bireylerde daha sık görülen bozukluğun semptomları, tipik olarak geç çocukluk veya yetişkinlik döneminde başlayan epizodik kanama ve trombozu içerir. ⓘ
Fibrinojen depo hastalığı
Fibringojen depo hastalığı son derece nadir görülen bir hastalıktır. FGG geninin bir kopyasındaki belirli kalıtsal mutasyonların fibrinojen ürününün karaciğer hücrelerinde birikmesine ve hasar görmesine neden olduğu bir konjenital hipofibrinojenemi şeklidir. Bu bozukluk FGA veya FGB mutasyonları ile bildirilmemiştir. Bu FGG mutasyonlarının semptomları düşük bir penetrans seviyesine sahiptir. Bu bozuklukta tespit edilen plazma fibrinojen seviyeleri (genellikle <150 ancak >50 mg/dl) normal gen tarafından yapılan fibrinojeni yansıtır. Fibrinojen depo hastalığı anormal kanama ve tromboza yol açabilir ancak bazen karaciğer sirozuna da yol açmasıyla ayırt edilir. ⓘ
Konjenital disfibrinojenemi
Konjenital disfibrinojenemi, plazma fibrinojeninin bir ebeveynden miras alınan mutasyona uğramış bir FGA, FGB veya FBG geni tarafından yapılan işlevsiz bir fibrinojen ile diğer ebeveynden miras alınan normal bir gen tarafından yapılan normal bir fibrinojenden oluştuğu nadir görülen otozomal dominant kalıtsal bir bozukluktur. Bu ikiliğin bir yansıması olarak, immünolojik yöntemlerle ölçülen plazma fibrinojen seviyeleri normaldir (>150 mg/dl) ancak pıhtı oluşturma yöntemleriyle ölçüldüğünde yaklaşık %50 daha düşüktür. Bozukluk düşük penetrans gösterir ve sadece anormal gene sahip bazı bireyler anormal kanama ve tromboz belirtileri gösterir. ⓘ
Kalıtsal fibrinojen Aα-Zinciri amiloidozu
Kalıtsal fibrinojen Aα-Zinciri amiloidozu, FGA geninin iki kopyasından birindeki mutasyonun neden olduğu, otozomal dominant geçişli, son derece nadir görülen kalıtsal bir hastalıktır. Belirli mutasyonların kanda dolaşan anormal bir fibrinojen üretimine yol açtığı ve böbrekte kademeli olarak biriktiği bir konjenital disfibrinojenemi şeklidir. Bu birikim zamanla ailesel renal amiloidozun bir formuna yol açar. Plazma fibrinojen seviyeleri diğer konjenital disfibrinojenemi formlarında görülene benzerdir. Fibrinojen Aα-Zinciri amiloidozu anormal kanama veya tromboz ile ilişkili değildir. ⓘ
Edinilmiş disfibrinojenemi
Edinilmiş disfibrinojenemi, dolaşımdaki fibrinojenin en azından kısmen çeşitli edinilmiş hastalıklara bağlı işlevsiz fibrinojenden oluştuğu nadir bir bozukluktur. Bu bozukluğun iyi çalışılmış bir nedeni hepatoma, kronik aktif hepatit, siroz ve safra yolu tıkanıklığına bağlı sarılık gibi ciddi karaciğer hastalıklarıdır. Hastalıklı karaciğer, normalde işlevsel bir amino asit dizilimine sahip olan ancak Golgi'den geçişi sırasında yanlış glikozile edilmiş (yani yanlış miktarda şeker kalıntısı eklenmiş) bir fibrinojen sentezler. Yanlış glikozillenmiş fibrinojen işlevsizdir ve patolojik kanama ve/veya kan pıhtılaşması olaylarına neden olabilir. Daha az iyi anlaşılmış diğer nedenler plazma hücresi diskrazileri ve dolaşımdaki anormal bir immünoglobulin veya başka bir proteinin fibrinojen işlevine müdahale ettiği otoimmün bozukluklar ve nadir kanser vakaları ve ilaç (izotretinoin, glukokortikoidler ve antileukemik ilaçlar) toksisiteleridir. ⓘ
Konjenital hipodisfibrinojenemi
Konjenital hipodisfibrinojenemi, immünolojik olarak tespit edilen plazma fibrinojeninin düşük seviyelerinin (yani <150 mg/dl) en azından kısmen işlevsiz bir fibrinojenden oluştuğu nadir bir kalıtsal bozukluktur. Bu bozukluk tipik olarak her iki kalıtsal fibrinojen genindeki mutasyonları yansıtır; bunlardan biri işlevsiz bir fibrinojen üretirken diğeri düşük miktarlarda fibrinojen üretir. Bu bozukluk, düşük penetransa sahip olmakla birlikte, genellikle konjenital disfibrinojenemiden daha şiddetlidir, ancak ikinci bozukluk gibi, patolojik kanama ve/veya kan pıhtılaşması olaylarına neden olur. ⓘ
Kriyofibrinojenemi
Kriyofibrinojenemi, fibrinojenin soğuk sıcaklıklarda çökeldiği ve fibrinojen, fibrin ve diğer dolaşımdaki proteinlerin intravasküler çökelmesine yol açarak çeşitli dokuların ve vücut ekstremitelerinin enfarktüsüne neden olabilen edinsel bir hastalıktır. Kriyoglobülinemi, altta yatan ilişkili bir hastalığın kanıtı olmadan, yani birincil kriyoglobülinemi (esansiyel kriyoglobülinemi olarak da adlandırılır) veya çok daha yaygın olarak, altta yatan bir hastalığın kanıtı ile, yani ikincil kriyoglobülinemi olarak ortaya çıkabilir. Sekonder kriyofibrinoenemi enfeksiyon (vakaların yaklaşık %12'si), malign veya premalign bozukluklar (%21), vaskülit (%25) ve otoimmün hastalıkları (%42) olan bireylerde gelişebilir. Bu vakalarda kriyofibinojenema doku hasarına ve/veya diğer semptomlara neden olabilir veya olmayabilir ve bu hastalıklar ile kriyofibrinojenemi gelişimi arasındaki gerçek neden-sonuç ilişkisi belirsizdir. Kriyofibrinojenemi bazı ilaçların alımıyla ilişkili olarak da ortaya çıkabilir. ⓘ
Edinilmiş hipofibrinojenemi
Edinilmiş hipofibrinojenemi, travma, dissemine intravasküler koagülasyonun belirli aşamaları ve sepsis sonucunda ortaya çıkabilen aşırı tüketim nedeniyle dolaşımdaki fibrinojenin eksikliğidir. Ayrıca kan kayıpları ve/veya paketlenmiş kırmızı kan hücreleri veya diğer fibrinojenden fakir tam kan replasmanlarıyla yapılan transfüzyonlar sonucu hemodilüsyonun bir sonucu olarak da ortaya çıkabilir. ⓘ
Laboratuvar testleri
Fibrinojen bozukluklarının klinik analizleri tipik olarak aşağıdaki ardışık adımları kullanarak kan pıhtılaşmasını ölçer: Yüksek seviyeler, diğerlerinin yanı sıra, kardiyovasküler hastalıklarla ilişkilidir (>3,43 g/l). Akut faz proteini olduğu için herhangi bir iltihaplanma biçiminde yükselebilir; örneğin, periodontal hastalığın ilk evresinde insan dişeti dokusunda özellikle belirgindir.
- Kan pıhtılaşması, protrombin zamanı, parsiyel tromboplastin zamanı, trombin zamanı ve/veya reptilaz zamanı gibi standart testler kullanılarak ölçülür. Düşük fibrinojen seviyeleri ve işlevsiz fibrinojenler genellikle bu süreleri uzatırken, fibrinojen eksikliği (yani afibrinojenemi) bu süreleri sonsuza kadar uzatır.
- Fibrinojen seviyeleri, venöz kandan izole edilen plazmada immünoassayler veya Clauss fibrinojen testi gibi pıhtılaşma testleri veya protrombin bazlı yöntemlerle ölçülür. Normal seviyeler, kullanılan yönteme bağlı olarak yaklaşık 1,5-3 g/l'dir. Bu seviyeler disfibrinojenemide normal (yani 1,5-3 g/l), hipofibrinojenemi ve hipodisfibrinojenemide azalmış (yani <1,5 g/l) ve afibrinojenemide yoktur (yani <0,02 g/l).
- Fonksiyonel fibrinojen seviyeleri pıhtılaşmaya teşvik edilen plazma üzerinde ölçülür. Bu testte pıhtılaşmış fibrinojen seviyeleri hipofibrinojenemi, hipodisfibrinojenemi ve disfibrinojenemide azalmış olmalı ve afibrinojenemide tespit edilememelidir.
- Fonksiyonel fibrinojen/antijenik fibrinojen seviyeleri hipofibrinojenemi, hipodisfibrinojenemi ve disfibrogenemide <0,7 g/l'dir ve afibrinojenemide uygulanamaz.
- Fibrinojen analizi, tromboelastometri ile tam kan örneklerinde de test edilebilir. Bu analiz pıhtılaşma faktörleri, bunların inhibitörleri, antikoagülan ilaçlar ve kan hücrelerinin (özellikle trombositler) pıhtılaşma ve ardından fibrinoliz sırasında tam kanda meydana gelen etkileşimini araştırır. Test, fibrin-trombosit etkileşimleri ve fibrinoliz hızı hakkında ek bilgi vermek için hemostatik etkinlik ve maksimum pıhtı sertliği hakkında bilgi sağlar (bkz. Tromboelastometri).
- İn vitro oluşturulmuş pıhtıların taramalı elektron mikroskopisi ve konfokal lazer tarama mikroskopisi fibrin pıhtı yoğunluğu ve mimarisi hakkında bilgi verebilir.
- Fibrinojen alım testi veya fibrinojen taraması eskiden derin ven trombozunu tespit etmek için kullanılırdı. Bu yöntemde, tipik olarak radyoiyot ile radyoaktif olarak işaretlenmiş fibrinojen bireylere verilir, bir trombüs içine dahil edilir ve sintigrafi ile tespit edilir. ⓘ
Hiperfibrinojenemi
Fonksiyonel olarak normal fibrinojen seviyeleri, hamile olmayan kişilerde ortalama 3 g/l iken hamilelikte ortalama 4,5 gram/litreye (g/l) yükselir. Ayrıca mide, akciğer, prostat ve yumurtalık kanserleri başta olmak üzere çeşitli kanser türlerinde de artabilir. Bu durumlarda, hiperfibrinojenemi patolojik tromboz gelişimine katkıda bulunabilir. Trousseau sendromu olarak adlandırılan özel bir migratif yüzeysel ven trombozu modeli, bu kanserlerde ortaya çıkar ve bu kanserlerin diğer tüm belirti ve semptomlarından önce gelebilir. Hiperfibrinojenemi, yenidoğanın kalıcı pulmoner hipertansiyonu ve ameliyat sonrası trombozun bir nedeni olarak da ilişkilendirilmiştir. Yüksek fibrinojen seviyelerinin, akut veya subakut periferik doğal arter ve arteriyel bypass oklüzyonları için katetere yönelik tromboliz sırasında hemorajik komplikasyonların bir öngörücüsü olduğu öne sürülmüştür. Bununla birlikte, Ocak 2016'ya kadar mevcut literatürün sistematik bir incelemesi, katetere yönelik tromboliz sonrası hemorajik komplikasyonları öngörmede plazma fibrinojen düzeyinin prediktif değerinin kanıtlanmamış olduğunu ortaya koymuştur. ⓘ
Tarihçe
Paul Morawitz 1905 yılında fibrinojeni tanımlamıştır. ⓘ