Kollajen

Tropokollajen molekülü: üç sol elli prokollajen (kırmızı, yeşil, mavi) birleşerek sağ elli üçlü sarmal tropokollajen oluşturur. ⓘ

Kolajen (/ˈkɒlədʒən/) vücudun çeşitli bağ dokularında bulunan hücre dışı matristeki ana yapısal proteindir. Bağ dokusunun ana bileşeni olarak, memelilerde en bol bulunan proteindir ve tüm vücut protein içeriğinin %25 ila %35'ini oluşturur. Kolajen, kolajen sarmalı olarak bilinen uzun fibrilden oluşan üçlü bir sarmal oluşturmak üzere birbirine bağlanmış amino asitlerden oluşur. Çoğunlukla kıkırdak, kemikler, tendonlar, bağlar ve deri gibi bağ dokularında bulunur. ⓘ

Mineralizasyon derecesine bağlı olarak, kolajen dokular sert (kemik) veya uyumlu (tendon) olabilir veya sertten uyumluya (kıkırdak) doğru bir gradyana sahip olabilir. Kolajen ayrıca kornealarda, kan damarlarında, bağırsaklarda, omurlar arası disklerde ve dişlerdeki dentinde bol miktarda bulunur. Kas dokusunda, endomizyumun ana bileşeni olarak görev yapar. Kolajen kas dokusunun yüzde bir ila ikisini oluşturur ve güçlü, tendinöz kasların ağırlığının %6'sını oluşturur. Fibroblast, kolajen oluşturan en yaygın hücredir. Gıda ve endüstride kullanılan jelatin, geri dönüşümsüz olarak hidrolize edilmiş kolajendir. Kolajen, kemik ve deri komplikasyonlarının tedavisinde birçok tıbbi kullanıma sahiptir. ⓘ

Tropokollajenin üçlü (triple) heliks yapısı. ⓘ

Kollajen (bazen kolajen veya kollojen olarak da anılır) hareket sisteminin yapı taşlarını, özellikle kemik, kıkırdak, lif ve eklemleri oluşturan protein. Bu protein birbiri üzerine sarılmış üç alfa zincirinden meydana gelir. 30 tane değişik tipi tanımlanmış olup, tip I, tip II, tip III şeklinde isimlendirilir. Bu çeşitlilik moleküler yapıdan kaynaklanmaktadır. Kollajenin ana molekülü tropokollajendir. Tropokollajenler de hücrenin içinde üretilen prokollajenlerden oluşur. Toz veya sıvı gibi farklı formlarda, takviye edici gıda olarak sunulmaktadır. 2000 Dalton ve altındaki molekül ağırlığına sahip kolajen peptitlerin, vücuttaki emilimleri daha yüksektir. ⓘ

Etimoloji

Kolajen ismi Yunanca "tutkal" anlamına gelen κόλλα (kólla) ve "üreten" anlamına gelen -γέν, -gen son ekinden gelmektedir. ⓘ

İnsan türleri

İnsan vücudundaki kolajenin %90'ından fazlası tip I kolajendir. Bununla birlikte, 2011 yılı itibariyle 28 tip insan kolajeni tanımlanmış, tarif edilmiş ve oluşturdukları yapıya göre çeşitli gruplara ayrılmıştır. Tüm tipler en az bir üçlü sarmal içerir. Tiplerin sayısı kolajenin farklı işlevselliğini göstermektedir.

• Fibriller (Tip I, II, III, V, XI)
• Fibriler olmayan
  • FACIT (Kesintili Üçlü Heliksli Fibril İlişkili Kolajenler) (Tip IX, XII, XIV, XIX, XXI)
  • Kısa zincir (Tip VIII, X)
  • Bodrum membranı (Tip IV)
  • Multiplexin (Kesintili Çoklu Üçlü Sarmal Alanlar) (Tip XV, XVIII)
  • MACIT (Kesintili Üçlü Heliksli Membran İlişkili Kolajenler) (Tip XIII, XVII)
  • Mikrofibril oluşturma (Tip VI)
  • Ankraj fibrilleri (Tip VII) ⓘ

En yaygın beş tip şunlardır:

• Tip I: deri, tendon, damar sistemi, organlar, kemik (kemiğin organik kısmının ana bileşeni)
• Tip II: kıkırdak (kıkırdağın ana kolajen bileşeni)
• Tip III: retikülat (retiküler liflerin ana bileşeni), genellikle tip I ile birlikte bulunur
• Tip IV: bazal membranın epitel salgılayan tabakası olan bazal laminayı oluşturur
• Tip V: hücre yüzeyleri, saç ve plasenta ⓘ

Tıbbi kullanımlar

Kardiyak uygulamalar

Dört kalp kapakçığı halkasını içeren kolajen kalp iskeleti histolojik, elastik ve benzersiz bir şekilde kalp kasına bağlıdır. Kalp iskeleti aynı zamanda kalp odacıklarını ayıran septaları da içerir - interventriküler septum ve atriyoventriküler septum. Kalp performansının ölçülmesine kolajen katkısı özetle kalpten yayılan kan basıncının akışkan mekaniğine karşı sürekli bir burulma kuvvetini temsil eder. Kalbin üst odacıklarını alt odacıklardan ayıran kolajen yapı, tipik fizyolojik yollarla hem kanı hem de elektriksel uyarıları dışarıda bırakan geçirimsiz bir zardır. Kolajen desteği ile atriyal fibrilasyon asla ventriküler fibrilasyona dönüşmez. Kolajen, düz kas kütlesi ile değişken yoğunluklarda katmanlanmıştır. Kolajenin kütlesi, dağılımı, yaşı ve yoğunluğu, kanı ileri geri hareket ettirmek için gereken uyuma katkıda bulunur. Bireysel kalp kapakçığı yaprakçıkları değişken basınç altında özelleşmiş kolajen tarafından katlanarak şekillendirilir. Kolajen içinde kademeli kalsiyum birikimi yaşlanmanın doğal bir fonksiyonu olarak ortaya çıkar. Kolajen matrisler içindeki kalsifiye noktalar, hareketli bir kan ve kas görüntüsünde kontrast göstererek, kardiyak görüntüleme teknolojisi yöntemlerinin esasen kan girişi (kardiyak giriş) ve kan çıkışı (kardiyak çıkış) oranlarına ulaşmasını sağlar. Kalbin temelini oluşturan kolajenin patolojisi, bağ dokusu hastalığı kategorisi içinde anlaşılmaktadır. ⓘ

Kozmetik cerrahi

Kolajen, kozmetik cerrahide, kemiğin yeniden yapılandırılması için yanık hastaları için bir iyileşme yardımı olarak ve çok çeşitli diş, ortopedik ve cerrahi amaçlarla yaygın olarak kullanılmaktadır. Hem insan hem de sığır kolajeni, kırışıklıkların ve cilt yaşlanmasının tedavisi için dermal dolgu maddesi olarak yaygın şekilde kullanılmaktadır. Bazı ilgi çekici noktalar şunlardır:

1. Kozmetik olarak kullanıldığında, uzun süreli kızarıklığa neden olan alerjik reaksiyon olasılığı vardır; ancak bu, kozmetik kullanımdan önce basit ve göze çarpmayan yama testi ile neredeyse ortadan kaldırılabilir.
2. Çoğu tıbbi kolajen, sertifikalı BSE içermeyen hayvanlardan elde edilen genç sığırlardan (bovine) elde edilir. Çoğu üretici ya "kapalı sürülerden" ya da Avustralya, Brezilya ve Yeni Zelanda gibi hiç BSE vakası bildirilmemiş ülkelerden donör hayvanlar kullanmaktadır. ⓘ

Kemik greftleri

İskelet vücudun yapısını oluşturduğundan, kırılma ve yaralanmalardan sonra bile gücünü koruması hayati önem taşır. Kolajen, üçlü sarmal bir yapıya sahip olduğu için kemik greftlemede kullanılır ve bu da onu çok güçlü bir molekül haline getirir. İskeletin yapısal bütünlüğünden ödün vermediği için kemiklerde kullanım için idealdir. Kolajenin üçlü sarmal yapısı enzimler tarafından parçalanmasını önler, hücrelerin yapışkanlığını sağlar ve hücre dışı matrisin düzgün bir şekilde toplanması için önemlidir. ⓘ

Doku rejenerasyonu

Kolajen iskeleler, süngerler, ince tabakalar, jeller veya lifler halinde doku rejenerasyonunda kullanılır. Kolajen, gözenek yapısı, geçirgenlik, hidrofiliklik ve in vivo stabilite gibi doku rejenerasyonu için elverişli özelliklere sahiptir. Kolajen iskeleler ayrıca osteoblastlar ve fibroblastlar gibi hücrelerin birikmesini destekler ve yerleştirildikten sonra büyümenin normal şekilde ilerlemesini kolaylaştırır. ⓘ

Rekonstrüktif cerrahi kullanımlar

Kolajenler, ciddi yanık ve yaraların tedavisinde kullanılan yapay deri ikamelerinin yapımında yaygın olarak kullanılmaktadır. Bu kolajenler sığır, at, domuz ve hatta insan kaynaklarından elde edilebilir; ve bazen silikonlar, glikozaminoglikanlar, fibroblastlar, büyüme faktörleri ve diğer maddelerle birlikte kullanılır. ⓘ

Yara iyileşmesi

Kolajen vücudun temel doğal kaynaklarından biridir ve yara iyileşmesinin tüm aşamalarında fayda sağlayabilen bir cilt dokusu bileşenidir. Kolajen yara yatağında kullanılabilir hale getirildiğinde, kapanma gerçekleşebilir. Böylece, bazen ampütasyon gibi prosedürlerle takip edilen yara bozulması önlenebilir. ⓘ

Kolajen doğal bir üründür ve bu nedenle doğal bir yara örtüsü olarak kullanılır ve yapay yara örtülerinin sahip olmadığı özelliklere sahiptir. Bir yara örtüsünde hayati önem taşıyan bakterilere karşı dirençlidir. Enfeksiyonla savaşma konusundaki doğal yeteneği sayesinde yaranın steril kalmasına yardımcı olur. Kolajen yanık sargısı olarak kullanıldığında, yanık üzerinde çok hızlı bir şekilde sağlıklı granülasyon dokusu oluşabilir ve bu da yaranın hızla iyileşmesine yardımcı olur. ⓘ

Yara iyileşmesinin dört aşaması boyunca kolajen aşağıdaki işlevleri yerine getirir:

• Rehberlik işlevi: Kolajen lifleri fibroblastlara rehberlik eder. Fibroblastlar bir bağ dokusu matrisi boyunca göç eder.
• Kemotaktik özellikler: Kolajen lifleri üzerinde bulunan geniş yüzey alanı, iyileşmeye yardımcı olan fibrojenik hücreleri çekebilir.
• Çekirdeklenme: Kolajen, belirli nötr tuz moleküllerinin varlığında, fibriller yapıların oluşumuna neden olan bir çekirdekleştirici ajan olarak hareket edebilir.
• Hemostatik özellikler: Kan trombositleri kolajen ile etkileşime girerek hemostatik bir tıkaç oluşturur. ⓘ

Temel araştırma

Kolajen, hücre kültürü için laboratuvar çalışmalarında, hücre davranışını ve hücre dışı ortamla hücresel etkileşimleri incelemek için kullanılır. Kolajen ayrıca 3D biyo-baskı ve 3D doku modellerinin biyofabrikasyonu için bir biyo-mürekkep olarak yaygın şekilde kullanılmaktadır. ⓘ

Biyoloji

Kolajen proteini, genellikle iki özdeş zincirden (α1) ve kimyasal bileşiminde biraz farklılık gösteren ek bir zincirden (α2) oluşan üçlü bir sarmaldan oluşur. Kolajenin amino asit bileşimi, özellikle yüksek hidroksiprolin içeriği bakımından proteinler için atipiktir. Kolajenin amino asit dizisindeki en yaygın motifler glisin-prolin-X ve glisin-X-hidroksiprolindir; burada X, glisin, prolin veya hidroksiprolin dışındaki herhangi bir amino asittir. Balık ve memeli derisi için ortalama amino asit bileşimi verilmiştir. ⓘ

Amino asit	Memeli derisinde bolluk (kalıntılar/1000)	Balık derisinde bolluk (kalıntılar/1000) ⓘ
Glisin	329	339
Proline	126	108
Alanin	109	114
Hidroksiprolin	95	67
Glutamik asit	74	76
Arginin	49	52
Aspartik asit	47	47
Serin	36	46
Lizin	29	26
Lösin	24	23
Valin	22	21
Threonine	19	26
Fenilalanin	13	14
İzolösin	11	11
Hidroksilizin	6	8
Metiyonin	6	13
Histidin	5	7
Tirozin	3	3
Sistein	1	1
Triptofan	0	0

Sentez

İlk olarak, ana bileşenleri glisin ve prolin amino asitleri olan üç boyutlu sarmal bir yapı oluşturulur. Bu henüz kolajen değil, onun öncüsü olan prokolajendir. Prokollajen daha sonra prolin ve lizin amino asitlerine hidroksil gruplarının eklenmesiyle modifiye edilir. Bu adım, daha sonra glikozilasyon ve kolajenin üçlü sarmal yapısının oluşumu için önemlidir. Bu reaksiyonları gerçekleştiren hidroksilaz enzimleri kofaktör olarak C vitaminine ihtiyaç duyduğundan, bu vitaminin uzun süreli eksikliği kolajen sentezinin bozulmasına ve iskorbüt hastalığına neden olur. Bu hidroksilasyon reaksiyonları iki farklı enzim tarafından katalize edilir: prolil-4-hidroksilaz ve lizil-hidroksilaz. Reaksiyon, hidroksilasyon başına bir askorbat molekülü tüketir. ⓘ

Kolajen sentezi hücrenin içinde ve dışında gerçekleşir. Burada fibriler kolajen (en yaygın form) ile sonuçlanan kolajen oluşumu ele alınmaktadır. Filtrasyon sistemlerinin oluşumunda sıklıkla yer alan örgü kolajen, kolajenin diğer formudur. Tüm kolajen türleri üçlü sarmaldır ve farklılıklar 2. adımda oluşturulan alfa peptitlerin yapısında yatmaktadır.

1. mRNA'nın transkripsiyonu: Yaklaşık 44 gen kolajen oluşumuyla ilişkilidir, her biri belirli bir mRNA dizisini kodlar ve tipik olarak "COL" ön ekine sahiptir. Kolajen sentezinin başlangıcı, belirli bir alfa peptidin (tipik olarak alfa 1, 2 veya 3) oluşumuyla ilişkili genlerin açılmasıyla başlar.
2. Ön pro-peptit oluşumu: Nihai mRNA hücre çekirdeğinden çıkıp sitoplazmaya girdiğinde, ribozomal alt birimlerle bağlantı kurar ve çeviri işlemi gerçekleşir. Yeni peptidin erken/ilk kısmı sinyal dizisi olarak bilinir. Peptidin N-terminalindeki sinyal dizisi, endoplazmik retikulumdaki bir sinyal tanıma partikülü tarafından tanınır ve bu partikül, ön-peptidin endoplazmik retikuluma yönlendirilmesinden sorumlu olur. Bu nedenle, yeni peptidin sentezi tamamlandığında, post-translasyonel işlem için doğrudan endoplazmik retikuluma gider. Artık preprokollajen olarak bilinmektedir.
3. Pre-pro-peptitten pro-kollajene: Alfa peptidinin oluşumuna yol açan üç pre-pro-peptid modifikasyonu meydana gelir:
   1. N-terminalindeki sinyal peptidi çıkarılır ve molekül artık propeptid (prokollajen değil) olarak bilinir.
   2. Propeptid üzerindeki lizin ve prolinlerin 'prolil hidroksilaz' ve 'lizil hidroksilaz' enzimleri tarafından hidroksilasyonu (hidroksiprolin ve hidroksilizin üretmek için) alfa peptidlerin çapraz bağlanmasına yardımcı olmak için gerçekleşir. Bu enzimatik adım, kofaktör olarak C vitamini gerektirir. İskorbüt hastalığında, prolin ve lizinlerin hidroksilasyon eksikliği daha gevşek bir üçlü sarmala (üç alfa peptid tarafından oluşturulan) neden olur.
   3. Glikozilasyon, lizinler üzerine yerleştirilen ancak prolinler üzerine yerleştirilmeyen hidroksil gruplarına glikoz veya galaktoz monomerlerinin eklenmesiyle gerçekleşir.
   4. Bu modifikasyonlar gerçekleştikten sonra, hidroksillenmiş ve glikozillenmiş propeptitlerden üçü üçlü bir sarmal şeklinde bükülerek prokolajeni oluşturur. Prokollajen hala daha sonra kesilecek olan sarılmamış uçlara sahiptir. Bu noktada, prokollajen Golgi aygıtına gidecek bir transfer vezikülüne paketlenir.
4. Golgi aygıtı modifikasyonu: Golgi aygıtında, prokollajen hücre dışına salgılanmadan önce son bir post-translasyonel modifikasyondan geçer. Bu adımda, oligosakkaritler (adım 3'teki gibi monosakkaritler değil) eklenir ve ardından prokollajen hücre dışı boşluğa yönelik bir salgı vezikülüne paketlenir.
5. Tropokollajen oluşumu: Hücre dışına çıktıktan sonra, kolajen peptidazlar olarak bilinen membrana bağlı enzimler prokolajen molekülünün "gevşek uçlarını" çıkarır. Geriye kalan şey tropokollajen olarak bilinir. Bu adımdaki kusurlar Ehlers-Danlos sendromu olarak bilinen birçok kolajenopatiden birini oluşturur. Bu adım, bir tür fibriler kolajen olan tip III sentezlenirken yoktur.
6. Kolajen fibrilinin oluşumu: Hücre dışı bakıra bağımlı bir enzim olan lizil oksidaz, kolajen sentez yolundaki son adımı üretir. Bu enzim lizinler ve hidroksilizinler üzerinde etki ederek aldehit grupları üretir ve bu gruplar sonunda tropokollajen molekülleri arasında kovalent bağ oluşturur. Bu tropokollajen polimeri kollajen fibril olarak bilinir. ⓘ

Lizil oksidazın etkisi ⓘ

Amino asitler

Kolajen alışılmadık bir amino asit bileşimine ve dizilimine sahiptir:

• Glisin neredeyse her üç kalıntıdan birinde bulunur.
• Prolin kolajenin yaklaşık %17'sini oluşturur.
• Kolajen, çeviri sırasında doğrudan eklenmeyen iki nadir türev amino asit içerir. Bu amino asitler glisine göre belirli yerlerde bulunur ve her ikisi de kofaktör olarak C vitamini gerektiren farklı enzimler tarafından translasyon sonrası modifiye edilir.
  • Prolinden türetilen hidroksiprolin
  • Lizinden türetilen hidroksilizin - kolajenin türüne bağlı olarak, değişen sayıda hidroksilizin glikozillenmiştir (çoğunlukla disakkaritler eklenmiştir). ⓘ

Kortizol (deri) kolajeninin amino asitlere parçalanmasını uyarır. ⓘ

Kolajen I oluşumu

Çoğu kolajen benzer bir şekilde oluşur, ancak aşağıdaki süreç tip I için tipiktir:

1. Hücre içinde
   1. İki tip alfa zinciri - alfa-1 ve alfa 2, kaba endoplazmik retikulum (RER) boyunca ribozomlar üzerinde çeviri sırasında oluşur. Preprokollajen olarak bilinen bu peptid zincirlerinin her iki ucunda kayıt peptidleri ve bir sinyal peptidi bulunur.
   2. Polipeptit zincirleri RER'in lümenine salınır.
   3. Sinyal peptidleri RER içinde parçalanır ve zincirler artık pro-alfa zincirleri olarak bilinir.
   4. Lizin ve prolin amino asitlerinin hidroksilasyonu lümen içinde gerçekleşir. Bu süreç kofaktör olarak askorbik asite (C vitamini) bağlıdır ve onu tüketir.
   5. Spesifik hidroksilizin kalıntılarının glikozilasyonu gerçekleşir.
   6. Endoplazmik retikulum içinde iki alfa-1 zinciri ve bir alfa-2 zincirinden üçlü alfa sarmal yapı oluşur.
   7. Prokollajen Golgi aparatına gönderilir, burada paketlenir ve ekzositoz yoluyla hücre dışı boşluğa salgılanır.
2. Hücre dışında
   1. Kayıt peptidleri parçalanır ve prokollajen peptidaz tarafından tropokollajen oluşturulur.
   2. Çoklu tropokollajen molekülleri, hidroksilizin ve lizin kalıntılarını bağlayan lizil oksidaz tarafından kovalent çapraz bağlanma (aldol reaksiyonu) yoluyla kollajen fibrilleri oluşturur. Çoklu kolajen fibrilleri kolajen liflerine dönüşür.
   3. Kolajen, fibronektin, laminin, fibulin ve integrin dahil olmak üzere çeşitli protein türleri aracılığıyla hücre membranlarına bağlanabilir. ⓘ

Sentetik patogenez

C vitamini eksikliği, kusurlu kolajenin güçlü bağ dokusu oluşumunu engellediği ciddi ve ağrılı bir hastalık olan iskorbüt hastalığına neden olur. Diş etleri bozulur ve kanar, diş kaybı yaşanır; cilt renk değiştirir ve yaralar iyileşmez. 18. yüzyıldan önce bu durum, katılımcıların C vitamini içeren gıdalardan mahrum bırakıldığı uzun süreli askeri, özellikle de deniz seferleri arasında yaygındı. ⓘ

Lupus eritematozus veya romatoid artrit gibi bir otoimmün hastalık sağlıklı kolajen liflerine saldırabilir. ⓘ

Birçok bakteri ve virüs, kolajeni yok eden veya üretimini engelleyen kolajenaz enzimi gibi virülans faktörleri salgılar. ⓘ

Moleküler yapı

Tek bir kolajen molekülü olan tropokolajen, fibriller gibi daha büyük kolajen agregatlarını oluşturmak için kullanılır. Yaklaşık 300 nm uzunluğunda ve 1,5 nm çapındadır ve her biri sol elli sarmal konformasyonuna sahip üç polipeptit iplikten (alfa peptitler olarak adlandırılır, bkz. adım 2) oluşur - bu sağ elli alfa sarmal ile karıştırılmamalıdır. Bu üç sol elli sarmal birlikte bükülerek sağ elli üçlü sarmal ya da "süper sarmal" haline gelir ve birçok hidrojen bağı tarafından stabilize edilen işbirlikçi bir dörtlü yapı oluşturur. Tip I kolajen ve muhtemelen tüm fibriler kolajenlerde, tüm kolajenler olmasa da, her üçlü sarmal, kolajen mikrofibril olarak adlandırılan sağ elli bir süper-süper sarmal halinde birleşir. Her mikrofibril, komşu mikrofibrillerle bireysel olarak kararsız olduklarını düşündürecek derecede iç içe geçmiştir, ancak kolajen fibrilleri içinde kristalin olacak kadar iyi düzenlenmişlerdir. ⓘ

Üç polipeptit tropokollajeni oluşturmak için sarılır. Birçok tropokollajen daha sonra bir fibril oluşturmak için birbirine bağlanır ve bunların birçoğu daha sonra bir lif oluşturur. ⓘ

Kolajenin ayırt edici bir özelliği, bu kolajen alt birimlerinin üç zincirinin her birinde amino asitlerin düzenli olarak düzenlenmesidir. Bu dizilim genellikle Gly-Pro-X veya Gly-X-Hyp şeklindedir; burada X, diğer çeşitli amino asit kalıntılarından herhangi biri olabilir. Prolin veya hidroksiprolin toplam dizinin yaklaşık 1/6'sını oluşturur. Glisin, dizinin 1/3'ünü oluştururken, bu, kolajen dizisinin yaklaşık yarısının glisin, prolin veya hidroksiprolin olmadığı anlamına gelir; bu, kolajen alfa-peptitlerinin olağandışı GX₁X₂ karakterinin dikkat dağıtması nedeniyle genellikle gözden kaçan bir gerçektir. Kolajenin yüksek glisin içeriği, kolajen sarmalının stabilizasyonu açısından önemlidir, çünkü bu, molekül içindeki kolajen liflerinin çok yakın birleşmesine izin vererek hidrojen bağını ve moleküller arası çapraz bağların oluşumunu kolaylaştırır. Bu tür düzenli tekrarlama ve yüksek glisin içeriği, ipek fibroin gibi sadece birkaç diğer lifli proteinde bulunur. ⓘ

Kolajen sadece yapısal bir protein değildir. Hücre fenotipinin belirlenmesi, hücre yapışması, doku düzenlemesi ve altyapıdaki kilit rolü nedeniyle, prolinden zengin olmayan bölgelerinin birçok bölümü hücre veya matris ilişkilendirme / düzenleme rollerine sahiptir. Geometrik olarak kısıtlanmış karboksil ve (ikincil) amino gruplarıyla birlikte prolin ve hidroksiprolin halkalarının nispeten yüksek içeriği ve glisinin zengin bolluğu, tek tek polipeptit ipliklerinin herhangi bir zincir içi hidrojen bağı olmaksızın kendiliğinden sol elli sarmallar oluşturma eğilimini açıklar. ⓘ

Glisin yan zinciri olmayan en küçük amino asit olduğundan, lifli yapısal proteinlerde benzersiz bir rol oynar. Kolajende, Gly her üçüncü pozisyonda gereklidir çünkü üçlü sarmalın montajı bu kalıntıyı glisinin tek hidrojen atomundan daha büyük bir yan grup için yer olmayan sarmalın iç kısmına (eksenine) yerleştirir. Aynı nedenden dolayı, Pro ve Hyp halkaları dışa doğru bakmalıdır. Bu iki amino asit üçlü sarmalın stabilize edilmesine yardımcı olur - Hyp, Pro'dan bile daha fazladır; vücut sıcaklıkları çoğu sıcakkanlı hayvandan daha düşük olan balık gibi hayvanlarda daha düşük bir konsantrasyon gereklidir. Düşük prolin ve hidroksiprolin içeriği soğuk su balıklarının karakteristik özelliğidir, ancak sıcak su balıklarının özelliği değildir; balıklar memelilere benzer prolin ve hidroksiprolin içeriğine sahip olma eğilimindedir. Soğuk su balıklarının ve diğer poikiloterm hayvanların daha düşük prolin ve hidroksiprolin içerikleri, kolajenlerinin memeli kolajeninden daha düşük bir termal stabiliteye sahip olmasına yol açar. Bu düşük termal stabilite, balık kolajeninden elde edilen jelatinin birçok gıda ve endüstriyel uygulama için uygun olmadığı anlamına gelir. ⓘ

Tropokollajen alt birimleri, düzenli olarak kademelendirilmiş uçlarla, dokuların hücre dışı boşluklarında daha da büyük diziler halinde kendiliğinden bir araya gelir. Fibrillerin ek montajı, fibripositörlerden tamamen oluşmuş fibrilleri biriktiren fibroblastlar tarafından yönlendirilir. Fibriler kolajenlerde moleküller komşu moleküllere yaklaşık 67 nm (D olarak adlandırılan ve agregatın hidrasyon durumuna bağlı olarak değişen bir birim) kadar kademelendirilmiştir. Mikrofibrilin her bir D periyodu tekrarında, kesitte beş molekül içeren ve "örtüşme" olarak adlandırılan bir kısım ve sadece dört molekül içeren ve "boşluk" olarak adlandırılan bir kısım vardır. Bu örtüşme ve boşluk bölgeleri mikrofibriller fibriller halinde bir araya geldikçe korunur ve bu nedenle elektron mikroskobu kullanılarak görüntülenebilir. Mikrofibrillerdeki üçlü sarmal tropokollajenler, yarı altıgen bir paketleme düzeninde düzenlenmiştir. ⓘ

Kolajen fibrillerinin D periyodu, elektron mikroskobu ile gözlemlendiğinde 67nm'lik görünür bantlarla sonuçlanır. ⓘ

Üçlü heliksler içinde bir miktar kovalent çapraz bağlanma ve iyi organize olmuş agregatlar (fibriller gibi) oluşturan tropokollajen heliksler arasında değişken miktarda kovalent çapraz bağlanma vardır. Daha büyük fibril demetleri, aynı kilit oyuncuların alternatif kombinasyonlarından farklı olgun doku türlerini oluşturmak için birkaç farklı protein sınıfı (farklı kolajen türleri dahil), glikoproteinler ve proteoglikanlar yardımıyla oluşturulur. Kolajenin çözünmezliği, henüz tam olarak çapraz bağlanmadığı için genç hayvanlardan tropokollajenin çıkarılabileceği bulunana kadar monomerik kolajen çalışmasının önünde bir engeldi. Bununla birlikte, mikroskopi tekniklerindeki (elektron mikroskobu (EM) ve atomik kuvvet mikroskobu (AFM)) ve X-ışını kırınımındaki gelişmeler, araştırmacıların kolajen yapısının giderek daha ayrıntılı görüntülerini yerinde elde etmelerini sağlamıştır. Bu son gelişmeler, kolajen yapısının hücre-hücre ve hücre-matriks iletişimini nasıl etkilediğini ve dokuların büyüme ve onarımda nasıl inşa edildiğini ve gelişim ve hastalıkta nasıl değiştiğini daha iyi anlamak için özellikle önemlidir. Örneğin, AFM tabanlı nanoindentasyon kullanılarak, tek bir kolajen fibrilinin eksenel yönü boyunca heterojen bir malzeme olduğu, boşluk ve örtüşme bölgelerinde önemli ölçüde farklı mekanik özelliklere sahip olduğu ve bu iki bölgedeki farklı moleküler organizasyonlarıyla ilişkili olduğu gösterilmiştir. ⓘ

Kolajen fibrilleri/agregatları çeşitli dokularda farklı kombinasyonlarda ve konsantrasyonlarda düzenlenerek farklı doku özellikleri sağlar. Kemikte, tüm kolajen üçlü sarmalları paralel, kademeli bir dizide uzanır. Tropokollajen alt birimlerinin uçları arasındaki 40 nm'lik boşluklar (yaklaşık olarak boşluk bölgesine eşittir) muhtemelen hidroksilapatit (yaklaşık olarak) Ca₁₀(OH)₂(PO₄)₆ olan mineral bileşenin uzun, sert, ince kristallerinin birikmesi için çekirdeklenme bölgeleri olarak hizmet eder. Tip I kolajen kemiğe gerilme mukavemetini verir. ⓘ

İlişkili bozukluklar

Kolajenle ilgili hastalıklar en yaygın olarak biyosentez, montaj, posttranslasyonel modifikasyon, sekresyon veya normal kolajen üretiminde yer alan diğer süreçleri etkileyen genetik kusurlardan veya beslenme eksikliklerinden kaynaklanır. ⓘ

Kolajen genlerinin genetik kusurları

Tip	Notlar	Gen(ler)	Bozukluklar ⓘ
I	Bu, insan vücudunda en bol bulunan kolajendir. Doku onarım yoluyla iyileştiğinde ortaya çıkan son ürün olan Yara dokusunda bulunur. Tendonlarda, deride, arter duvarlarında, korneada, kas liflerini çevreleyen endomizyumda, fibrokartilajda ve kemiklerin ve dişlerin organik kısmında bulunur.	COL1A1, COL1A2	Osteogenezis imperfekta, Ehlers-Danlos sendromu, infantil kortikal hiperostoz, diğer adıyla Caffey hastalığı
II	Hiyalin kıkırdak, tüm kıkırdak proteininin %50'sini oluşturur. Gözün vitreus mizahı.	COL2A1	Kolajenopati, tip II ve XI
III	Bu granülasyon dokusunun kolajenidir ve daha sert tip I kolajen sentezlenmeden önce genç fibroblastlar tarafından hızla üretilir. Retiküler lif. Ayrıca arter duvarlarında, deride, bağırsaklarda ve uterusta bulunur	COL3A1	Ehlers-Danlos sendromu, Dupuytren kontraktürü
IV	Bazal lamina; göz merceği. Ayrıca kılcal damarlarda ve böbrekte nefron glomerüllerinde filtrasyon sisteminin bir parçası olarak görev yapar.	COL4A1, COL4A2, COL4A3, COL4A4, COL4A5, COL4A6	Alport sendromu, Goodpasture sendromu
V	Çoğu interstisyel doku, tip I ile ilişkilidir, plasenta ile ilişkilidir	COL5A1, COL5A2, COL5A3	Ehlers-Danlos sendromu (klasik)
VI	Çoğu interstisyel doku, tip I ile ilişkilidir.	COL6A1, COL6A2, COL6A3, COL6A5	Ulrich miyopatisi, Bethlem miyopatisi, atopik dermatit
VII	Dermoepidermal bağlantı noktalarında ankraj fibrilleri oluşturur	COL7A1	Epidermolysis bullosa dystrophica
VIII	Bazı endotel hücreleri	COL8A1, COL8A2	Posterior polimorf korneal distrofi 2
IX	FACIT kolajen, kıkırdak, tip II ve XI fibrilleri ile ilişkilidir	COL9A1, COL9A2, COL9A3	EDM2 ve EDM3
X	Hipertrofik ve mineralize kıkırdak	COL10A1	Schmid metafizyel displazi
XI	Kıkırdak	COL11A1, COL11A2	Kolajenopati, tip II ve XI
XII	FACIT kolajen, fibriller, decorin ve glikozaminoglikanlar içeren tip I ile etkileşime girer	COL12A1	–
XIII	Transmembran kolajen, integrin a1b1, fibronektin ve nidojen ve perlekan gibi bazal membran bileşenleri ile etkileşime girer.	COL13A1	–
XIV	FACIT kolajen, undulin olarak da bilinir	COL14A1	–
XV	–	COL15A1	–
XVI	–	COL16A1	–
XVII	BP180 olarak da bilinen transmembran kolajen, 180 kDa'lık bir protein	COL17A1	Büllöz pemfigoid ve junctional epidermolysis bullosa'nın bazı formları
XVIII	Endostatin kaynağı	COL18A1	–
XIX	FACIT kolajen	COL19A1	–
XX	–	COL20A1	–
XXI	FACIT kolajen	COL21A1	–
XXII	–	COL22A1	–
XXIII	MACIT kolajen	COL23A1	–
XXIV	–	COL24A1	–
XXV	–	COL25A1	–
XXVI	–	EMID2	–
XXVII	–	COL27A1	–
XXVIII	–	COL28A1	–
XXIX	Epidermal kolajen	COL29A1	Atopik dermatit

Yukarıda belirtilen bozukluklara ek olarak, sklerodermada aşırı kolajen birikimi meydana gelir. ⓘ

Hastalıklar

20'den fazla kolajen türünün 12'sinde bin mutasyon tespit edilmiştir. Bu mutasyonlar doku düzeyinde çeşitli hastalıklara yol açabilir. ⓘ

Osteogenezis imperfekta - Tip 1 kolajendeki mutasyondan kaynaklanan, baskın otozomal bozukluk, zayıf kemiklere ve düzensiz bağ dokusuna neden olur, bazı vakalar hafif seyrederken diğerleri ölümcül olabilir. Hafif vakalarda kolajen tip 1 seviyeleri düşükken, ağır vakalarda kolajende yapısal kusurlar vardır. ⓘ

Kondrodisplaziler - Tip 2 kolajendeki bir mutasyondan kaynaklandığına inanılan iskelet bozukluğu, bunu doğrulamak için daha fazla araştırma yapılmaktadır. ⓘ

Ehlers-Danlos sendromu - Bağ dokusunda deformitelere yol açan bu bozukluğun on üç farklı türü bilinmektedir. Daha nadir görülen bazı tipleri ölümcül olabilmekte ve arterlerin yırtılmasına yol açabilmektedir. Her sendrom farklı bir mutasyondan kaynaklanır. Örneğin, bu bozukluğun vasküler tipi (vEDS) kolajen tip 3'teki bir mutasyondan kaynaklanır. ⓘ

Alport sendromu - Genetik olarak geçebilir, genellikle X'e bağlı dominant olarak, ancak hem otozomal dominant hem de otozomal resesif bozukluk olarak da görülebilir, hastaların böbrekleri ve gözleri ile ilgili sorunları vardır, çocukluk veya ergenlik yıllarında işitme kaybı da gelişebilir. ⓘ

Knobloch sendromu - Kolajen XVIII üretimini kodlayan COL18A1 genindeki bir mutasyondan kaynaklanır. Hastalarda beyin dokusunda çıkıntı ve retinada dejenerasyon görülür; kalıtsal bir bağlantı olduğu için ailesinde bu hastalıktan muzdarip kişilerde bu hastalığın görülme riski yüksektir. ⓘ

Özellikler

Kolajen, işlevleri enzimler gibi küresel proteinlerinkinden oldukça farklı olan uzun, lifli yapısal proteinlerden biridir. Kolajen lifleri olarak adlandırılan sert kolajen demetleri, çoğu dokuyu destekleyen ve hücrelere dışarıdan yapı kazandıran hücre dışı matrisin ana bileşenidir, ancak kolajen bazı hücrelerin içinde de bulunur. Kolajen yüksek gerilme mukavemetine sahiptir ve fasya, kıkırdak, bağlar, tendonlar, kemik ve derinin ana bileşenidir. Elastin ve yumuşak keratin ile birlikte cildin sağlamlığından ve elastikiyetinden sorumludur ve bozulması yaşlanmaya eşlik eden kırışıklıklara yol açar. Kan damarlarını güçlendirir ve doku gelişiminde rol oynar. Kornea ve göz merceğinde kristal formda bulunur. Mezozoik ve Paleozoik döneme ait kemiklerde bile sık sık fosilleştiği göz önüne alındığında, fosil kayıtlarında en bol bulunan proteinlerden biri olabilir. ⓘ

Kullanım Alanları

Bir salam ve içinde geldiği kolajen kılıf (aşağıda) ⓘ

Kolajen, gıdadan tıbba kadar çok çeşitli uygulamalara sahiptir. Örneğin, kozmetik cerrahi ve yanık cerrahisinde kullanılır. Sosisler için kolajen kılıflar şeklinde yaygın olarak kullanılmaktadır. ⓘ

Kolajen, örneğin ısıtma yoluyla yeterli denatürasyona tabi tutulursa, üç tropokollajen iplikçiği kısmen veya tamamen normal kolajen poliprolin II'den (PPII) farklı bir ikincil yapı, örneğin rastgele sarmallar içeren küresel alanlara ayrılır. Bu süreç, aromalı jelatin tatlıları da dahil olmak üzere birçok gıdada kullanılan jelatinin oluşumunu açıklar. Gıdanın yanı sıra jelatin ilaç, kozmetik ve fotoğrafçılık endüstrilerinde de kullanılmaktadır. Ayrıca besin takviyesi olarak da kullanılmaktadır. ⓘ

Yunanca tutkal anlamına gelen kolla kelimesinden gelen kolajen, "tutkal üreticisi" anlamına gelir ve tutkal elde etmek için atların ve diğer hayvanların deri ve sinüslerini kaynatma işlemine atıfta bulunur. Kolajen yapıştırıcı yaklaşık 4.000 yıl önce Mısırlılar tarafından kullanılmış ve Amerikan yerlileri bunu yaklaşık 1.500 yıl önce yaylarda kullanmıştır. Karbon tarihi 8.000 yıldan daha eski olan dünyanın en eski yapıştırıcısının kolajen olduğu bulunmuştur; kolajen ip sepetlerde ve işlemeli kumaşlarda koruyucu astar olarak, kapları bir arada tutmak için ve insan kafataslarındaki çapraz süslemelerde kullanılmıştır. Kolajen normalde jelatine dönüşür, ancak kuru koşullar nedeniyle hayatta kalmıştır. Hayvan yapıştırıcıları termoplastiktir, yeniden ısıtıldığında tekrar yumuşar, bu nedenle onarım için yeniden açılması gerekebilen ince kemanlar ve gitarlar gibi müzik aletlerinin yapımında hala kullanılmaktadır - kalıcı olan sert, sentetik plastik yapıştırıcılarla uyumsuz bir uygulama. Deri de dahil olmak üzere hayvan sinirleri ve derileri, binlerce yıldır faydalı eşyalar yapmak için kullanılmaktadır. ⓘ

Jelatin-resorsinol-formaldehit tutkalı (ve formaldehitin yerini daha az toksik olan pentanedial ve etanedial almıştır) tavşan akciğerlerindeki deneysel kesikleri onarmak için kullanılmıştır. ⓘ

Tarihçe

Kolajenin moleküler ve paket yapıları, onlarca yıl süren araştırmalar boyunca bilim insanlarından gizlenmiştir. Moleküler düzeyde düzenli bir yapıya sahip olduğuna dair ilk kanıt 1930'ların ortalarında sunulmuştur. Araştırmalar daha sonra kolajen monomerinin konformasyonu üzerine yoğunlaştı ve her bir peptit zincirinin konformasyonunu doğru bir şekilde ele almasına rağmen birkaç rakip model üretti. G. N. Ramachandran tarafından 1955'te önerilen üçlü helikal "Madras" modeli, kolajendeki kuaterner yapının doğru bir modelini sağlamıştır. Bu model, 20. yüzyılın sonlarında daha yüksek çözünürlüklü çalışmalarla desteklenmiştir. ⓘ

Kolajenin paketlenme yapısı, uzun zamandır hekzagonal olduğu bilinmesine rağmen, fibriller kolajen tipleri dışında aynı derecede tanımlanmamıştır. Monomerik yapısında olduğu gibi, birbiriyle çelişen birkaç model, kolajen moleküllerinin paketleme düzeninin ya 'tabaka benzeri' ya da mikrofibriler olduğunu öne sürmektedir. Tendon, kornea ve kıkırdaktaki kolajen fibrillerinin mikrofibriler yapısı, 20. yüzyılın sonlarında ve 21. yüzyılın başlarında elektron mikroskobu ile doğrudan görüntülenmiştir. Sıçan kuyruk tendonunun mikrofibriler yapısı, komşu kolajen moleküllerinin topolojik ilerlemesini aşırı basitleştirmesine ve bu nedenle mikrofibril olarak adlandırılan süreksiz D-periyodik pentamerik düzenlemenin doğru konformasyonunu tahmin etmemesine rağmen, gözlemlenen yapıya en yakın olarak modellenmiştir. ⓘ