İnterferon

İnterferon tip I (α/β/δ...) ⓘ
İnsan interferon-alfa moleküler yapısı (PDB: 1RH2)
Tanımlayıcılar
Sembol	İnterferonlar
Pfam	PF00143
InterPro	IPR000471
AKILLI	SM00076
PROSİTE	PDOC00225
CATH	1au0
SCOP2	1au1 / SCOPe / SUPFAM
CDD	cd00095
Mevcut protein yapıları: Pfam   yapılar / ECOD   PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBsum yapı özeti

İnterferon tip II (γ) ⓘ
İnsan interferon gammasının üç boyutlu yapısı (PDB: 1HIG)
Tanımlayıcılar
Sembol	IFN-gama
Pfam	PF00714
InterPro	IPR002069
CATH	1d9cA00
SCOP2	d1d9ca_ / SCOPe / SUPFAM
Mevcut protein yapıları: Pfam   yapılar / ECOD   PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBsum yapı özeti

İnterferon tip III (λ) ⓘ
Tanımlayıcılar
Sembol	IL28A
Pfam	PF15177
InterPro	IPR029177
CATH	3og6A00
Mevcut protein yapıları: Pfam   yapılar / ECOD   PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBsum yapı özeti

İnterferonlar (IFN'ler, /ˌɪntərˈfɪərɒn/), çeşitli virüslerin varlığına yanıt olarak konak hücreler tarafından üretilen ve salınan bir grup sinyal proteinidir. Tipik bir senaryoda, virüsle enfekte olmuş bir hücre interferon salgılayarak yakındaki hücrelerin anti-viral savunmalarını artırmalarına neden olur. ⓘ

IFN'ler, patojenlerin yok edilmesine yardımcı olan bağışıklık sisteminin koruyucu savunmalarını tetiklemek için hücreler arasında iletişim için kullanılan moleküller olan sitokinler olarak bilinen büyük protein sınıfına aittir. İnterferonlar, hücreleri virüs enfeksiyonlarından koruyarak viral replikasyona "müdahale etme" yetenekleri nedeniyle adlandırılmıştır. Bununla birlikte, virüs tarafından kodlanan genetik unsurlar, viral patogenez ve viral hastalıklara katkıda bulunan IFN yanıtını antagonize etme yeteneğine sahiptir. IFN'lerin başka işlevleri de vardır: doğal öldürücü hücreler ve makrofajlar gibi bağışıklık hücrelerini aktive ederler ve majör histokompatibilite kompleksi (MHC) antijenlerinin ekspresyonunu artırarak antijen sunumunu yukarı doğru düzenleyerek konak savunmasını artırırlar. Ateş, kas ağrısı ve "grip benzeri semptomlar" gibi bazı enfeksiyon belirtileri de IFN'lerin ve diğer sitokinlerin üretiminden kaynaklanır. ⓘ

İnsanlar da dahil olmak üzere hayvanlarda yirmiden fazla farklı IFN geni ve proteini tanımlanmıştır. Bunlar tipik olarak üç sınıfa ayrılır: Tip I IFN, Tip II IFN ve Tip III IFN. Her üç sınıfa ait IFN'ler viral enfeksiyonlarla savaşmak ve bağışıklık sisteminin düzenlenmesi için önemlidir. ⓘ

Bir rekombinant interferon olan 1RH2 Alfa 2b ⓘ

İnterferon (İFN), vücut hücrelerinin çoğunluğunca sentezlenen ve bakterilere, parazitlere, virüslere ve urlara karşı etki gösteren bir proteindir. Sitokin olarak bilinen, glikoproteinlerin en büyük sınıfı altında incelenirler. Dört çeşit interferon vardır; ⓘ

1. İFN alfa - Akyuvarların ürettiği,
2. İFN beta - Vücudun diğer hücrelerince üretilen,
3. İFN gama - T lenfositlerce üretilen.
4. İFN tau - Trophoblast hücrelerince üretilen. ⓘ

İnterferon belirli bir türe özgü olduğundan, insanların tedavisinde kullanımı için yine insan hücrelerinden elde edilme zorunluluğu vardır. Başlangıçta interferon yarı sınai ölçekte akyuvarlardan veya dölüt fibroblastı kültüründen üretilmişti. Bugün İFN (İFN alfa) genetik mühendisleri tarafından bir bakteri üzerinden (kolibasili Escherichia coli) üretilmektedir. Bu amaçla söz konusu bakterinin genetik hazinesi, yeni bir düzenleme yapılarak (İFN alfa için şifreli insan DNA'sı parçası sokulmak suretiyle) değiştirilir. Kültür, bakterinin önceden dirençli hale getirdiği güçlü bir antibiyotik olan tetraksilinin bulunduğu ortamda geliştirilmektedir. Sınai ölçeğindeki üretimde kültürler 3500 litrelik mayalandırma kaplarında yapılmakta ve ürün art arda birkaç kere saflaştırılmaktadır. ⓘ

MS (Multipl skleroz) hastaları için değişik interferonlar kullanılmaktadır. Çoğunlukla kullanılan beta interferondur. ⓘ

İnterferonlar, biyoteknoloji çalışmaları sonucunda üretilebilir.

İnterferon türleri

Sinyal verdikleri reseptör tipine bağlı olarak, insan interferonları üç ana tipte sınıflandırılmıştır. ⓘ

• İnterferon tip I: Tüm tip I IFN'ler, IFNAR1 ve IFNAR2 zincirlerinden oluşan IFN-α/β reseptörü (IFNAR) olarak bilinen spesifik bir hücre yüzeyi reseptör kompleksine bağlanır. İnsanlarda bulunan tip I interferonlar IFN-α, IFN-β, IFN-ε, IFN-κ ve IFN-ω'dır. Genel olarak, tip I interferonlar vücut kendisini istila eden bir virüsü tanıdığında üretilir. Fibroblastlar ve monositler tarafından üretilirler. Bununla birlikte, tip I IFN-α üretimi, İnterlökin-10 olarak bilinen başka bir sitokin tarafından inhibe edilir. Tip I interferonlar salındıktan sonra hedef hücrelerdeki spesifik reseptörlere bağlanır ve bu da virüsün RNA ve DNA'sını üretmesini ve çoğaltmasını önleyecek proteinlerin ekspresyonuna yol açar. Genel olarak, IFN-α hepatit B ve C enfeksiyonlarını tedavi etmek için kullanılabilirken, IFN-β multipl sklerozu tedavi etmek için kullanılabilir.
• İnterferon tip II (insanlarda IFN-γ): Bu aynı zamanda immün interferon olarak da bilinir ve Interleukin-12 tarafından aktive edilir. Tip II interferonlar sitotoksik T hücreleri ve tip-1 T yardımcı hücreleri tarafından da salınır. Ancak, tip-2 T yardımcı hücrelerinin çoğalmasını engellerler. Bu durum Th2 immün yanıtının inhibisyonu ve Th1 immün yanıtının daha fazla indüksiyonu ile sonuçlanır. IFN tip II, IFNGR1 ve IFNGR2 zincirlerinden oluşan IFNGR'ye bağlanır.
• İnterferon tip III: IL10R2 (CRF2-4 olarak da adlandırılır) ve IFNLR1'den (CRF2-12 olarak da adlandırılır) oluşan bir reseptör kompleksi aracılığıyla sinyal verir. Tip I ve tip II IFN'lerden daha yakın zamanda keşfedilmiş olmasına rağmen, son bilgiler Tip III IFN'lerin bazı virüs veya mantar enfeksiyonu türlerindeki önemini göstermektedir. ⓘ

Genel olarak, tip I ve II interferonlar bağışıklık yanıtının düzenlenmesinden ve etkinleştirilmesinden sorumludur. Tip I ve III IFN'lerin ekspresyonu, viral bileşenlerin, özellikle nükleik asitlerin sitoplazmik ve endosomal reseptörler tarafından tanınması üzerine neredeyse tüm hücre tiplerinde indüklenebilirken, tip II interferon IL-12 gibi sitokinler tarafından indüklenir ve ekspresyonu T hücreleri ve NK hücreleri gibi immün hücrelerle sınırlıdır. ⓘ

Fonksiyon

Tüm interferonlar birkaç ortak etkiye sahiptir: antiviral ajanlardır ve bağışıklık sisteminin işlevlerini modüle ederler. Tip I IFN uygulamasının hayvanlarda tümör büyümesini engellediği deneysel olarak gösterilmiştir, ancak insan tümörlerindeki yararlı etkisi yaygın olarak belgelenmemiştir. Virüsle enfekte olmuş bir hücre, yakındaki hücreleri enfekte edebilecek viral partiküller salgılar. Ancak enfekte hücre, interferon salgılayarak komşu hücreleri virüsün potansiyel enfeksiyonuna karşı koruyabilir. İnterferona yanıt olarak hücreler büyük miktarlarda protein kinaz R (PKR) olarak bilinen bir enzim üretir. Bu enzim, yeni viral enfeksiyonlara yanıt olarak eIF-2 olarak bilinen bir proteini fosforile eder; fosforile eIF-2, hücre içindeki protein sentezini azaltmak için eIF2B adı verilen başka bir proteinle inaktif bir kompleks oluşturur. Yine interferon etkisiyle indüklenen bir başka hücresel enzim olan RNAse L, hem viral hem de konak genlerin protein sentezini daha da azaltmak için hücrelerdeki RNA'yı yok eder. Protein sentezinin engellenmesi hem virüs replikasyonunu hem de enfekte konakçı hücreleri bozar. Buna ek olarak, interferonlar, virüslerle ve interferon tarafından üretilen diğer eylemlerle mücadelede rolleri olan ve toplu olarak interferonla uyarılan genler (ISG'ler) olarak bilinen yüzlerce başka proteinin üretimini indükler. Ayrıca apoptozu teşvik ederek virüsle enfekte olmuş hücreleri öldüren p53 aktivitesini artırarak viral yayılmayı sınırlarlar. IFN'nin p53 üzerindeki etkisi, bazı kanserlere karşı koruyucu rolüyle de bağlantılıdır. ⓘ

İnterferonların bir başka işlevi de majör histo-uyumluluk kompleksi molekülleri olan MHC I ve MHC II'yi yukarı doğru düzenlemek ve immünoproteazom aktivitesini artırmaktır. Tüm interferonlar MHC I bağımlı antijenlerin sunumunu önemli ölçüde artırır. İnterferon gama (IFN-gama) da antijenlerin MHC II'ye bağlı sunumunu önemli ölçüde uyarır. Daha yüksek MHC I ifadesi, kanser hücrelerinden sitotoksik T hücrelerine viral ve anormal peptitlerin sunumunu artırırken, immünoproteazom bu peptitleri MHC I molekülüne yüklenmek üzere işler ve böylece enfekte veya malign hücrelerin tanınmasını ve öldürülmesini artırır. Daha yüksek MHC II ifadesi, bu peptitlerin yardımcı T hücrelerine sunumunu artırır; bu hücreler, diğer bağışıklık hücrelerinin aktivitesini işaret eden ve koordine eden sitokinleri (diğerlerinin yanı sıra daha fazla interferon ve interlökin gibi) salgılar. ⓘ

İnterferonlar ayrıca tümör hücrelerinden kaynaklanan anjiyojenik uyaranların aşağı regülasyonu yoluyla anjiyogenezi baskılayabilir. Ayrıca endotel hücrelerinin çoğalmasını da baskılarlar. Bu tür bir baskılama tümör anjiyogenezinde azalmaya, damarlanmasında azalmaya ve ardından büyüme inhibisyonuna neden olur. İnterferon gama gibi interferonlar, makrofajlar ve doğal öldürücü hücreler gibi diğer bağışıklık hücrelerini doğrudan aktive eder. ⓘ

İnterferonların indüksiyonu

İnterferonların üretimi esas olarak virüsler ve bakteriler gibi mikroplara ve bunların ürünlerine yanıt olarak gerçekleşir. Mikroplarda benzersiz olarak bulunan moleküllerin - viral glikoproteinler, viral RNA, bakteriyel endotoksin (lipopolisakkarit), bakteriyel flagella, CpG motifleri - membrana bağlı toll benzeri reseptörler veya sitoplazmik reseptörler RIG-I veya MDA5 gibi örüntü tanıma reseptörleri tarafından bağlanması IFN'lerin salınımını tetikleyebilir. Toll Like Reseptör 3 (TLR3), çift sarmallı RNA virüslerinin varlığına yanıt olarak interferonları indüklemek için önemlidir; bu reseptör için ligand çift sarmallı RNA'dır (dsRNA). Bu reseptör dsRNA'yı bağladıktan sonra, birçok enflamatuar proteinin sentezini başlatmak için önemli olan transkripsiyon faktörleri IRF3 ve NF-κB'yi aktive eder. siRNA veya vektör tabanlı reaktifler gibi RNA interferans teknolojisi araçları interferon yolaklarını susturabilir veya uyarabilir. Hücrelerden IFN salınımı (özellikle lenfoid hücrelerde IFN-γ) da mitojenler tarafından indüklenir. İnterlökin 1, interlökin 2, interlökin-12, tümör nekroz faktörü ve koloni uyarıcı faktör gibi diğer sitokinler de interferon üretimini artırabilir. ⓘ

Aşağı akış sinyali

IFN'ler spesifik reseptörleriyle etkileşime girerek sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon aktivatörü (STAT) komplekslerini aktive eder; STAT'lar belirli bağışıklık sistemi genlerinin ekspresyonunu düzenleyen bir transkripsiyon faktörleri ailesidir. Bazı STAT'lar hem tip I hem de tip II IFN'ler tarafından aktive edilir. Ancak her bir IFN tipi kendine özgü STAT'ları da aktive edebilir. ⓘ

STAT aktivasyonu, tüm IFN'ler için en iyi tanımlanmış hücre sinyal yolağı olan klasik Janus kinaz-STAT (JAK-STAT) sinyal yolağını başlatır. Bu yolda, JAK'lar IFN reseptörleriyle birleşir ve IFN ile reseptör etkileşimini takiben hem STAT1 hem de STAT2'yi fosforile eder. Sonuç olarak, STAT1, STAT2 ve IRF9 adı verilen üçüncü bir transkripsiyon faktörü içeren bir IFN ile uyarılmış gen faktörü 3 (ISGF3) kompleksi oluşur ve hücre çekirdeğine hareket eder. Çekirdeğin içinde, ISGF3 kompleksi, IFN ile uyarılan genler ISG'ler olarak bilinen belirli genlerin promotörlerinde IFN ile uyarılan yanıt elemanları (ISRE'ler) olarak adlandırılan spesifik nükleotid dizilerine bağlanır. ISGF3 ve IFN sinyali tarafından aktive edilen diğer transkripsiyonel komplekslerin bu spesifik düzenleyici elementlere bağlanması, bu genlerin transkripsiyonunu indükler. Bilinen ISG'lerin bir koleksiyonu, ISG'lerin küratörlü bir çevrimiçi veritabanı olan Interferome'da mevcuttur (www.interferome.org); Ek olarak, STAT homodimerleri veya heterodimerleri, IFN sinyali sırasında STAT-1, -3, -4, -5 veya -6'nın farklı kombinasyonlarından oluşur; bu dimerler, gen promotörlerindeki IFN ile aktive edilen bölge (GAS) elemanlarına bağlanarak gen transkripsiyonunu başlatır. Tip I IFN'ler ISRE veya GAS elementlerine sahip genlerin ekspresyonunu indükleyebilir, ancak tip II IFN tarafından gen indüksiyonu yalnızca bir GAS elementinin varlığında gerçekleşebilir. ⓘ

JAK-STAT yolağına ek olarak, IFN'ler diğer birkaç sinyal kaskadını da aktive edebilir. Örneğin, hem tip I hem de tip II IFN'ler, STAT5 için bir nükleer adaptör olan ve aynı zamanda C3G/Rap1 yolu üzerinden sinyali düzenleyen CRKL adlı adaptör proteinlerin CRK ailesinin bir üyesini aktive eder. Tip I IFN'ler ayrıca gen transkripsiyonunu indüklemek için p38 mitojenle aktive olan protein kinazı (MAP kinaz) aktive eder. Tip I IFN'lere özgü antiviral ve antiproliferatif etkiler p38 MAP kinaz sinyalizasyonundan kaynaklanır. Fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K) sinyal yolu da hem tip I hem de tip II IFN'ler tarafından düzenlenir. PI3K, protein sentezini ve hücre çoğalmasını artıran bir enzim olan P70-S6 Kinaz 1'i aktive eder; protein sentezinde rol oynayan ribozomal protein s6'yı fosforile eder; ve ökaryotik translasyon başlatma faktörü 4E-bağlayıcı protein 1 (EIF4EBP1) adı verilen bir translasyon baskılayıcı proteini devre dışı bırakmak için fosforile eder. ⓘ

İnterferonlar diğer uyaranlarla sinyalleşmeyi bozabilir. Örneğin, İnterferon alfa, protein deneddilasyonu, deubikitinasyonu ve fosforilasyonunda rol oynayan yüksek oranda korunmuş bir multiprotein kompleksi olan CSN5 içeren COP9 sinyalozomunu (CSN) bozan RIG-G'yi indükler. RIG-G, akciğer kanseri hücrelerinde NF-κB ve STAT3 sinyalizasyonunu inhibe etme kapasitesini göstermiştir, bu da tip I IFN'lerin potansiyelini ortaya koymaktadır. ⓘ

İnterferonlara karşı virüs direnci

Birçok virüs interferon aktivitesine direnmek için mekanizmalar geliştirmiştir. Sitokin reseptörüne bağlandıktan sonra meydana gelen aşağı akış sinyal olaylarını bloke ederek, daha fazla IFN üretimini önleyerek ve IFN tarafından indüklenen proteinlerin işlevlerini inhibe ederek IFN yanıtını atlatırlar. IFN sinyalini inhibe eden virüsler arasında Japon Ensefalit Virüsü (JEV), dang tip 2 virüsü (DEN-2) ve insan sitomegalovirüsü (HCMV) ve Kaposi sarkomu ile ilişkili herpesvirüs (KSHV veya HHV8) gibi herpesvirüs ailesinin virüsleri bulunmaktadır. IFN sinyalini etkilediği kanıtlanmış viral proteinler arasında Epstein-Barr virüsünden EBV nükleer antijen 1 (EBNA1) ve EBV nükleer antijen 2 (EBNA-2), Polyomavirüsün büyük T antijeni, İnsan papillomavirüsünün (HPV) E7 proteini ve vaccinia virüsünün B18R proteini bulunmaktadır. IFN-α aktivitesinin azaltılması, STAT1, STAT2 veya IRF9 (JEV enfeksiyonunda olduğu gibi) veya JAK-STAT yolu (DEN-2 enfeksiyonunda olduğu gibi) aracılığıyla sinyalleşmeyi önleyebilir. Birkaç poxvirüs, IFN'nin hücresel reseptörüyle etkileşime girmesini engelleyen ve bu sitokin ile hedef hücreleri arasındaki iletişimi engelleyen vaccinia virüsünün B18R proteini gibi çözünür IFN reseptör homologlarını kodlar. Bazı virüsler RNA'ya bağımlı protein kinazların aktivitesini önlemek için çift sarmallı RNA'ya (dsRNA) bağlanan proteinleri kodlayabilir; reovirüsün sigma 3 (σ3) proteinini kullanarak benimsediği ve vaccinia virüsünün E3L geninin gen ürünü olan p25'i kullanarak kullandığı mekanizma budur. İnterferonun, interferonla uyarılan genlerden (ISG'ler) protein üretimini indükleme yeteneği de etkilenebilir. Örneğin protein kinaz R üretimi JEV ile enfekte olmuş hücrelerde bozulabilir. Bazı virüsler gen (ve dolayısıyla protein) mutasyonu yoluyla interferonların anti-viral faaliyetlerinden kaçabilir. Kuş gribi olarak da bilinen H5N1 influenza virüsü, Yapısal Olmayan Protein 1'deki (NS1) tek bir amino asit değişikliğine atfedilen interferon ve diğer anti-viral sitokinlere karşı dirence sahiptir, ancak bunun bağışıklığı nasıl sağladığına dair kesin mekanizma belirsizdir. ⓘ

Koronavirüs yanıtı

Koronavirüsler, viral enfeksiyonun ilk on günü boyunca doğuştan gelen bağışıklıktan kaçar. Enfeksiyonun erken aşamalarında SARS-CoV-2, insan hücrelerinde zayıf bir IFN-I indükleyicisi olan SARS-CoV'den bile daha düşük bir interferon tip I (IFN-I) tepkisine neden olur. SARS-CoV-2, IFN-III yanıtını da sınırlar. Yaşla birlikte plazmasitoid dendritik hücrelerin sayısının azalması, muhtemelen bu hücrelerin önemli interferon üreticileri olması nedeniyle COVID-19 şiddetinin artmasıyla ilişkilidir. ⓘ

Hayatı tehdit eden COVID-19 hastalarının yüzde onunda tip I interferona karşı otoantikorlar bulunmaktadır. ⓘ

Gecikmiş IFN-I yanıtı, COVID-19 hastalığının ilerleyen aşamalarında görülen patojenik enflamasyona (sitokin fırtınası) katkıda bulunur. IFN-I'in viral enfeksiyon öncesinde (veya çok erken aşamalarında) uygulanması koruyucu olabilir ve bu durum randomize klinik çalışmalarla doğrulanmalıdır. ⓘ

İnterferon tedavisi

İnsan lökosit interferonu ile dolu üç şişe ⓘ

Hastalıklar

İnterferon beta-1a ve interferon beta-1b, bir otoimmün bozukluk olan multipl sklerozu tedavi etmek ve kontrol altına almak için kullanılır. Bu tedavi, nükseden-remitting multipl sklerozda atakları azaltmaya ve sekonder progresif multipl sklerozda hastalığın ilerlemesini ve aktivitesini yavaşlatmaya yardımcı olabilir. ⓘ

İnterferon tedavisi (kemoterapi ve radyasyon ile birlikte) bazı kanserlerin tedavisinde kullanılır. Bu tedavi lösemi ve tüylü hücreli lösemi, kronik miyeloid lösemi, nodüler lenfoma ve kutanöz T-hücreli lenfoma gibi lenfomalar gibi hematolojik malignitelerde kullanılabilir. Tekrarlayan melanomları olan hastalar rekombinant IFN-α2b alırlar. Hem hepatit B hem de hepatit C, genellikle diğer antiviral ilaçlarla birlikte IFN-α ile tedavi edilir. İnterferon ile tedavi edilenlerin bazıları sürekli bir virolojik yanıta sahiptir ve hepatit virüsünü ortadan kaldırabilir. En zararlı tür olan hepatit C genotip I virüsü, interferon-α, ribavirin ve yakın zamanda onaylanan Telaprevir (Incivek) Mayıs 2011, Boceprevir (Victrelis) Mayıs 2011 veya nükleotid analog polimeraz inhibitörü Sofosbuvir (Sovaldi) Aralık 2013 gibi proteaz inhibitörlerinden oluşan mevcut standart tedavi ile %60-80 başarı oranıyla tedavi edilebilmektedir. Tedavi verilen hastaların biyopsileri karaciğer hasarı ve sirozda azalma olduğunu göstermektedir. Bazı kanıtlar, enfeksiyonun hemen ardından interferon verilmesinin kronik hepatit C'yi önleyebileceğini göstermektedir, ancak erken hepatit C enfeksiyonunda fiziksel semptomlar seyrek olduğu için enfeksiyonun erken döneminde tanı koymak zordur. Kronik hepatit C'nin IFN ile kontrolü, hepatoselüler karsinomun azalması ile ilişkilidir. ⓘ

Doğrulanmamış sonuçlar, interferon göz damlalarının bir tür göz enfeksiyonu olan herpes simpleks virüsü epitelyal keratiti olan kişiler için etkili bir tedavi olabileceğini düşündürmektedir. Enfekte dokunun çıkarılmasının (debridman) ve ardından interferon damlalarının bu tür göz enfeksiyonları için etkili bir tedavi yaklaşımı olduğunu gösteren net bir kanıt yoktur. Doğrulanmamış sonuçlar, interferon ve bir antiviral ajan kombinasyonunun, tek başına antiviral tedaviye kıyasla iyileşme sürecini hızlandırabileceğini düşündürmektedir. ⓘ

Sistemik tedavide kullanıldığında, IFN'ler çoğunlukla intramüsküler enjeksiyon yoluyla uygulanır. IFN'lerin kas içine veya deri altına enjeksiyonu genellikle iyi tolere edilir. En sık görülen yan etkiler grip benzeri semptomlardır: vücut ısısında artış, hasta hissetme, yorgunluk, baş ağrısı, kas ağrısı, kasılma, baş dönmesi, saç incelmesi ve depresyon. Enjeksiyon bölgesinde eritem, ağrı ve sertlik de sıklıkla gözlenir. IFN tedavisi, özellikle nötropeni yoluyla immünosupresyona neden olur ve bazı enfeksiyonların alışılmadık şekillerde ortaya çıkmasına neden olabilir. ⓘ

İlaç formülasyonları

İnterferonların farmasötik formları

Jenerik isim	Marka adı ⓘ
İnterferon alfa	Multiferon
İnterferon alfa 2a	Roferon A
İnterferon alfa 2b	İntron A/Reliferon/Uniferon
İnsan lökosit İnterferon-alfa (HuIFN-alfa-Le)	Multiferon
İnterferon beta 1a, sıvı form	Rebif
İnterferon beta 1a, liyofilize	Avonex
İnterferon beta 1a, biyojenerik (İran)	Cinnovex
İnterferon beta 1b	Betaseron / Betaferon
İnterferon gama 1b	Actimmune
PEGile interferon alfa 2a	Pegasys
PEGile interferon alfa 2a (Mısır)	Reiferon Retard
PEGile interferon alfa 2b	PegIntron
Ropeginterferon alfa-2b	Besremi
PEGile interferon alfa 2b artı ribavirin (Kanada)	Pegetron

Birkaç farklı interferon türü insanlarda kullanım için onaylanmıştır. Bunlardan biri ilk olarak 1986 yılında tıbbi kullanım için onaylanmıştır. Örneğin, Ocak 2001'de Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) ABD'de PEGile interferon-alfa kullanımını onaylamıştır; PEGile interferon-alfa-2b (Pegintron) adlı bu formülasyonda polietilen glikol interferon molekülüne bağlanarak interferonun vücutta daha uzun süre kalmasını sağlamaktadır. PEGile interferon-alfa-2a (Pegasys) için onay Ekim 2002'de alınmıştır. Bu PEG'li ilaçlar, geleneksel interferon-alfa için gerekli olduğu gibi haftada iki veya üç kez uygulanmak yerine haftada bir kez enjekte edilir. Antiviral ilaç ribavirin ile birlikte kullanıldığında, PEGile interferon hepatit C tedavisinde etkilidir; hepatit C genotip 2 veya 3 olan kişilerin en az %75'i interferon tedavisinden fayda görmektedir, ancak bu genotip 1 (hem ABD hem de Batı Avrupa'da hepatit C virüsünün daha yaygın formu) ile enfekte olan kişilerin %50'sinden azında etkilidir. İnterferon içeren rejimler boceprevir ve telaprevir gibi proteaz inhibitörlerini de içerebilir. ⓘ

Ebola virüsüne karşı etkili olduğu gösterilen tiloron başta olmak üzere interferon indükleyici ilaçlar da vardır. ⓘ

Tarihçe

Rutgers Üniversitesi'nden Sidney Pestka, burada Ulusal Teknoloji Madalyası'nı alırken görülüyor. ⓘ

İnterferonlar ilk olarak 1957 yılında Londra'daki Ulusal Tıbbi Araştırma Enstitüsü'nde Alick Isaacs ve Jean Lindenmann tarafından tanımlanmıştır; bu keşif viral interferans üzerine yaptıkları çalışmaların bir sonucudur. Viral interferans, hücrelerin daha önce aktif ya da ısıyla inaktive edilmiş bir virüse maruz kalması sonucu virüs büyümesinin engellenmesi anlamına gelmektedir. Isaacs ve Lindenmann, tavuk embriyosu koryoallantoik membranlarında canlı influenza virüsünün büyümesinin ısıyla inaktive edilmiş influenza virüsü tarafından engellenmesini içeren bir sistem üzerinde çalışıyorlardı. Deneyleri, bu girişime ısıyla inaktive edilmiş influenza virüsü ile muamele edilmiş membranlardaki hücreler tarafından salınan bir proteinin aracılık ettiğini ortaya koydu. Sonuçlarını 1957'de yayınladılar ve keşfettikleri antiviral faktöre interferon adını verdiler. Isaacs ve Lindenmann'ın bulguları literatürde geniş çapta doğrulanmış ve desteklenmiştir. ⓘ

Ayrıca, Isaacs ve Lindenmann'ın 1957 tarihli yayınından önce başkaları da interferonlarla ilgili gözlemler yapmış olabilir. Örneğin, çiçek hastalığı için daha etkili bir aşı üretme araştırmaları sırasında, Tokyo Üniversitesi Bulaşıcı Hastalıklar Enstitüsü'nde çalışan iki Japon virolog Yasu-ichi Nagano ve Yasuhiko Kojima, daha önce UV ile inaktive edilmiş virüsle aşılanmış tavşan derisi veya testis bölgesinde viral büyümenin engellendiğini fark etti. Virüsle enfekte olmuş dokularda bir miktar "viral inhibitör faktör" bulunduğu varsayımında bulunmuşlar ve bu faktörü doku homojenatlarından izole etmeye ve karakterize etmeye çalışmışlardır. Bağımsız olarak, John Enders'in laboratuvarındaki Monto Ho, 1957'de zayıflatılmış poliovirüsün insan amniyotik hücre kültürlerinde türe özgü bir anti-viral etki sağladığını gözlemledi. Bu gözlemleri 1959 tarihli bir yayında tanımlamışlar ve sorumlu faktörü viral inhibitör faktör (VIF) olarak adlandırmışlardır. Somatik hücre genetiği kullanılarak interferon etki geninin ve interferon geninin farklı insan kromozomlarında bulunduğunu göstermek on beş ila yirmi yıl daha aldı. İnsan beta interferonunun saflaştırılması 1977 yılına kadar gerçekleşmedi. Y.H. Tan ve çalışma arkadaşları, fibroblast hücrelerinde interferon genini süperindükleyerek biyolojik olarak aktif, radyo-işaretli insan beta interferonunu saflaştırıp ürettiler ve aktif bölgesinin tirozin kalıntıları içerdiğini gösterdiler. Tan'ın laboratuvarı, ilk amino asit, şeker bileşimi ve N-terminal analizlerini gerçekleştirmek için yeterli miktarda insan beta interferonunu izole etti. İnsan beta interferonunun alışılmadık derecede hidrofobik bir glikoprotein olduğunu gösterdiler. Bu durum, saflaştırma sırasında preparatlar test tüpünden test tüpüne veya kaptan kaba aktarıldığında interferon aktivitesindeki büyük kaybı açıklıyordu. Analizler, kimyasal doğrulama ile interferon aktivitesinin gerçekliğini göstermiştir. İnsan alfa interferonunun saflaştırılması 1978 yılına kadar rapor edilmemiştir. Sidney Pestka ve Alan Waldman'ın laboratuvarlarından 1978 ve 1981 yılları arasında çıkan bir dizi yayın, tip I interferonlar IFN-α ve IFN-β'nın saflaştırılmasını tanımlamaktadır. 1980'lerin başında, bu interferonların genleri klonlanmış ve interferonların viral replikasyona müdahale etmekten sorumlu olduğuna dair daha kesin kanıtlar elde edilmiştir. Gen klonlaması ayrıca IFN-α'nın birbiriyle ilişkili birçok genden oluşan bir aile tarafından kodlandığını da doğruladı. Tip II IFN (IFN-γ) geni de bu sıralarda izole edilmiştir. ⓘ

İnterferon ilk olarak Rockefeller Üniversitesi'nde Dr. Bruce Merrifield'in laboratuvarında katı faz peptit sentezi kullanılarak her seferinde bir amino asit olmak üzere elle sentezlenmiştir. Daha sonra kimya alanında Nobel Ödülü kazandı. İnterferon, interferon geninin rekombinant DNA teknolojisi kullanılarak bakterilere yerleştirildiği ve bakteri kültürlerinden veya mayalardan türetilen kitlesel ekim ve saflaştırmaya izin verdiği 1980 yılına kadar kıt ve pahalıydı. İnterferon rekombinant memeli hücreleri tarafından da üretilebilmektedir. 1970'lerin başlarından önce, insan interferonunun büyük ölçekli üretimine Kari Cantell öncülük etmiştir. Finlandiya Kan Bankası tarafından toplanan büyük miktarlardaki insan beyaz kan hücrelerinden büyük miktarlarda insan alfa interferonu üretmiştir. İnsan fibroblast hücrelerinde beta interferon geninin süper indüklenmesiyle büyük miktarlarda insan beta interferonu üretildi. ⓘ

Cantell ve Tan'ın büyük miktarlarda doğal interferon yapma yöntemleri, kimyasal karakterizasyon, klinik deneyler ve insan alfa ve beta interferon genlerini klonlamak için küçük miktarlarda interferon haberci RNA'sının hazırlanması için kritik öneme sahipti. Süper indüklenmiş insan beta interferon haberci RNA'sı Tan'ın laboratuarı tarafından Cetus corp. için insan beta interferon genini bakterilerde klonlamak üzere hazırlandı ve rekombinant interferon 'betaseron' olarak geliştirildi ve MS tedavisi için onaylandı. İnsan beta interferon geninin süperindüksiyonu da İsrailli bilim adamları tarafından insan beta interferon üretmek için kullanılmıştır. ⓘ

İnsan interferonları

• IFNA1
• IFNA2
• IFNA4
• IFNA5
• IFNA6
• IFNA7
• IFNA8
• IFNA10
• IFNA13
• IFNA14
• IFNA16
• IFNA17
• IFNA21
• IFNB1
• IFNW
• IFNE1
• IFNK ⓘ

Teleost balık interferonları

• IFNa
• IFNb
• IFNc
• IFNd
• IFNe
• IFNf
• IFNg (gama)
• IFNh ⓘ