Grip
| Grip ⓘ | |
|---|---|
| Diğer isimler | Grip, nezle, Grippe |
 | |
| İnfluenza virüsü, yaklaşık 100.000 kat büyütülmüş | |
| Uzmanlık | Bulaşıcı hastalık |
| Semptomlar | Ateş, burun akıntısı, boğaz ağrısı, kas ağrısı, baş ağrısı, öksürük, yorgunluk |
| Olağan başlangıç | Maruziyetten 1-4 gün sonra |
| Süre | 2-8 gün |
| Nedenler | İnfluenza virüsleri |
| Önleme | El yıkama, grip aşıları |
| İlaç Tedavisi | Oseltamivir gibi antiviral ilaçlar |
| Frekans | Yılda 3-5 milyon ciddi vaka |
| Ölümler | Yılda >290,000-650,000 ölüm |
Yaygın olarak "grip" olarak bilinen influenza, influenza virüslerinin neden olduğu bulaşıcı bir hastalıktır. Belirtiler hafiften şiddetliye kadar değişir ve genellikle ateş, burun akıntısı, boğaz ağrısı, kas ağrısı, baş ağrısı, öksürük ve yorgunluğu içerir. Bu belirtiler virüse maruz kaldıktan bir ila dört gün sonra başlar (tipik olarak iki gün) ve yaklaşık 2-8 gün sürer. Özellikle çocuklarda ishal ve kusma görülebilir. İnfluenza, virüsün veya daha sonraki bir bakteriyel enfeksiyonun neden olabileceği pnömoniye ilerleyebilir. Enfeksiyonun diğer komplikasyonları arasında akut solunum sıkıntısı sendromu, menenjit, ensefalit ve astım ve kardiyovasküler hastalık gibi önceden var olan sağlık sorunlarının kötüleşmesi yer alır. ⓘ
A, B, C ve D influenza virüsleri olarak adlandırılan dört tip influenza virüsü vardır. Su kuşları, insanlar ve domuzlar da dahil olmak üzere çeşitli memelilerde de yaygın olan Influenza A virüsünün (IAV) birincil kaynağıdır. İnfluenza B virüsü (IBV) ve İnfluenza C virüsü (ICV) öncelikle insanları enfekte eder ve İnfluenza D virüsü (IDV) sığır ve domuzlarda bulunur. IAV ve IBV insanlarda dolaşır ve mevsimsel salgınlara neden olurken, ICV özellikle çocuklarda hafif bir enfeksiyona neden olur. IDV insanları enfekte edebilir ancak hastalığa neden olduğu bilinmemektedir. İnsanlarda influenza virüsleri öncelikle öksürme ve hapşırma sonucu oluşan solunum damlacıkları yoluyla bulaşır. Aerosoller ve virüsle kirlenmiş ara nesneler ve yüzeyler yoluyla da bulaşma gerçekleşir. ⓘ
Ellerin sık sık yıkanması ve öksürürken ve hapşırırken ağız ve burnun kapatılması bulaşmayı azaltır. Yıllık aşılama gribe karşı koruma sağlamaya yardımcı olabilir. İnfluenza virüsleri, özellikle de IAV, hızla gelişmektedir, bu nedenle grip aşıları, dolaşımdaki influenza suşlarıyla eşleşecek şekilde düzenli olarak güncellenmektedir. Şu anda kullanımda olan aşılar, H1N1 ve H3N2 IAV alt tiplerine ve bir veya iki IBV alt tipine karşı koruma sağlamaktadır. İnfluenza enfeksiyonu, antikor veya antijen testleri ve viral nükleik asidi tanımlamak için polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) gibi laboratuvar yöntemleriyle teşhis edilir. Hastalık destekleyici önlemlerle ve ağır vakalarda oseltamivir gibi antiviral ilaçlarla tedavi edilebilir. Sağlıklı bireylerde influenza tipik olarak kendi kendini sınırlar ve nadiren ölümcüldür, ancak yüksek riskli gruplarda ölümcül olabilir. ⓘ
Tipik bir yılda nüfusun %5-15'i influenzaya yakalanır. Yılda 3-5 milyon ciddi vaka görülmekte ve her yıl dünya çapında 650.000'e varan solunumla ilişkili ölüm gerçekleşmektedir. Ölümler en yaygın olarak küçük çocuklar, yaşlılar ve kronik sağlık sorunları olan kişiler dahil olmak üzere yüksek risk gruplarında meydana gelmektedir. Dünyanın ılıman bölgelerinde influenza vakalarının sayısı kış aylarında zirve yaparken, tropik bölgelerde influenza yıl boyunca görülebilir. 1800'lerin sonlarından bu yana, pandemi olarak adlandırılan ve küresel olarak yayılan yeni influenza türlerinin büyük salgınları her 10-50 yılda bir meydana gelmiştir. 1900'den bu yana beş grip pandemisi meydana gelmiştir: 1918-1920'de en şiddetli grip pandemisi olan İspanyol gribi, 1957'de Asya gribi, 1968'de Hong Kong gribi, 1977'de Rus gribi ve 2009'da domuz gribi pandemisi. ⓘ
| Grip ⓘ | |
|---|---|
| Diğer adlar | İnfluenza, enflüanza |
|
| |
|
Yaklaşık 100.000 kez büyütülen Influenza virüsü | |
| Süre | ~1 hafta |
| Korunma | El yıkama, grip aşısı, cerrahi maskeler |
Grip, influenza veya enflüanza, viral bir hastalıktır. Sağlıklı insanlarda ortalama bir haftada geçmesine rağmen; vücut direncini düşüren kronik hastalığı olan kişilerde (şeker, kalp-akciğer hastalıkları, AIDS vb.) ve yaşlılarda pnömoni (zatürre), meningoensefalit (beyin iltihabı), myokardit (kalp kası iltihabı) gibi ölümle sonuçlanabilecek hastalıklara yol açabilir. Bu tür risk grubundaki kişilere "yüksek risk grubundaki kişiler" denir. ⓘ
Grip virüsü Orthomyxoviridae familyasına mensup örtülü bir RNA virüsüdür. Virüsteki nükleik asit sekiz tane negatif anlamlı RNA'dan oluşur. RNA'nın kopyalanmasında hata oranı yüksek olduğu için virüs genomu sürekli değişim hâlindedir. Ayrıca aynı hücreyi birden fazla virüsün enfekte etmesi durumunda viral RNA parçaları birbirleriyle karışıp yeni genetik kombinasyonlar oluşturabilirler. Bu nedenlerden dolayı vücudun bir grip türüne karşı kazandığı bağışıklık ertesi yıl ortaya çıkan yeni bir salgına karşı genelde etkisiz olur. ⓘ
Belirtiler ve semptomlar
Virüse maruz kalma ile semptomların gelişmesi arasında geçen ve kuluçka dönemi olarak adlandırılan süre 1-4 gün, en yaygın olarak da 1-2 gündür. Ancak birçok enfeksiyon asemptomatiktir. Semptomların başlangıcı anidir ve başlangıç semptomları ateş, titreme, baş ağrısı, kas ağrısı veya sızı, rahatsızlık hissi, iştahsızlık, enerji eksikliği/yorgunluk ve kafa karışıklığı gibi çoğunlukla spesifik olmayan semptomlardır. Bu semptomlara genellikle kuru öksürük, boğaz ağrısı veya kuruluğu, ses kısıklığı ve burun tıkanıklığı veya akıntısı gibi solunum semptomları eşlik eder. Öksürük en yaygın semptomdur. Özellikle çocuklarda mide bulantısı, kusma, ishal ve gastroenterit gibi gastrointestinal semptomlar da görülebilir. Standart influenza semptomları tipik olarak 2-8 gün sürer. 2021 yılında yapılan bir çalışma, influenzanın uzun COVID'e benzer şekilde uzun süreli semptomlara neden olabileceğini öne sürmektedir. ⓘ
Semptomatik enfeksiyonlar genellikle hafiftir ve üst solunum yollarıyla sınırlıdır, ancak pnömoniye ilerleme nispeten yaygındır. Pnömoniye birincil viral enfeksiyon veya ikincil bir bakteriyel enfeksiyon neden olabilir. Primer pnömoni ateşin hızla ilerlemesi, öksürük, solunum güçlüğü ve mavimsi cilde neden olan düşük oksijen seviyeleri ile karakterizedir. Özellikle romatizmal kalp hastalığı gibi altta yatan bir kardiyovasküler hastalığı olanlarda yaygındır. Sekonder pnömoni tipik olarak 1-3 hafta boyunca semptomlarda iyileşme dönemini takiben tekrarlayan ateş, balgam üretimi ve akciğerlerde sıvı birikimi ile seyreder, ancak grip semptomlarının ortaya çıkmasından sadece birkaç gün sonra da ortaya çıkabilir. Primer pnömoni vakalarının yaklaşık üçte biri, en sık Streptococcus pneumoniae ve Staphylococcus aureus bakterilerinin neden olduğu sekonder pnömoniyi takip eder. ⓘ
Viroloji
Virüs türleri
İnfluenza virüsleri dört türden oluşmaktadır. Dört türün her biri kendi cinsinin tek üyesidir ve dört influenza cinsi Orthomyxoviridae familyasındaki yedi cinsin dördünü oluşturur. Bunlar
- İnfluenza A virüsü (IAV), Alphainfluenzavirus cinsi
- İnfluenza B virüsü (IBV), Betainfluenzavirüs cinsi
- İnfluenza C virüsü (ICV), Gammainfluenzavirüs cinsi
- İnfluenza D virüsü (IDV), Deltainfluenzavirüs cinsi ⓘ
IAV, çoğu ağır hastalık vakasının yanı sıra mevsimsel salgınlardan ve ara sıra görülen pandemilerden sorumludur. Her yaştan insanı enfekte eder ancak orantısız bir şekilde yaşlılarda, çok gençlerde ve kronik sağlık sorunları olanlarda ciddi hastalıklara neden olma eğilimindedir. Kuşlar, özellikle ördekler, kazlar, kıyı kuşları ve martılar gibi su kuşları IAV'nin birincil rezervuarıdır, ancak virüs domuzlar, atlar ve deniz memelileri de dahil olmak üzere memeliler arasında da dolaşır. IAV, viral proteinler hemaglutinin (H) ve nöraminidaz (N) temelinde alt tiplere ayrılır. 2019 itibariyle 18 H alt tipi ve 11 N alt tipi tanımlanmıştır. Potansiyel kombinasyonların çoğu kuşlarda rapor edilmiştir, ancak H17-18 ve N10-11 sadece yarasalarda bulunmuştur. Sadece H1-3 ve N1-2 alt tiplerinin insanlarda dolaştığı bilinmektedir; dolaşımdaki mevcut IAV alt tipleri H1N1 ve H3N2'dir. IAV'ler doğal konakçı türlerini, coğrafi kökenini, izolasyon yılını ve H1N1/A/duck/Alberta/35/76 gibi suş numarasını da içerecek şekilde daha spesifik olarak sınıflandırılabilir. ⓘ
IBV esas olarak insanları enfekte eder ancak foklarda, atlarda, köpeklerde ve domuzlarda da tespit edilmiştir. IBV'nin IAV gibi alt tipleri yoktur ancak B/Victoria/2/1987 benzeri ve B/Yamagata/16/1988 benzeri ya da kısaca (B/)Victoria(-benzeri) ve (B/)Yamagata(-benzeri) olarak adlandırılan antijenik olarak farklı iki soyu vardır. Her iki soy da insanlarda dolaşımdadır ve orantısız bir şekilde çocukları etkilemektedir. IBV'ler IAV'lerle birlikte mevsimsel salgınlara katkıda bulunur ancak hiçbir zaman bir pandemiyle ilişkilendirilmemiştir. ⓘ
IBV gibi ICV de öncelikle insanlarda bulunur, ancak domuzlarda, yabani köpeklerde, tek hörgüçlü develerde, sığırlarda ve köpeklerde de tespit edilmiştir. ICV enfeksiyonu öncelikle çocukları etkiler ve genellikle asemptomatiktir veya hafif soğuk algınlığı benzeri semptomlara sahiptir, ancak gastroenterit ve pnömoni gibi daha ciddi semptomlar ortaya çıkabilir. IAV ve IBV'nin aksine, ICV antiviral ilaçlar, aşılar ve influenzaya karşı diğer önlemlerle ilgili araştırmaların ana odak noktası olmamıştır. ICV altı genetik/antijenik soy olarak sınıflandırılmıştır. ⓘ
IDV, doğal rezervuar olan domuz ve sığırlardan izole edilmiştir. Enfeksiyon ayrıca insanlarda, atlarda, tek hörgüçlü develerde ve keçi ve koyun gibi küçük geviş getiren hayvanlarda da gözlenmiştir. IDV, ICV ile uzaktan ilişkilidir. Sığır işçilerinin zaman zaman IDV enfeksiyonu testleri pozitif çıksa da, insanlarda hastalığa neden olduğu bilinmemektedir. ICV ve IDV, IAV ve IBV'ye göre daha yavaş bir antijenik evrim geçirmektedir. Bu antijenik stabilite nedeniyle, nispeten az sayıda yeni soy ortaya çıkmaktadır. ⓘ
Genom ve yapı
İnfluenza virüsleri negatif anlamlı, tek sarmallı ve bölümlere ayrılmış bir RNA genomuna sahiptir. Genomun negatif anlamlı olması, mesajcı RNA (mRNA) sentezlemek için bir şablon olarak kullanılabileceği anlamına gelir. IAV ve IBV, 10 ana proteini kodlayan sekiz genom segmentine sahiptir. ICV ve IDV, dokuz ana proteini kodlayan yedi genom segmentine sahiptir. Üç segment, RNA'ya bağımlı RNA polimeraz (RdRp) kompleksinin üç alt birimini kodlar: Bir transkriptaz olan PB1, 5' başlıkları tanıyan PB2 ve bir endonükleaz olan PA (ICV ve IDV için P3). Matriks proteini (M1) ve membran proteini (M2), yapısal olmayan protein (NS1) ve nükleer ihracat proteini (NEP) gibi bir segmenti paylaşır. IAV ve IBV için hemaglütinin (HA) ve nöraminidaz (NA) birer segmentte kodlanırken, ICV ve IDV HA ve NA'nın işlevlerini birleştiren bir segmentte bir hemaglütinin-esteraz füzyon (HEF) proteini kodlar. Son genom segmenti viral nükleoproteini (NP) kodlar. İnfluenza virüsleri ayrıca PB1-F2 ve PA-X gibi alternatif açık okuma çerçeveleri aracılığıyla ifade edilen ve konak savunmasının bastırılması, virülans ve patojenite açısından önemli olan çeşitli aksesuar proteinleri de kodlar. ⓘ
Virion olarak adlandırılan virüs partikülü pleomorfiktir ve filamentöz, basiliform veya küresel şekil arasında değişir. Klinik izolatlar pleomorfik olma eğilimindeyken, laboratuvar büyümesine adapte olan suşlar tipik olarak küresel viryonlar üretir. Filamentöz virionlar yaklaşık 250 nanometre (nm) x 80 nm, basiliform 120-250 x 95 nm ve küresel 120 nm çapındadır. Virion, her bir segment için ayrı ribonükleoprotein (RNP) komplekslerinde nükleoproteinlere bağlı genomun her bir segmentinden oluşur ve bunların tümü viral zarf adı verilen bir lipid çift katmanlı membran ile çevrilidir. Her RNP'ye bağlı, tüm alt birimleri dahil olmak üzere RdRp'nin bir kopyası vardır. Zarf, RNP'leri çevreleyen iç kısımdaki matris proteinleri tarafından yapısal olarak güçlendirilmiştir ve zarf, zarfın dış yüzeyinden dışarı doğru uzanan HA ve NA (veya HEF) proteinlerini içerir. HA ve HEF proteinleri belirgin bir "baş" ve "sap" yapısına sahiptir. M2 proteinleri viral zarf boyunca viral giriş ve çıkış için gerekli olan proton iyon kanallarını oluşturur. IBV'ler, zarfa sabitlenmiş NB adlı bir yüzey proteini içerir, ancak işlevi bilinmemektedir. ⓘ
Yaşam döngüsü
Viral yaşam döngüsü bir hedef hücreye bağlanarak başlar. Bağlanmaya, hücre zarının yüzeyinde sialik asit reseptörleri içeren hücrelere bağlanan zarfın yüzeyindeki viral HA proteinleri aracılık eder. "G147R" mutasyonuna sahip N1 alt tipleri ve N2 alt tipleri için NA proteini girişi başlatabilir. Bağlanmadan önce, NA proteinleri mukozayı parçalayarak hedef hücrelere erişimi teşvik eder, bu da hedef hücrelere erişimi engelleyecek hücre dışı dekoy reseptörlerin çıkarılmasına yardımcı olur. Bağlanmanın ardından virüs, içinde virionu barındıran bir endozom tarafından hücre içine alınır. Endozom, hücresel vATPaz tarafından daha düşük pH'a sahip olacak şekilde asitlendirilir, bu da HA'da viral zarfın endozomal membran ile füzyonuna izin veren konformasyonel bir değişikliği tetikler. Aynı zamanda hidrojen iyonları M2 iyon kanalları aracılığıyla virionun içine yayılır ve iç protein-protein etkileşimlerini bozarak RNP'leri konak hücrenin sitozolüne salar. RNP'leri çevreleyen M1 protein kabuğu parçalanarak sitozolde RNP'lerin kaplaması tamamen açılır. ⓘ
RNP'ler daha sonra viral lokalizasyon sinyallerinin yardımıyla çekirdeğe aktarılır. Burada viral RNA polimeraz, genomik negatif-anlamlı ipliği şablon olarak kullanarak mRNA'yı kopyalar. Polimeraz, mRNA sentezini başlatmak için hücresel RNA'dan viral mRNA için 5' başlıkları koparır ve mRNA'nın 3'-ucu transkripsiyonun sonunda poliadenile edilir. Viral mRNA transkripsiyona uğradıktan sonra, çekirdekten dışarı atılır ve viral proteinleri sentezlemek için konak ribozomları tarafından kapağa bağımlı bir şekilde çevrilir. RdRp ayrıca viral genomun tamamlayıcı pozitif-anlamlı iplikçiklerini tamamlayıcı bir RNP kompleksi içinde sentezler ve bunlar daha sonra negatif-anlamlı genomun kopyalarını sentezlemek için viral polimerazlar tarafından şablon olarak kullanılır. Bu işlemler sırasında, kuş influenza virüslerinin (AIV'ler) RdRp'leri, memeli influenza virüslerinden daha yüksek bir sıcaklıkta en iyi şekilde işlev görür. ⓘ
Yeni sentezlenen viral polimeraz alt birimleri ve NP proteinleri, viral replikasyon hızını daha da artırmak ve RNP'ler oluşturmak için çekirdeğe aktarılır. HA, NA ve M2 proteinleri, M1 ve NEP proteinlerinin yardımıyla Golgi aparatı yoluyla hücre zarına taşınır ve hücre zarına yerleştirilir. NS1, PB1-F2 ve PA-X gibi viral yapısal olmayan proteinler, antiviral tepkileri devre dışı bırakmak için konak hücresel süreçleri düzenler. PB1-F2 ayrıca polimerazları çekirdekte daha uzun süre tutmak için PB1 ile etkileşime girer. M1 ve NEP proteinleri enfeksiyonun sonraki aşamalarında çekirdeğe lokalize olur, viral RNP'lere bağlanır ve geri dönüştürülmüş endozomların yardımıyla hücre zarına göç ettikleri ve genom segmentleri halinde paketlendikleri sitoplazmaya ihraç edilmelerine aracılık eder. ⓘ
Progenik virüsler hücre zarından tomurcuklanarak hücreyi terk eder, bu da zarın sitoplazmik tarafında M1 proteinlerinin birikmesiyle başlatılır. Viral genom, hücre zarının HA, NA ve M2 proteinlerine sahip kısımlarından türetilen bir viral zarfın içine dahil edilir. Tomurcuklanmanın sonunda HA proteinleri, NA proteinlerinin sialidaz aktivitesi tarafından parçalanana kadar hücresel sialik aside bağlı kalır. Virion daha sonra hücreden salınır. NA'nın sialidaz aktivitesi aynı zamanda viral yüzeydeki sialik asit kalıntılarını da parçalayarak yeni birleştirilmiş virüslerin hücre yüzeyinin yakınında toplanmasını önlemeye ve enfektiviteyi artırmaya yardımcı olur. İnfluenza replikasyonunun diğer yönlerine benzer şekilde, optimal NA aktivitesi sıcaklık ve pH'a bağlıdır. Nihayetinde, hücrede büyük miktarlarda viral RNA bulunması apoptozu, yani viral replikasyonu kısıtlamak için hücresel faktörler tarafından başlatılan programlı hücre ölümünü tetikler. ⓘ
Antijenik sürüklenme ve kayma
İnfluenza virüslerinin evrimleştiği iki temel süreç antijenik sürüklenme ve antijenik kaymadır. Antijenik sürüklenme, bir influenza virüsünün antijenlerinin, antijenin (HA veya NA) genindeki mutasyonların kademeli olarak birikmesi nedeniyle değişmesidir. Bu, konakçı bağışıklık tepkisi tarafından uygulanan evrimsel baskıya yanıt olarak ortaya çıkabilir. Antijenik kayma özellikle HA proteini için yaygındır ve baş bölgesinde sadece birkaç amino asit değişikliği antijenik kayma oluşturabilir. Sonuç, önceden var olan antikor aracılı bağışıklıktan kaçabilen yeni suşların üretilmesidir. Antijenik kayma tüm influenza türlerinde meydana gelir, ancak B'de A'dan daha yavaştır ve C ve D'de en yavaştır. Antijenik kayma mevsimsel influenzanın önemli bir nedenidir ve grip aşılarının yıllık olarak güncellenmesini gerektirir. HA, inaktive aşıların ana bileşenidir, bu nedenle sürveyans, dolaşımdaki suşlar arasında bu antijenin antijenik sürüklenmesini izler. İnsanlardaki influenza virüslerinin antijenik evrimi, domuz ve atlardaki influenza virüslerinden daha hızlı görünmektedir. Yabani kuşlarda, alt tip içi antijenik varyasyon sınırlı görünmektedir ancak kümes hayvanlarında gözlemlenmiştir. ⓘ
Antijenik değişim, bir influenza virüsünün antijeninde, genellikle HA'da meydana gelen ani ve ciddi bir değişimdir. Antijenik kayma sırasında, aynı hücreyi enfekte eden antijenik olarak farklı suşlar genom segmentlerini birbirleriyle yeniden birleştirerek hibrit döller üretebilir. Tüm influenza virüsleri bölümlere ayrılmış genomlara sahip olduğundan, hepsi yeniden birleşme yeteneğine sahiptir. Bununla birlikte, antijenik kayma yalnızca aynı cinsten influenza virüsleri arasında ve en yaygın olarak IAV'ler arasında meydana gelir. Özellikle, AIV'lerde reassortment çok yaygındır ve kuşlarda büyük bir influenza virüsü çeşitliliği yaratır, ancak insan, at ve köpek soylarında nadirdir. Domuzlar, yarasalar ve bıldırcınlar hem memeli hem de kuş IAV'leri için reseptörlere sahiptir, bu nedenle reassortment için potansiyel "karıştırma kaplarıdır". Bir hayvan suşu bir insan suşu ile yeniden birleşirse, insandan insana bulaşabilen yeni bir suş ortaya çıkabilir. Bu durum pandemilere neden olmuştur, ancak sadece sınırlı sayıda pandemi meydana gelmiştir, bu nedenle bir sonraki pandeminin ne zaman olacağını tahmin etmek zordur. ⓘ
Mekanizma
Şanzıman
Enfekte olan kişiler influenza virüslerini nefes alma, konuşma, öksürme ve hapşırma yoluyla bulaştırabilir, bu da virüs partikülleri içeren solunum damlacıklarını ve aerosolleri havaya yayar. Enfeksiyona duyarlı bir kişi daha sonra bu partiküllerle temas ederek influenzaya yakalanabilir. Solunum damlacıkları nispeten büyüktür ve yakındaki yüzeylere düşmeden önce iki metreden daha az yol alırlar. Aerosoller daha küçüktür ve havada daha uzun süre asılı kalırlar, bu nedenle çökmeleri daha uzun sürer ve solunum damlacıklarından daha uzağa gidebilirler. Aerosollerin solunması enfeksiyona yol açabilir, ancak bulaşmanın çoğu, üst solunum yolu mukozasına temas eden solunum damlacıkları yoluyla enfekte bir kişinin yaklaşık iki metre çevresindeki alanda gerçekleşir. İnfluenza virüsleri gözeneksiz yüzeylerde saatlerce canlı kalabildiğinden, kontamine eller ve yüzeyler gibi bir kişi, vücut sıvıları veya ara nesnelerle (fomitler) temas yoluyla da bulaşma meydana gelebilir. Kişinin elleri kirlenmişse, yüzüne dokunmak enfeksiyona neden olabilir. ⓘ
İnfluenza genellikle semptomların başlamasından bir gün öncesinden 5-7 gün sonrasına kadar bulaşıcıdır. Sağlıklı yetişkinlerde virüs 3-5 güne kadar yayılabilir. Çocuklarda ve bağışıklık sistemi baskılanmış kişilerde virüs birkaç hafta boyunca bulaşabilir. 2-17 yaş arası çocukların influenzanın birincil ve en etkili yayıcıları olduğu düşünülmektedir. İnfluenza virüslerine daha önce birden fazla maruz kalmamış çocuklar virüsü diğer çocuklara göre daha fazla miktarda ve daha uzun süre yayarlar. Gribe maruz kalma riski taşıyan kişiler arasında sağlık çalışanları, sosyal bakım çalışanları ve gribe karşı savunmasız kişilerle birlikte yaşayan veya onlara bakan kişiler bulunmaktadır. Uzun süreli bakım tesislerinde, grip ortaya çıktıktan sonra hızla yayılabilir. Düşük sıcaklık, düşük mutlak ve bağıl nem, güneşten gelen daha az ultraviyole radyasyon ve kalabalık gibi çeşitli faktörler muhtemelen grip bulaşmasını teşvik eder. H1N1 gibi üst solunum yollarını enfekte eden influenza virüsleri daha hafif ancak daha bulaşıcı olma eğilimindeyken, H5N1 gibi alt solunum yollarını enfekte edenler daha ağır hastalığa neden olma eğilimindedir ancak daha az bulaşıcıdır. ⓘ
Patofizyoloji
İnsanlarda influenza virüsleri ilk olarak solunum yollarındaki epitel hücrelerini enfekte ederek enfeksiyona neden olur. Enfeksiyon sırasındaki hastalık, öncelikle epitel hücre enfeksiyonu ve ölümünün neden olduğu akciğer iltihabı ve tehlikesi ile bağışıklık sisteminin enfeksiyona verdiği yanıtın neden olduğu iltihaplanmanın sonucudur. Solunum dışı organlar da etkilenebilir, ancak influenzanın bu vakalarda hangi mekanizmalarla rol oynadığı bilinmemektedir. Ciddi solunum yolu hastalıkları, hava yollarının tıkanması, alveolar yapının kaybı, epitel hücre enfeksiyonu ve ölümü nedeniyle akciğer epitel bütünlüğünün kaybı ve akciğer yapısını koruyan hücre dışı matrisin bozulması dahil olmak üzere çoklu, münhasır olmayan mekanizmalardan kaynaklanabilir. Özellikle alveolar hücre enfeksiyonu, gaz alışverişinin bozulmasına neden olduğu ve virüslerin büyük miktarlarda pro-enflamatuar sitokin üreten endotel hücrelerini enfekte etmesini sağladığı için şiddetli semptomlara yol açıyor gibi görünmektedir. ⓘ
İnfluenza virüslerinin neden olduğu pnömoni, alt solunum yollarında yüksek düzeyde viral replikasyon ve buna eşlik eden sitokin fırtınası adı verilen güçlü bir pro-inflamatuar yanıt ile karakterize edilir. H5N1 veya H7N9 ile enfeksiyon özellikle yüksek düzeyde pro-enflamatuar sitokin üretir. Bakteriyel enfeksiyonlarda, influenza sırasında makrofajların erken tükenmesi, akciğerlerde bakteriyel büyüme için uygun bir ortam yaratır, çünkü bu beyaz kan hücreleri bakteriyel enfeksiyona yanıt vermede önemlidir. Doku onarımını teşvik eden konak mekanizmaları yanlışlıkla bakteriyel enfeksiyona izin verebilir. Enfeksiyon ayrıca doku bütünlüğünü korumak için enflamasyonu azaltabilen ancak bakteriyel büyümenin artmasına izin veren sistemik glukokortikoidlerin üretimini de indükler. ⓘ
İnfluenzanın patofizyolojisi, influenza virüslerinin hücrelere girişi sırasında hangi reseptörlere bağlandığından önemli ölçüde etkilenir. Memeli influenza virüsleri tercihen, en yaygın olarak solunum ve retina epitel hücreleri gibi çeşitli solunum hücrelerinde bulunan bir α-2,6 bağlantısı ile oligosakkaritin geri kalanına bağlanan sialik asitlere bağlanır. AIV'ler, kuşlarda gastrointestinal epitel hücrelerinde ve insanlarda alt solunum yollarında en yaygın olan α-2,3 bağlantılı sialik asitleri tercih eder. Ayrıca, HA proteininin bağlayıcı alt birim olan HA1 ve füzyon alt birimi olan HA2'ye bölünmesi, hangi hücrelerin enfekte edilebileceğini etkileyen farklı proteazlar tarafından gerçekleştirilir. Memeli influenza virüsleri ve düşük patojenik AIV'ler için bölünme hücre dışıdır, bu da enfeksiyonu uygun proteazlara sahip hücrelerle sınırlar, oysa yüksek patojenik AIV'ler için bölünme hücre içi olup her yerde bulunan proteazlar tarafından gerçekleştirilir, bu da daha çeşitli hücrelerin enfeksiyonuna izin verir ve böylece daha şiddetli hastalığa katkıda bulunur. ⓘ
İmmünoloji
Hücreler viral RNA'yı tespit eden sensörlere sahiptir ve bu sensörler interferon üretimini tetikleyebilir. İnterferonlar antiviral proteinlerin ve bağışıklık hücrelerini enfeksiyon bölgesine toplayan proteinlerin ekspresyonuna aracılık eder ve ayrıca yakındaki enfekte olmamış hücreleri enfeksiyondan haberdar eder. Bazı enfekte hücreler, bağışıklık hücrelerini enfeksiyon bölgesine toplayan pro-enflamatuar sitokinler salgılar. Bağışıklık hücreleri enfekte hücreleri öldürerek ve viral partikülleri ve apoptotik hücreleri fagosite ederek viral enfeksiyonu kontrol eder. Bununla birlikte, şiddetlenen bir bağışıklık tepkisi, sitokin fırtınası yoluyla konakçı organizmaya zarar verebilir. Bağışıklık yanıtına karşı koymak için influenza virüsleri, interferon üretimini ve konak gen ekspresyonunu baskılayarak konak bağışıklık yanıtını azaltmada rol oynayan NS1, NEP, PB1-F2 ve PA-X dahil olmak üzere çeşitli yapısal olmayan proteinler kodlar. ⓘ
Bir tür beyaz kan hücresi olan B hücreleri, influenza antijenleri HA ve NA (veya HEF) ve daha düşük derecede diğer proteinlere bağlanan antikorlar üretir. Antikorlar bu proteinlere bağlandıktan sonra virionların hücresel reseptörlere bağlanmasını engelleyerek virüsü nötralize eder. İnsanlarda, viral maruziyetten ~1 hafta sonra büyük bir antikor yanıtı oluşur. Bu antikor yanıtı, özellikle ICV ve IDV için tipik olarak güçlü ve uzun sürelidir. Başka bir deyişle, çocuklukta belirli bir suşa maruz kalan kişiler, yaşamlarının ilerleyen dönemlerinde bu suşa karşı makul düzeyde antikorlara sahip olmaya devam eder ve bu da ilgili suşlara karşı bir miktar koruma sağlayabilir. Bununla birlikte, bir kişinin maruz kaldığı ilk HA alt tipinin, gelecekteki enfeksiyonlara ve aşılara karşı antikor temelli bağışıklık tepkisini etkilediği bir "orijinal antijenik günah" vardır. ⓘ
Önleme
Aşılama
Yıllık aşılama, özellikle yüksek riskli gruplar için influenza ve influenza ile ilişkili komplikasyonları önlemenin birincil ve en etkili yoludur. Gribe karşı aşılar üç veya dört değerlikli olup, bir H1N1 suşuna, bir H3N2 suşuna ve iki IBV soyuna karşılık gelen bir veya iki IBV suşuna karşı koruma sağlar. İki tür aşı kullanılmaktadır: "öldürülmüş" (yani inaktive edilmiş) virüsler içeren inaktive aşılar ve zayıflatılmış virüsler içeren canlı zayıflatılmış influenza aşıları (LAIV'ler). Üç tür inaktive aşı vardır: bütün virüs, virüsün bir deterjanla parçalandığı bölünmüş virüs ve sadece viral antijenleri HA ve NA'yı içeren alt ünite. Çoğu grip aşısı inaktive edilir ve kas içi enjeksiyon yoluyla uygulanır. LAIV'ler burun boşluğuna püskürtülür. ⓘ
Aşılama önerileri ülkelere göre değişmektedir. Bazıları 6 ay gibi belirli bir yaşın üzerindeki tüm insanlar için aşı önerirken, diğer ülkeler hamile kadınlar, küçük çocuklar (yenidoğanlar hariç), yaşlılar, kronik tıbbi rahatsızlıkları olan kişiler, sağlık çalışanları, yüksek riskli kişilerle temas eden kişiler ve virüsü kolayca bulaştıran kişiler gibi yüksek risk altındaki gruplar için sınırlı aşı önermektedir. Küçük bebeklere güvenlik nedeniyle grip aşısı yapılamaz, ancak hamilelik sırasında anneye inaktive aşılar uygulanırsa annelerinden pasif bağışıklık kazanabilirler. Grip aşısı aynı zamanda reassortment olasılığını azaltmaya da yardımcı olur. ⓘ
Genel olarak, influenza aşıları ancak aşı suşları ile dolaşımdaki suşlar arasında antijenik bir eşleşme varsa etkilidir. Ayrıca, piyasada bulunan grip aşılarının çoğu, influenza virüslerinin embriyonlu tavuk yumurtalarında çoğaltılmasıyla üretilir ve bu işlem 6-8 ay sürer. Grip mevsimleri kuzey ve güney yarımkürede farklıdır, bu nedenle DSÖ, HA inhibisyon deneylerinden elde edilen gözlemlere dayanarak grip aşılarına hangi suşların dahil edilmesi gerektiğini tartışmak için her yarımküre için bir tane olmak üzere yılda iki kez toplanır. Diğer üretim yöntemleri arasında MDCK hücre kültürü bazlı inaktive aşı ve böcek hücrelerinde baculovirus aşırı ekspresyonundan üretilen rekombinant alt ünite aşısı bulunmaktadır. ⓘ
Antiviral kemoprofilaksi
Grip, en az üç aylık olanlar tarafından ağızdan alınabilen oseltamivir ve yedi yaşından büyükler tarafından solunabilen zanamivir antiviral ilaçları ile maruziyet sonrası profilaksi ile önlenebilir veya şiddeti azaltılabilir. Kemoprofilaksi, komplikasyon geliştirme riski yüksek olan ve kontrendikasyonlar veya etkinlik eksikliği nedeniyle grip aşısı olamayan kişiler için en yararlı yöntemdir. Maruziyet sonrası kemoprofilaksi yalnızca oseltamivirin doğrulanmış veya şüpheli bir influenza vakasıyla temastan sonraki 48 saat içinde ve zanamivirin 36 saat içinde alınması halinde önerilir. Mevcut grip sezonu için henüz aşı olmamış kişilere, temasın üzerinden iki haftadan daha kısa bir süre geçmiş olanlara, aşı ve dolaşımdaki suşlar arasında önemli bir uyumsuzluk varsa veya aşılama geçmişine bakılmaksızın kapalı bir ortamda bir salgın sırasında önerilmesi önerilir. ⓘ
Enfeksiyon kontrolü
El hijyeni gribin yayılmasını azaltmada önemlidir. Bu, ellerin sık sık sabun ve suyla yıkanmasını, alkol bazlı el dezenfektanlarının kullanılmasını ve kişinin elleriyle gözlerine, burnuna ve ağzına dokunmamasını içerir. Öksürürken veya hapşırırken burun ve ağzın kapatılması önemlidir. Grip bulaşmasını sınırlandırmanın diğer yöntemleri arasında hastayken evde kalmak, semptomlar sona erdikten bir gün sonrasına kadar başkalarıyla temastan kaçınmak ve kapı kolları gibi virüsün bulaşması muhtemel yüzeyleri dezenfekte etmek yer almaktadır. Medya ve posterler aracılığıyla sağlık eğitimi, insanlara yukarıda bahsedilen görgü kurallarını ve hijyeni hatırlatmak için sıklıkla kullanılmaktadır. ⓘ
Maske kullanımı konusunda belirsizlik vardır çünkü şimdiye kadar yapılan araştırmalar maske kullanımıyla mevsimsel gripte önemli bir azalma olduğunu göstermemiştir. Aynı şekilde, ülkelere giriş noktalarında taramanın etkinliği de iyi araştırılmamıştır. Okulların kapatılması, izolasyon veya karantina yoluyla enfekte kişilerle temastan kaçınılması ve toplu toplantıların sınırlandırılması gibi sosyal mesafe önlemleri bulaşmayı azaltabilir, ancak bu önlemler genellikle pahalı, popüler değildir ve uygulanması zordur. Sonuç olarak, yaygın olarak önerilen enfeksiyon kontrol yöntemleri, ucuz ve uygulaması kolay olan solunum adabı, el hijyeni ve maske takmadır. Farmasötik önlemler etkilidir ancak bir salgının erken aşamalarında mevcut olmayabilir. ⓘ
Sağlık hizmetleri ortamlarında, enfekte bireyler gruplandırılabilir veya ayrı odalara yerleştirilebilir. Enfekte vücut sıvılarına maruz kalma riski varsa, enfekte bireylerle temas ederken maske, eldiven ve önlük gibi koruyucu giysiler önerilir. Hastaları negatif basınçlı odalarda tutmak ve aerosol üreten faaliyetlerden kaçınmak yardımcı olabilir, ancak influenzanın havada yayılmasını önlemek için özel hava işleme ve havalandırma sistemleri gerekli görülmemektedir. Bakım evlerinde, influenza yayılımı kontrol altına alınana kadar yeni hasta kabulünün durdurulması gerekebilir. Hastaları bakım evlerine taburcu ederken, bilinen bir grip salgını olup olmadığına dikkat etmek önemlidir. ⓘ
İnfluenza virüsleri kuşlar ve domuzlar gibi hayvanlarda dolaştığından, bu hayvanlardan bulaşmanın önlenmesi önemlidir. Su arıtımı, hayvanların kapalı alanda yetiştirilmesi, hasta hayvanların karantinaya alınması, aşılama ve biyogüvenlik kullanılan başlıca önlemlerdir. Kümeslerin ve domuz çiftliklerinin yüksek yoğunluklu çiftliklerden, arka bahçe çiftliklerinden, canlı kümes hayvanı pazarlarından ve su kaynaklarından uzakta yüksek bir yere yerleştirilmesi yabani kuşlarla teması en aza indirmeye yardımcı olur. Canlı kümes hayvanı pazarlarının kapatılması en etkili önlem olarak görünmektedir ve H5N1, H7N9 ve H9N2'nin yayılmasını kontrol etmede etkili olduğu gösterilmiştir. Diğer biyogüvenlik önlemleri arasında tesislerin ve araçların temizlenmesi ve dezenfekte edilmesi, kümes hayvanı çiftliklerine ziyaretlerin yasaklanması, kesim amaçlı kanatlıların çiftliklere geri getirilmemesi, kıyafetlerin değiştirilmesi, ayak banyolarının dezenfekte edilmesi ve gıda ve suyun arıtılması yer almaktadır. ⓘ
Canlı kümes hayvanı pazarları kapalı değilse, satılmayan kümes hayvanlarının uzaklaştırıldığı ve tesislerin dezenfekte edildiği "temiz günler" ve yeni kümes hayvanları gelmeden önce bulaşıcı materyali ortadan kaldırmak için "taşıma yok" politikaları influenza virüslerinin yayılmasını azaltmak için kullanılabilir. Yeni bir influenza virüsü yukarıda bahsedilen biyogüvenlik önlemlerini aşmışsa, virüsün endemik hale gelmesini önlemek için karantina, dekontaminasyon ve itlaf yoluyla hızlı bir şekilde tespit edilmesi gerekebilir. Bazı ülkelerde kullanılan kuş H5, H7 ve H9 alt tipleri için aşılar mevcuttur. Örneğin Çin'de evcil kuşların H7N9'a karşı aşılanması yayılmayı başarılı bir şekilde sınırlandırmıştır, bu da aşılamanın bulaşmayı sınırlandırmak için diğer önlemlerle birlikte kullanıldığında etkili bir strateji olabileceğini göstermektedir. Domuzlarda ve atlarda influenza yönetimi, biyogüvenlik ile aşılamaya bağlıdır. ⓘ
Teşhis
Mevsimsel salgınlar sırasında sağlıklı kişilerde semptomlara dayalı tanı oldukça doğrudur ve pnömoni, akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS), sepsis veya ensefalit, miyokardit veya kas dokusunun parçalanması durumlarında şüphelenilmelidir. İnfluenza diğer viral solunum yolu hastalıklarına benzediğinden, doğrulama için laboratuvar teşhisi gereklidir. Test için örnek toplamanın yaygın yolları arasında burun ve boğaz sürüntüleri bulunur. Enfeksiyon üst solunum yollarını temizlemiş ancak alt solunum yollarını temizlememişse alt solunum yollarından da örnek alınabilir. Grip mevsiminde influenzaya benzeyen semptomlarla hastaneye yatırılan veya bir influenza vakasıyla bağlantısı olan herkes için influenza testi önerilir. Ağır vakalarda erken teşhis hasta sonuçlarını iyileştirir. İnfluenzayı tanımlayabilen tanı yöntemleri arasında viral kültürler, antikor ve antijen saptayan testler ve nükleik asit bazlı testler bulunmaktadır. ⓘ
Sitopatik etkiyi izlemek için virüsler 3-10 gün boyunca memeli hücreleri veya embriyonlu yumurta kültüründe yetiştirilebilir. Nihai doğrulama daha sonra antikor boyama, kırmızı kan hücreleri kullanılarak hemadsorpsiyon veya immünofloresan mikroskopi yoluyla yapılabilir. Sitopatik etki ortaya çıkmadan önce immün boyama yoluyla enfeksiyonu tanımlayabilen kabuk şişesi kültürleri, 1-3 gün içinde sonuç veren geleneksel kültürlerden daha hassastır. Kültürler yeni virüsleri karakterize etmek, antiviral ilaçlara duyarlılığı gözlemlemek ve antijenik kaymayı izlemek için kullanılabilir, ancak nispeten yavaştır ve özel beceri ve ekipman gerektirir. ⓘ
Serolojik testler, doğal enfeksiyon veya aşılamadan sonra influenzaya karşı antikor yanıtını tespit etmek için kullanılabilir. Yaygın serolojik testler arasında HA'ya özgü antikorları tespit eden hemaglütinasyon inhibisyon testleri, antikorların virüsü nötralize edip etmediğini kontrol eden virüs nötralizasyon testleri ve enzime bağlı immünoabsorbant testleri yer alır. Bu yöntemler nispeten ucuz ve hızlı olma eğilimindedir ancak nükleik asit bazlı testlere göre daha az güvenilirdir. ⓘ
Doğrudan floresan veya immünofloresan antikor (DFA/IFA) testleri, örneklerdeki solunum epitel hücrelerinin floresanla işaretlenmiş influenzaya özgü antikorlarla boyanmasını ve ardından floresan mikroskop altında incelenmesini içerir. IAV ve IBV arasında ayrım yapabilirler ancak IAV'nin alt tipini belirleyemezler. Hızlı influenza tanı testleri (RIDT'ler) tahlil sonuçlarını elde etmenin basit bir yoludur, düşük maliyetlidir ve 30 dakikadan daha kısa sürede sonuç verir, bu nedenle yaygın olarak kullanılırlar, ancak IAV ve IBV arasında veya IAV alt tipleri arasında ayrım yapamazlar ve nükleik asit bazlı testler kadar hassas değildirler. ⓘ
Nükleik asit bazlı testler (NAT'lar) viral nükleik asidi çoğaltır ve tespit eder. Bu testlerin çoğu birkaç saat sürer, ancak hızlı moleküler testler RIDT'ler kadar hızlıdır. NAT'ler arasında, ters transkripsiyon polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) en geleneksel olanıdır ve hızlı olması ve IAV alt tiplemesi yapabilmesi nedeniyle influenza teşhisi için altın standart olarak kabul edilir, ancak nispeten pahalıdır ve kültürlere göre yanlış pozitiflere daha yatkındır. Kullanılan diğer NAT'lar arasında döngü aracılı izotermal amplifikasyon tabanlı testler, basit amplifikasyon tabanlı testler ve nükleik asit sekansı tabanlı amplifikasyon bulunmaktadır. Nükleik asit dizileme yöntemleri, virüsü ve antiviral ilaç direncini tanımlamak için viral örneklerin nükleik asit dizisini elde ederek enfeksiyonu tanımlayabilir. Geleneksel yöntem Sanger dizilemesidir, ancak büyük ölçüde yerini daha yüksek dizileme hızına ve verimine sahip yeni nesil yöntemlere bırakmıştır. ⓘ
Tedavi
Hafif veya orta dereceli hastalık durumlarında grip tedavisi destekleyicidir ve asetaminofen ve ibuprofen gibi ateş düşürücü ilaçları, dehidrasyonu önlemek için yeterli sıvı alımını ve evde dinlenmeyi içerir. Öksürük damlaları ve boğaz spreyleri boğaz ağrısı için faydalı olabilir. Grip hastasıyken alkol ve tütün kullanımından kaçınılması önerilir. Reye sendromu gelişme riskinin yüksek olması nedeniyle çocuklarda grip tedavisinde aspirin önerilmemektedir. Kortikosteroidler de aynı şekilde septik şok veya kronik obstrüktif akciğer hastalığı veya astım alevlenmesi gibi altta yatan bir tıbbi durumun tedavisi dışında önerilmemektedir, çünkü artan mortalite ile ilişkilidirler. İkincil bir bakteriyel enfeksiyon meydana gelirse, antibiyotiklerle tedavi gerekli olabilir. ⓘ
Antiviraller
| İlaç | Uygulama yolu | Onaylı kullanım yaşı ⓘ |
|---|---|---|
| Oseltamivir | Sözlü | En az iki haftalık |
| Zanamivir | Soluma | En az beş yaşında |
| Peramivir | İntravenöz enjeksiyon | En az 18 yaşında |
| Laninamivir | Soluma | En az 10 yaşındaki kişiler için 40 miligram (mg) doz, 10 yaşın altındakiler için 20 mg |
| Baloxavir marboxil | Sözlü | En az 12 yaşında |
Antiviral ilaçlar öncelikle ağır hastaları, özellikle de bağışıklık sistemi zayıflamış olanları tedavi etmek için kullanılır. Antiviraller, semptomlar ortaya çıktıktan sonraki ilk 48 saat içinde başlandığında en etkilidir. Altta yatan bağışıklık bozukluğu olanlar, daha şiddetli semptomları olanlar veya komplikasyon gelişme riski daha yüksek olanlar için, bu kişiler hala virüs saçıyorsa, daha sonra uygulama yine de faydalı olabilir. Antiviral tedavi, test sonuçlarının gelmesini beklemek yerine bir kişi influenza şüphesiyle hastaneye yatırılırsa ve semptomlar kötüleşiyorsa da önerilir. İnfluenzaya karşı kullanılan antiviral ilaçların çoğu iki kategoriye ayrılır: nöraminidaz (NA) inhibitörleri ve M2 inhibitörleri. Baloxavir marboxil, viral RNA polimerazın endonükleaz aktivitesini hedef alan ve IAV ve IBV için NA ve M2 inhibitörlerine alternatif olarak kullanılabilen önemli bir istisnadır. ⓘ
NA inhibitörleri, NA reseptörlerinin enzimatik aktivitesini hedef alarak, IAV ve IBV viryonları üzerindeki NA'nın aktif bölgesinde sialik asit bağlanmasını taklit eder, böylece enfekte hücrelerden viral salınım ve viral replikasyon hızı bozulur. NA inhibitörleri arasında ön ilaç formunda oral olarak tüketilen ve karaciğerde aktif formuna dönüştürülen oseltamivir ve nazal olarak inhale edilen bir toz olan zanamivir bulunur. Oseltamivir ve zanamivir profilaksi ve maruziyet sonrası profilaksi için etkilidir ve genel olarak araştırmalar NA inhibitörlerinin komplikasyon, hastaneye yatış ve ölüm oranlarını ve hastalık süresini azaltmada etkili olduğunu göstermektedir. Ek olarak, NA inhibitörleri ne kadar erken verilirse, sonuç o kadar iyi olur, ancak geç uygulama ciddi vakalarda yine de faydalı olabilir. Diğer NA inhibitörleri arasında laninamivir ve peramivir bulunmaktadır; bunlardan sonuncusu oseltamiviri tolere edemeyen veya absorbe edemeyen kişiler için alternatif olarak kullanılabilir. ⓘ
Adamantanlar amantadin ve rimantadin, influenza virüsünün M2 iyon kanalını bloke ederek viral kaplamanın açılmasını önleyen ve oral yoldan uygulanan ilaçlardır. Bu ilaçlar yalnızca IAV'ye karşı işlevseldir ancak IAV'ler arasında yaygın direnç nedeniyle artık kullanılması önerilmemektedir. Adamantan direnci ilk olarak 2003 yılında H3N2'de ortaya çıkmış ve 2008 yılında dünya çapında yaygınlaşmıştır. Oseltamivir direnci artık yaygın değildir çünkü adamantanlara dirençli olan 2009 pandemik H1N1 suşu (H1N1 pdm09) görünüşe göre dolaşımdaki dirençli suşların yerini almıştır. 2009 pandemisinden bu yana, oseltamivir direnci çoğunlukla tedavi gören hastalarda, özellikle de bağışıklık sistemi baskılanmış kişilerde ve küçük çocuklarda gözlenmiştir. Oseltamivir direnci genellikle H1N1'de bildirilmiştir, ancak H3N2 ve IBV'lerde daha az yaygın olarak bildirilmiştir. Bu nedenle oseltamivir bağışıklık sistemi güçlü kişiler için ilk tercih edilen ilaç olarak önerilirken, bağışıklık sistemi baskılanmış kişiler için H3N2 ve IBV'ye karşı oseltamivir ve H1N1 pdm09'a karşı zanamivir önerilmektedir. Zanamivir direnci daha seyrek görülürken, peramivir ve baloxavir marboxil direnci mümkündür. ⓘ
Prognoz
Sağlıklı bireylerde influenza enfeksiyonu genellikle kendi kendini sınırlar ve nadiren ölümcüldür. Belirtiler genellikle 2-8 gün sürer. Grip, insanların işe veya okula gitmemesine neden olabilir ve iş performansının düşmesi ve yaşlı yetişkinlerde bağımsızlığın azalması ile ilişkilidir. Yorgunluk ve halsizlik iyileştikten sonra birkaç hafta sürebilir ve sağlıklı yetişkinlerde çözülmesi birkaç hafta sürebilen akciğer anormallikleri görülebilir. Komplikasyonlar ve mortalite öncelikle yüksek riskli popülasyonlarda ve hastaneye yatırılanlarda görülür. Şiddetli hastalık ve ölüm genellikle birincil viral enfeksiyondan kaynaklanan pnömoniye veya ARDS'ye ilerleyebilen ikincil bir bakteriyel enfeksiyona bağlanabilir. ⓘ
Oluşabilecek diğer solunum komplikasyonları arasında sinüzit, bronşit, bronşiolit, akciğerlerde aşırı sıvı birikimi ve kronik bronşit ve astımın alevlenmesi yer alır. En sık çocuklarda olmak üzere orta kulak enfeksiyonu ve krup oluşabilir. İkincil S. aureus enfeksiyonunun, özellikle çocuklarda, gripten sonra hipotansiyon, ateş ve ciltte kızarma ve soyulma ile toksik şok sendromuna neden olduğu gözlenmiştir. Kardiyovasküler sistemi etkileyen komplikasyonlar nadirdir ve perikardit, hızlı, yavaş veya düzensiz kalp atışı ile fulminan miyokardit ve önceden var olan kardiyovasküler hastalığın alevlenmesini içerir. Kas dokusunun parçalanmasıyla birlikte kasların iltihaplanması veya şişmesi nadiren, genellikle çocuklarda görülür ve bacaklarda aşırı hassasiyet ve kas ağrısı ve 2-3 gün boyunca yürüme isteksizliği şeklinde ortaya çıkar. ⓘ
İnfluenza hamileliği etkileyebilir; yenidoğan boyutunun küçülmesine, erken doğum riskinin artmasına ve doğumdan kısa süre önce veya sonra çocuk ölümü riskinin artmasına neden olabilir. Aseptik menenjit, ensefalit, yaygın ensefalomiyelit, transvers miyelit ve Guillain-Barré sendromu dahil olmak üzere nadir durumlarda nörolojik komplikasyonlar influenza ile ilişkilendirilmiştir. Ek olarak, en sık çocuklarda olmak üzere ateşli nöbetler ve Reye sendromu ortaya çıkabilir. İnfluenza ile ilişkili ensefalopati, virüsün kandaki varlığından kaynaklanan merkezi sinir sistemi enfeksiyonundan doğrudan ortaya çıkabilir ve ani başlayan ateş ve konvülsiyonlar ve ardından komaya hızlı ilerleme şeklinde kendini gösterir. Ensefalit lethargica adı verilen ve baş ağrısı, uyuşukluk ve koma ile karakterize atipik bir ensefalit formu, enfeksiyondan bir süre sonra nadiren ortaya çıkabilir. İnfluenza ile ilişkili ensefalopatiden kurtulanlarda nörolojik bozukluklar ortaya çıkabilir. Özellikle çocuklarda, ağır vakalarda bağışıklık sistemi nadiren sitokin salgılayan beyaz kan hücrelerini dramatik bir şekilde aşırı üreterek şiddetli iltihaplanmaya neden olabilir. ⓘ
Yaşlanma veya kronik bir hastalık nedeniyle zayıflamış bağışıklık sistemi nedeniyle en az 65 yaşında olan kişiler, bir yaşından küçük çocuklar ve daha önce birden fazla kez influenza virüsüne maruz kalmamış çocuklar gibi komplikasyon geliştirme açısından yüksek risk grubudur. Hamile kadınlar, üç aylık döneme göre artan ve doğumdan sonra iki haftaya kadar süren yüksek bir risk altındadır. Obezite, özellikle de 35-40'ın üzerinde bir vücut kitle indeksi, daha fazla miktarda viral replikasyon, ikincil bakteriyel enfeksiyonun şiddetinin artması ve aşılama etkinliğinin azalması ile ilişkilidir. Doğuştan veya kronik kalp sorunları veya akciğer (örn. astım), böbrek, karaciğer, kan, nörolojik veya metabolik (örn. diyabet) bozuklukları olanlar ile kemoterapi, aspleni, uzun süreli steroid tedavisi, dalak disfonksiyonu veya HIV enfeksiyonu nedeniyle bağışıklık sistemi baskılanmış kişiler de dahil olmak üzere altta yatan sağlık sorunları olan kişiler de risk altında kabul edilir. Mevcut veya geçmiş tütün kullanımı da kişiyi risk altına sokar. Genetiğin influenzadaki rolü iyi araştırılmamıştır, ancak influenza mortalitesinde bir faktör olabilir. ⓘ
Epidemiyoloji
İnfluenza tipik olarak mevsimsel epidemiler ve sporadik pandemilerle karakterize edilir. İnfluenza yükünün çoğu, IAV ve IBV'nin neden olduğu grip mevsimlerinin bir sonucudur. IAV alt tipleri arasında H1N1 ve H3N2 şu anda insanlarda dolaşmaktadır ve mevsimsel gripten sorumludur. Vakalar orantısız bir şekilde çocuklarda görülür, ancak en ciddi nedenler yaşlılar, çok gençler ve bağışıklık sistemi baskılanmış kişiler arasındadır. Tipik bir yılda influenza virüsleri küresel nüfusun %5-15'ini enfekte ederek yılda 3-5 milyon ciddi hastalık vakasına neden olmakta ve her yıl solunum yolu hastalıklarına bağlı 290.000-650.000 ölümden sorumlu olmaktadır. Her yıl yetişkinlerin %5-10'u ve çocukların %20-30'u influenzaya yakalanmaktadır. Bildirilen grip vakası sayısı genellikle gerçek vaka sayısından çok daha düşüktür. ⓘ
Mevsimsel salgınlar sırasında, öksürüğü veya boğaz ağrısı olan sağlıklı kişilerin yaklaşık %80'inin grip olduğu tahmin edilmektedir. İnfluenza nedeniyle hastaneye yatırılan kişilerin yaklaşık %30-40'ında pnömoni gelişir ve hastanelerdeki tüm ciddi pnömoni vakalarının yaklaşık %5'i influenzaya bağlıdır, bu aynı zamanda yetişkinlerde ARDS'nin en yaygın nedenidir. Çocuklarda influenza, ARDS'nin en yaygın iki nedeninden biridir, diğeri ise solunum sinsityal virüsüdür. Her yıl çocukların yaklaşık %3-5'inde influenzaya bağlı orta kulak iltihabı gelişmektedir. İnfluenzaya bağlı organ yetmezliği gelişen yetişkinlerde ve PIM skorları ve akut böbrek yetmezliği olan çocuklarda ölüm oranı daha yüksektir. Mevsimsel grip sırasında ölüm oranı çok genç ve yaşlılarda yoğunlaşırken, grip pandemileri sırasında genellikle genç yetişkinler yüksek oranda etkilenmektedir. ⓘ
Ilıman bölgelerde influenza vakalarının sayısı mevsimden mevsime değişmektedir. Muhtemelen daha az güneş ışığı, daha düşük nem, daha düşük sıcaklık ve antijenik sürüklenmenin neden olduğu virüs proteinlerindeki küçük değişiklikler nedeniyle daha düşük D vitamini seviyeleri, kış mevsiminde zirve yapan yıllık salgınlara katkıda bulunur. Kuzey yarımkürede bu dönem Ekim'den Mayıs'a (daha dar anlamda Aralık'tan Nisan'a), güney yarımkürede ise Mayıs'tan Ekim'e (daha dar anlamda Haziran'dan Eylül'e) kadardır. Dolayısıyla ılıman bölgelerde her yıl biri kuzey yarımkürede diğeri güney yarımkürede olmak üzere iki farklı grip mevsimi yaşanmaktadır. Tropikal ve subtropikal bölgelerde mevsimsellik daha karmaşıktır ve minimum sıcaklık, güneş ışığı saatleri, maksimum yağış ve yüksek nem gibi çeşitli iklim faktörlerinden etkilendiği görülmektedir. Dolayısıyla bu bölgelerde grip yıl boyunca görülebilir. Modern zamanlarda influenza salgınları doğu veya güney yarımkürede başlama eğilimindedir ve Asya influenza virüslerinin önemli bir rezervuarıdır. ⓘ
IAV ve IBV birlikte dolaşır, bu nedenle ikisi de aynı bulaşma modellerine sahiptir. Ancak ICV'nin mevsimselliği tam olarak anlaşılamamıştır. ICV enfeksiyonu en çok 2 yaşın altındaki çocuklarda görülür ve yetişkinlikte çoğu insan buna maruz kalmıştır. ICV ile ilişkili hastaneye yatış en sık 3 yaşın altındaki çocuklarda görülür ve sıklıkla hastalığın şiddetini artırabilecek başka bir virüs veya bakteri ile birlikte enfeksiyona eşlik eder. Küçük çocuklar arasında solunum yolu hastalıkları nedeniyle hastaneye yapılan tüm yatışlar göz önüne alındığında, ICV'nin bu tür vakaların yalnızca küçük bir yüzdesini oluşturduğu görülmektedir. Büyük ICV enfeksiyonu salgınları meydana gelebilir, bu nedenle insidans önemli ölçüde değişir. ⓘ
Yeni influenza virüslerinin neden olduğu influenza salgınları yaygındır. Popülasyonda önceden var olan bağışıklık seviyesine bağlı olarak, yeni influenza virüsleri hızla yayılabilir ve milyonlarca ölümle sonuçlanan pandemilere neden olabilir. Bu pandemiler, mevsimsel influenzanın aksine, hayvan influenza virüslerini içeren antijenik değişimlerden kaynaklanmaktadır. Bugüne kadar bilinen tüm grip pandemilerine IAV'ler neden olmuştur ve bir yıl içinde birden fazla dalga boyunca bir çıkış noktasından dünyanın geri kalanına yayılma konusunda aynı modeli takip etmektedirler. Pandemi suşları, sağlıklı bireylerde daha yüksek zatürre oranlarıyla ilişkilendirilme eğilimindedir. Genellikle her influenza pandemisinden sonra, pandemik suş mevsimsel influenzanın nedeni olarak dolaşmaya devam eder ve önceki suşların yerini alır. 1700'den 1889'a kadar, influenza pandemileri yaklaşık her 50-60 yılda bir meydana gelmiştir. O zamandan beri, pandemiler yaklaşık her 10-50 yılda bir meydana gelmiştir, bu nedenle zaman içinde daha sık görülüyor olabilirler. ⓘ
Tarihçe
Bir influenza virüsünün insanları ilk kez ne zaman enfekte ettiğini veya ilk influenza pandemisinin ne zaman meydana geldiğini bilmek mümkün değildir. Muhtemelen ilk grip salgını MÖ 6.000 civarında Çin'de meydana gelmiştir ve MÖ 5. yüzyıldan kalma Yunan yazılarında griple ilgili olası tanımlamalar mevcuttur. Hem MS 1173-1174 hem de MS 1387'de Avrupa'da "influenza" olarak adlandırılan salgınlar meydana gelmiştir. Bu salgınların ve diğerlerinin influenzadan kaynaklanıp kaynaklanmadığı belirsizdir çünkü o dönemde salgın solunum yolu hastalıkları için tutarlı bir adlandırma modeli yoktu ve "influenza" yüzyıllar sonrasına kadar solunum yolu hastalığına tamamen bağlı hale gelmedi. İnfluenza, Amerika kıtasına 1493 gibi erken bir tarihte, influenzaya benzeyen bir salgın hastalığın Antiller'deki nüfusun çoğunu öldürdüğü zaman getirilmiş olabilir. ⓘ
Bir influenza pandemisinin ilk ikna edici kaydı 1510'da kaydedilmiştir; Doğu Asya'da başlayıp Kuzey Afrika'ya ve ardından Avrupa'ya yayılmıştır. Pandemiyi takiben mevsimsel grip ortaya çıkmış, 1557 ve 1580 yıllarında da pandemiler yaşanmıştır. 1557'deki grip salgını potansiyel olarak ilk kez influenzanın düşük ve hamile kadınların ölümüyle ilişkilendirildiği salgın olmuştur. 1580 yılındaki grip salgını yaz aylarında Asya'da ortaya çıkmış, Afrika'ya, ardından Avrupa'ya ve son olarak da Amerika'ya yayılmıştır. 16. yüzyılın sonuna gelindiğinde, grip muhtemelen salgın ve endemik formları olan spesifik, tanınabilir bir hastalık olarak anlaşılmaya başlamıştı. 1648 yılında atların da grip olduğu keşfedilmiştir. ⓘ
1700'den sonraki grip verileri daha bilgilendiricidir, bu nedenle bu noktadan sonra grip pandemilerini tanımlamak daha kolaydır ve bunların her biri influenza anlayışını giderek artırmıştır. 18'inci yüzyılın ilk grip pandemisi 1729'da Rusya'da ilkbaharda başlamış, üç yıl boyunca farklı dalgalarla tüm dünyaya yayılmış, daha sonra gelenler daha ölümcül olmuştur. 18'inci yüzyılın ikinci grip salgını 1781-1782 yıllarında, sonbaharda Çin'de başlamıştır. Bu pandemiden itibaren grip, ani ateşli hastalık salgınlarıyla ilişkilendirilmeye başlandı. Bir sonraki grip salgını 1830-1833 yılları arasında, kışın Çin'de başladı. Bu pandemide atak oranı yüksek, ancak ölüm oranı düşüktü. ⓘ
Üçüncü kolera pandemisi ile aynı zamanda 1847'den 1851'e kadar küçük bir grip pandemisi meydana geldi ve hayati istatistiklerin kaydedildiği ilk grip pandemisi oldu, böylece grip ölümleri ilk kez açıkça kaydedildi. Yüksek derecede patojenik kuş gribi 1878'de tanındı ve kısa süre içinde insanlara bulaşmasıyla ilişkilendirildi. Bir H2N2 türünün neden olmuş olabileceği 1889 pandemisi sırasında grip kolayca tanınabilir bir hastalık haline gelmişti. ⓘ
Başlangıçta, gripten sorumlu mikrobiyal ajan, 1892 yılında R. F. J. Pfeiffer tarafından, adında "influenza" kelimesini barındıran Haemophilus influenzae bakteri türü olarak yanlış bir şekilde tanımlanmıştır. İlerleyen yıllarda virüslerin birçok hastalığın nedeni olarak tanımlanmasıyla viroloji alanı oluşmaya başladı. 1901'den 1903'e kadar İtalyan ve Avusturyalı araştırmacılar, bakterilerin geçemeyeceği kadar küçük gözeneklere sahip filtreler kullanarak, o zamanlar "kümes vebası" olarak adlandırılan kuş gribine bakterilerden daha küçük mikroskobik bir ajanın neden olduğunu göstermeyi başardılar. Ancak virüsler ve bakteriler arasındaki temel farklar henüz tam olarak anlaşılamamıştı. ⓘ
1918'den 1920'ye kadar süren İspanyol gribi pandemisi, en yıkıcı grip pandemisi ve tarihteki en ölümcül pandemilerden biri olmuştur. Muhtemelen H1N1'in neden olduğu pandemi, Birinci Dünya Savaşı sırasında ve sonrasında askerler tarafından dünya çapında yayılmadan önce muhtemelen ABD'de başladı. 1918'in ilk yarısındaki ilk dalga nispeten önemsizdi ve geçmiş grip pandemilerine benziyordu, ancak aynı yılın sonundaki ikinci dalga çok daha yüksek bir ölüm oranına sahipti ve çoğu ölümden sorumluydu. İkinci dalgadan birkaç ay sonra birçok yerde daha düşük ölüm oranına sahip üçüncü bir dalga meydana gelmiştir. 1920'nin sonunda, dünyadaki tüm insanların yaklaşık üçte biri ila yarısının enfekte olduğu ve on milyonlarca ölümün, orantısız bir şekilde genç yetişkinlerde görüldüğü tahmin edilmektedir. 1918 pandemisi sırasında, solunum yoluyla bulaşma yolu açıkça tanımlanmış ve influenzaya bir bakterinin değil, bir "filtre geçiricinin" neden olduğu gösterilmiştir, ancak influenzanın nedeni konusunda on yıl daha uzlaşma sağlanamamış ve influenza üzerine yapılan araştırmalar azalmıştır. Pandemiden sonra H1N1, bir sonraki pandemiye kadar mevsimsel olarak insanlarda dolaştı. ⓘ
1931 yılında Richard Shope, domuzlar arasında yeni tanınan ve ilk kez 1918 pandemisinin ikinci dalgası sırasında karakterize edilen bir hastalık olan domuz gribinin nedeni olarak bir virüsü tanımlayan üç makale yayınladı. Shope'un araştırması insan gribi üzerine yapılan araştırmaları yeniden canlandırdı ve viroloji, seroloji, immünoloji, deneysel hayvan modelleri, aşı bilimi ve immünoterapi alanlarındaki pek çok ilerleme o zamandan beri grip araştırmalarından kaynaklanıyor. İnfluenza virüslerinin keşfedilmesinden sadece iki yıl sonra, 1933 yılında, IAV insan gribinden sorumlu etken olarak tanımlanmıştır. IAV'nin alt tipleri 1930'lar boyunca keşfedildi ve IBV 1940'ta keşfedildi. ⓘ
İkinci Dünya Savaşı sırasında ABD hükümeti influenza için inaktive aşılar geliştirmeye çalışmış ve bunun sonucunda ilk influenza aşısı 1945 yılında ABD'de ruhsat almıştır. ICV iki yıl sonra 1947'de keşfedilmiştir. 1955 yılında kuş gribine IAV'nin neden olduğu doğrulanmıştır. İkinci Dünya Savaşı'ndan bu yana her biri 1918 pandemisinden daha az şiddetli olmak üzere dört influenza pandemisi meydana gelmiştir. Bunlardan ilki 1957'den 1958'e kadar süren, H2N2 türünün neden olduğu ve Çin'in Yunnan eyaletinde başlayan Asya gribiydi. Çoğunluğu çok genç ve çok yaşlılar arasında olmak üzere ölenlerin sayısı muhtemelen bir milyonu aşmıştır. Özellikle 1957 pandemisi, küresel bir gözetim sistemi ve yeni influenza virüsünü inceleyebilen laboratuvarların varlığında meydana gelen ilk grip pandemisiydi. Pandemiden sonra H2N2, mevsimsel gripten sorumlu IAV alt tipi olmuştur. İnfluenzaya karşı ilk antiviral ilaç olan amantadin 1966 yılında kullanım için onaylanmış ve 1990'lardan bu yana ek antiviral ilaçlar kullanılmıştır. ⓘ
1968 yılında, bir kuş H3N2 suşu ile insanlarda dolaşan bir H2N2 suşu arasındaki yeniden eşleşme sonucunda H3N2 insanlara bulaşmıştır. Yeni H3N2 suşu ilk olarak Hong Kong'da ortaya çıkmış ve dünya çapında yayılarak 500.000-2.000.000 ölümle sonuçlanan Hong Kong grip pandemisine neden olmuştur. Bu, hava yolculuğu yoluyla önemli ölçüde yayılan ilk pandemiydi. Pandemiden sonra H2N2 ve H3N2, H2N2'nin yaygınlığının azaldığı ve yerini tamamen H3N2'ye bıraktığı 1971 yılına kadar birlikte dolaşmıştır. 1977'de H1N1, muhtemelen bir laboratuvar kazasında dondurucudan çıktıktan sonra insanlarda yeniden ortaya çıkmış ve sözde bir pandemiye neden olmuştur. 1977 "pandemisinin" grip pandemilerinin doğal tarihine dahil edilmeyi hak edip etmediği tartışmalıdır. Bu H1N1 suşu antijenik olarak 1957'den önce dolaşımda olan H1N1 suşlarına benziyordu. 1977'den bu yana, hem H1N1 hem de H3N2 mevsimsel influenzanın bir parçası olarak insanlarda dolaşmıştır. 1980 yılında, influenza virüslerini alt tiplendirmek için kullanılan mevcut sınıflandırma sistemi tanıtılmıştır. ⓘ
Bir noktada IBV, B/Victoria benzeri ve B/Yamagata benzeri soylar olarak adlandırılan ve her ikisi de 1983'ten beri insanlarda dolaşan iki soya ayrılmıştır. 1996 yılında HPAI H5N1 Çin'in Guangdong eyaletinde tespit edilmiş ve bir yıl sonra Hong Kong'daki kümes hayvanlarında ortaya çıkarak buradan kademeli olarak tüm dünyaya yayılmıştır. Daha sonra Hong Kong'da insanlarda küçük bir H5N1 salgını meydana gelmiş ve 1997'den bu yana yüksek vaka ölüm oranı taşıyan sporadik insan vakaları görülmüştür. En son grip pandemisi, Meksika'da ortaya çıkan ve yüz binlerce kişinin ölümüyle sonuçlanan 2009 domuz gribi pandemisiydi. Bu salgına insan, domuz ve kuş gribi virüslerinin yeniden birleşiminden oluşan yeni bir H1N1 türü neden olmuştur. 2009 pandemisi, dolaşımdaki önceki H1N1 suşlarını yeni suşla değiştirmiş, ancak diğer influenza virüslerini değiştirmemiştir. Sonuç olarak, H1N1, H3N2 ve her iki IBV soyu da 2009 pandemisinden bu yana mevsimsel formda dolaşımda bulunmaktadır. ⓘ
2011 yılında IDV, ABD'nin Oklahoma eyaletindeki domuzlarda keşfedilmiş ve daha sonra sığırlar IDV'nin birincil rezervuarı olarak tanımlanmıştır. Aynı yıl, Çin'de kuşlarda H7N9 tespit edilmiş ve 2013 yılında Şangay ve Anhui'de başlayarak ve çoğunlukla Çin'de kalarak insan enfeksiyonlarına neden olmaya başlamıştır. HPAI H7N9 2016 yılında ortaya çıkmış ve zaman zaman insanları tesadüfen enfekte etmiştir. H5N6, H6N1, H7N2-4, H7N7 ve H10N7-8 dahil olmak üzere diğer AIV'ler 1990'lardan bu yana insanları daha az enfekte etmiştir ve H5N1-3, H5N5-6 ve H5N8 gibi HPAI H alt tipleri 2010'lardan bu yana dünyanın büyük bir kısmına yayılmaya başlamıştır. Kuş kökenli bir influenza virüsünün neden olabileceği gelecekteki grip pandemileri neredeyse kaçınılmaz olarak görülüyor ve artan küreselleşme yeni virüslerin yayılmasını kolaylaştırdı, bu nedenle gelecekteki pandemilere hazırlanmak ve influenzanın önlenmesi ve tedavisini iyileştirmek için sürekli çabalar var. ⓘ
İspanyol gribi ya da nezlesi, hastalık ilk olarak 11 Mart 1918 yılında ABD'nin New Mexico eyaletinde tespit edildi. ⓘ
1918-1920 yılları arasında H1N1 virüsünün bir alt grubunun yol açtığı bir salgındır. 18 ayda 50 ile 100 milyon arasında insanın ölümüne yol açarak dünya tarihinin bilinen en büyük salgını olmuştur. Grip zayıf, yaşlı ve çocuklardan çok sağlıklı erişkinleri etkilemiştir. İlk başlarda hayvanlardan insanlara geçtigi sanılan hastalık daha sonraları hava yolu ile bulaştığı fark edilmiş ve korunmak için maske takmanın önemi anlaşılmıştır. ⓘ
Salgın İspanya'da başlamadı. İspanyol Nezlesi olarak adlandırılmasının nedeni İspanya'nın Birinci Dünya Savaşı'nda yer almamış olması ve askeri sansürün olmaması nedeniyle ilk kez gündeme gelmiş olmasıdır. ⓘ
Etimoloji
İnfluenza kelimesi İtalyanca influenza kelimesinden gelir, Ortaçağ Latincesi influentia'dan gelir ve aslen "ziyaret" veya "etki" anlamına gelir. "Soğuğun etkisi" anlamına gelen influenza di freddo ve "yıldızların etkisi" anlamına gelen influenza di stelle gibi terimlere 14. yüzyıldan itibaren rastlanmaktadır. Sonuncusu, o zamanlar bazıları tarafından elverişsiz astrolojik koşullara atfedilen hastalığın nedenine atıfta bulunuyordu. 1504 gibi erken bir tarihte influenza, aynı anda tek bir yerde birçok insanı etkileyen herhangi bir hastalığın "ziyareti" veya "salgını" anlamına gelmeye başlamıştır. 1743'te İtalya'da başlayan ve tüm Avrupa'ya yayılan bir grip salgını sırasında, kelime İngilizceye ulaşmış ve telaffuzda İngilizceleştirilmiştir. İnfluenza 1800'lerin ortalarından beri şiddetli soğuk algınlığı için de kullanılmaktadır. Kelimenin kısaltılmış hali olan "(the) flu" ilk olarak 1839'da flue olarak görülmüş, flu yazılışı ise ilk olarak 1893'te tespit edilmiştir. İnfluenza için kullanılan diğer isimler arasında salgın nezle, Fransızca la grippe, terleme hastalığı ve özellikle 1918 pandemik türüne atıfta bulunulduğunda İspanyol ateşi yer almaktadır. ⓘ
Araştırma
İnfluenza araştırmaları geniş kapsamlıdır ve influenza virüslerinin konakçılara nasıl girdiğini, influenza virüsleri ile bakteriler arasındaki ilişkiyi, influenza semptomlarının nasıl ilerlediğini ve bazı influenza virüslerini diğerlerinden daha ölümcül yapan şeyin ne olduğunu anlamaya yönelik çabaları içerir. İnfluenza virüsleri tarafından kodlanan yapısal olmayan proteinler periyodik olarak keşfedilmekte ve işlevleri sürekli olarak araştırılmaktadır. Geçmiş pandemiler ve özellikle 1918 pandemisi, grip pandemilerini anlamak için birçok araştırmanın konusudur. Pandemiye hazırlığın bir parçası olarak, Küresel Grip Gözetim ve Müdahale Sistemi, grip bulaşmasını ve epidemiyolojisini izleyen küresel bir laboratuvar ağıdır. Ek araştırma alanları arasında influenzanın teşhisini, tedavisini ve önlenmesini iyileştirmenin yolları yer almaktadır. ⓘ
Mevcut tanı yöntemlerinin avantajlarının yanı sıra çeşitli sınırlamaları da vardır. Örneğin, NAT'lar yüksek hassasiyet ve özgüllüğe sahiptir, ancak yüksek maliyetleri, karmaşıklıkları, bakım ve eğitim gereksinimleri nedeniyle yetersiz kaynaklara sahip bölgelerde pratik değildir. Düşük maliyetli, taşınabilir RIDT'ler influenzayı hızla teşhis edebilir, ancak oldukça değişken bir duyarlılığa sahiptir ve IAV'nin alt tipini belirleyemez. Bu ve diğer sınırlamaların bir sonucu olarak, yeni tanı yöntemlerine yönelik araştırmalar, influenza türlerini ve IAV alt türlerini ayırt edebilmenin yanı sıra mevcut yöntemlerden daha az maliyetli, daha az emek yoğun ve daha az karmaşık olan yeni yöntemler üretme etrafında dönmektedir. Geliştirilmekte olan yaklaşımlardan biri, RT-PCR ve serolojik testler gibi çeşitli tanı testlerini mikroçip formunda kullanan tanı cihazları olan lab-on-a-chips'tir. Bu çipler yüksek reaksiyon verimliliği, düşük enerji tüketimi ve düşük atık üretimi gibi birçok potansiyel avantaja sahiptir. ⓘ
Adamantinlerin uygulanabilir ilaçlar olarak ortadan kalkması ve oseltamivir direncine ilişkin endişeler nedeniyle yeni antiviral ilaçlar da geliştirilmektedir. Bunlar şunları içerir: Zanamivirin intravenöz formülasyonları gibi intravenöz olarak enjekte edilebilen NA inhibitörleri; çeşitli RNA virüslerine karşı kullanılan bir polimeraz inhibitörü olan favipiravir; viral transkripsiyon sırasında gerekli olan kapak bağlanmasını önleyen pimodivir; ve HA olgunlaşmasını engelleyen nitazoksanid. İnfluenza patolojisinin başlıca mekanizmalarından biri olduğu için solunum yollarındaki aşırı inflamasyonun azaltılması da pek çok araştırmaya konu olmaktadır. Geliştirilmekte olan diğer tedavi şekilleri arasında viral proteinleri hedef alan monoklonal ve poliklonal antikorlar, iyileşen plazma, konakçı antiviral tepkisini değiştirmek için farklı yaklaşımlar ve akciğer hasarını onarmak için kök hücre bazlı tedaviler yer almaktadır. ⓘ
LAIV'ler üzerine yapılan araştırmaların çoğu, aşılarda hala bağışıklık sağlayan zararsız influenza virüsleri oluşturmak için silinebilecek genom dizilerinin belirlenmesine odaklanmaktadır. Bununla birlikte, influenza virüsü antijenlerinin yüksek değişkenliği ve hızlı evrimi, etkili aşıların geliştirilmesinde büyük bir engeldir. Ayrıca, bir sonraki grip sezonunda hangi suşların dolaşımda olacağını tahmin etmek zordur, bir sonraki sezon için yeterli miktarda grip aşısı üretmek zordur, LAIV'lerin etkinliği sınırlıdır ve tekrarlanan yıllık aşılamanın potansiyel olarak etkinliği azalmaktadır. Bu nedenlerle, birçok veya tüm influenza virüslerine karşı koruma sağlayabilen "geniş reaktif" veya "evrensel" grip aşıları araştırılmaktadır. Böyle bir aşı geliştirmeye yönelik yaklaşımlar arasında aynı sapa ancak farklı başlara sahip kimeralar gibi HA sapı temelli yöntemler, hesaplamalı olarak optimize edilmiş geniş nötralize edici antijenler, anti-idiotipik antikorlar gibi HA başı temelli yöntemler ve yüksek oranda korunmuş viral proteinlere karşı bağışıklık tepkileri ortaya çıkaran aşılar yer almaktadır. Gribe karşı koruma sağlamak için mRNA aşıları da araştırma aşamasındadır. ⓘ
Hayvanlarda
Kuşlar
Ördekler, kazlar, kıyı kuşları ve martılar gibi su kuşları IAV'lerin birincil rezervuarıdır. Kuşlarda, AIV'ler ya çok az belirti veren ya da hiç belirti vermeyen düşük patojenik kuş gribi (LPAI) virüsleri ya da ciddi hastalığa neden olan yüksek patojenik kuş gribi (HPAI) virüsleri olabilir. HPAI enfeksiyonunun belirtileri arasında enerji ve iştah eksikliği, yumurta üretiminde azalma, yumuşak kabuklu veya şekilsiz yumurtalar, baş, tarak, kanat ve kalçalarda şişme, kanat, tarak ve bacaklarda mor renk değişikliği, burun akıntısı, öksürme, hapşırma, koordinasyon bozukluğu ve ishal yer alır. HPAI virüsü ile enfekte olan kuşlar herhangi bir enfeksiyon belirtisi olmadan da aniden ölebilir. ⓘ
LPAI ve HPAI arasındaki ayrım genellikle bir AIV'nin tavuklar için ne kadar ölümcül olduğuna bağlı olarak yapılabilir. Genetik düzeyde, bir AIV, HA geninde ek kalıntılar içeren HA proteininde multibazik bir bölünme bölgesine sahipse, genellikle bir HPAI virüsü olarak tanımlanabilir. AIV'lerin çoğu LPAI'dir. Önemli HPAI virüsleri arasında HPAI H5N1 ve HPAI H7N9 bulunmaktadır. HPAI virüsleri 21. yüzyılda büyük bir hastalık yükü oluşturmuş ve çok sayıda kuşun ölümüne neden olmuştur. H7N9'un durumunda, dolaşımdaki bazı suşlar başlangıçta LPAI idi ancak HA multibazik bölünme bölgesini edinerek HPAI haline geldi. Avian H9N2 de endişe vericidir çünkü LPAI olmasına rağmen, reassortment sırasında H5N1 ve H7N9'a ortak bir gen donörüdür. ⓘ
Göçmen kuşlar influenzayı uzun mesafelere yayabilir. Bunun bir örneği, 2005 yılında bir H5N1 suşunun, birçok göçmen kuş için bir mola ve üreme yeri olan Çin'deki Qinghai Gölü'ndeki kuşları enfekte etmesi ve ardından virüsün Asya, Avrupa ve Orta Doğu'da 20'den fazla ülkeye yayılmasıdır. AIV'ler yabani kuşlardan serbest dolaşan evcil ördeklere, oradan da kontamine su, aerosoller ve fomitler yoluyla kümes hayvanlarına bulaşabilir. Bu nedenle ördekler, yabani ve evcil kuşlar arasında kilit aracılar olarak hareket eder. Kümes hayvanlarına bulaşma tipik olarak birden fazla türün birbiriyle etkileşime girdiği arka bahçe çiftçiliğinde ve canlı hayvan pazarlarında gerçekleşir. Buradan, AIV'ler yeterli biyogüvenlik olmadığında kümes hayvanı çiftliklerine yayılabilir. Kümes hayvanları arasında HPAI bulaşması aerosoller ve kontamine dışkı, kafesler, yem ve ölü hayvanlar yoluyla gerçekleşir. HPAI virüslerinin kümes hayvanlarından yabani kuşlara geri bulaşması meydana gelmiş ve kitlesel ölümler ve kıtalar arası yayılmayla ilişkilendirilmiştir. ⓘ
AIV'ler zaman zaman aerosoller, fomitler ve kontamine su yoluyla insanları enfekte etmiştir. Yabani kuşlardan yön bulma nadirdir. Bunun yerine, çoğu bulaşma evcil kümes hayvanlarını, özellikle tavukları, ördekleri ve kazları, aynı zamanda gine tavuğu, keklik, sülün ve bıldırcın gibi çeşitli diğer kuşları da içerir. AIV'lerle enfeksiyon için birincil risk faktörü, çiftliklerdeki ve canlı kümes hayvanı pazarlarındaki kuşlara maruz kalmaktır. Tipik olarak, bir AIV ile enfeksiyonun kuluçka süresi 3-5 gündür, ancak 9 güne kadar çıkabilir. H5N1 ve H7N9 ciddi alt solunum yolu hastalığına neden olurken, H9N2 gibi diğer AIV'ler genellikle konjonktivitle birlikte daha hafif bir üst solunum yolu hastalığına neden olur. Kuş H2, H5-7, H9 ve H10 alt tiplerinin solunum damlacıkları, aerosoller ve fomitler yoluyla bir kişiden diğerine sınırlı bulaşması meydana gelmiştir, ancak AIV'lerin insandan insana sürekli bulaşması meydana gelmemiştir. 2013 yılından önce, H5N1 insanları enfekte eden en yaygın AIV idi. O zamandan beri, H7N9 çoğu insan vakasından sorumludur. ⓘ
Domuzlar
Domuzlarda influenza, insanlardaki influenzaya benzer bir solunum yolu hastalığıdır ve dünya çapında görülür. Asemptomatik enfeksiyonlar yaygındır. Belirtiler tipik olarak enfeksiyondan 1-3 gün sonra ortaya çıkar ve ateş, uyuşukluk, iştahsızlık, kilo kaybı, nefes darlığı, öksürük, hapşırma ve burun akıntısını içerir. Dişi domuzlarda gebelik sonlanabilir. Komplikasyonlar arasında ikincil enfeksiyonlar ve potansiyel olarak ölümcül bronkopnömoni yer alır. Domuzlar enfeksiyondan sonraki bir gün içinde bulaşıcı hale gelir ve tipik olarak virüsü 7-10 gün boyunca yayar, bu da bir sürü içinde hızla yayılabilir. Domuzlar genellikle semptomlar ortaya çıktıktan sonra 3-7 gün içinde enfeksiyondan kurtulurlar. Önleme ve kontrol tedbirleri arasında inaktive aşılar ve enfekte sürülerin itlaf edilmesi yer alır. Domuz gribinden genellikle sorumlu olan influenza virüsleri H1N1, H1N2 ve H3N2 IAV alt tipleridir. ⓘ
Bazı IAV'ler domuzlardan insanlara aerosoller yoluyla bulaşabilir ve bunun tersi de geçerlidir. Ayrıca, yarasalar ve bıldırcınlarla birlikte domuzlar, solunum yollarında hem α-2,3 hem de α-2,6 sialik asit reseptörlerine sahip oldukları için influenza virüslerinin karıştığı bir kap olarak kabul edilmektedir. Bu nedenle, hem kuş hem de memeli influenza virüsleri domuzları enfekte edebilir. Birlikte enfeksiyon meydana gelirse, reassortment mümkündür. Bunun dikkate değer bir örneği, 2009 yılında bir domuz, kuş ve insan influenza virüsünün yeniden birleşerek 2009 grip pandemisine neden olan yeni bir H1N1 suşuna yol açmasıdır. Bununla birlikte, insanlardan domuzlara yayılma olayları, domuzlardan insanlara göre daha yaygın görünmektedir. ⓘ
Diğer hayvanlar
İnfluenza virüsleri sığırlar, atlar, köpekler, kediler ve deniz memelileri de dahil olmak üzere diğer birçok hayvanda bulunmuştur. Neredeyse tüm IAV'ler görünüşe göre kuşlardaki atasal virüslerden türemiştir. Bunun istisnası, kökeni belirsiz olan yarasa influenza benzeri virüslerdir. Bu yarasa virüslerinin HA ve NA alt tipleri H17, H18, N10 ve N11'dir. H17N10 ve H18N11 diğer IAV'lerle yeniden birleşemez, ancak yine de diğer memelilerde çoğalabilirler. AIV'ler bazen memelilere geçebilmektedir. Örneğin, 2016'nın sonları ile 2017'nin başlarında, bir kuş H7N2 suşunun New York'taki kedileri enfekte ettiği tespit edilmiştir. ⓘ
At IAV'leri arasında H7N7 ve iki H3N8 soyu bulunmaktadır. Ancak H7N7, 1970'lerin sonlarından bu yana atlarda tespit edilmemiştir, bu nedenle atlarda nesli tükenmiş olabilir. Atlarda H3N8 aerosoller yoluyla yayılır ve solunum yolu hastalığına neden olur. At H3N8 tercihen α-2,3 sialik asitlere bağlanır, bu nedenle atlar genellikle ölü uç konakçılar olarak kabul edilir, ancak köpeklere ve develere bulaşma meydana gelmiştir, bu da atların reassortment için karıştırma kapları olabileceği endişelerini artırmaktadır. Köpeklerde, dolaşımdaki tek IAV'ler at kaynaklı H3N8 ve kuş kaynaklı H3N2'dir. Köpek H3N8'in diğer alt tiplerle yeniden eşleştiği gözlenmemiştir. H3N2 çok daha geniş bir konakçı aralığına sahiptir ve H1N1 ve H5N1 ile yeniden birleşebilir. Muhtemelen tavuktan gelen izole bir H6N1 vakası bir köpeği enfekte ederken bulunmuştur, dolayısıyla köpeklerde başka AIV'ler de ortaya çıkabilir. ⓘ
IAV'ler tarafından enfekte edilen diğer memeliler arasında foklarda H7N7 ve H4N5, balinalarda H1N3 ve vizonlarda H10N4 ve H3N2 bulunmaktadır. Memelilere adapte olan AIV'lerle ilişkili çeşitli mutasyonlar tanımlanmıştır. HA proteinleri hangi sialik asitlere bağlandıklarına göre değiştiğinden, HA reseptör bağlanma bölgesindeki mutasyonlar AIV'lerin memelileri enfekte etmesine izin verebilir. Diğer mutasyonlar arasında NA proteinlerinin hangi sialik asitleri parçaladığını etkileyen mutasyonlar ve PB2 polimeraz alt biriminde memeli solunum yollarında düşük sıcaklıklara toleransı artıran ve NP ve PB2 bağlanmasını stabilize ederek RNP montajını geliştiren bir mutasyon yer alır. ⓘ
IBV esas olarak insanlarda bulunur ancak domuzlarda, köpeklerde, atlarda ve foklarda da tespit edilmiştir. Benzer şekilde, ICV öncelikle insanları enfekte eder ancak domuzlarda, köpeklerde, sığırlarda ve tek hörgüçlü develerde de görülmüştür. IDV domuzlarda influenza benzeri bir hastalığa neden olur ancak doğal rezervuarı olan sığırlardaki etkisi nispeten bilinmemektedir. Tek başına insan gribine benzeyen solunum yolu hastalığına neden olabilir veya birlikte enfeksiyon sırasında diğer patojenlerle birlikte sığır solunum yolu hastalığı (BRD) kompleksinin bir parçası olabilir. BRD sığır endüstrisi için bir endişe kaynağıdır, bu nedenle IDV'nin BRD'ye olası katılımı, IDV'ye karşı koruma sağlayabilecek sığır aşıları üzerinde araştırmalara yol açmıştır. İki antijenik soy dolaşımda bulunmaktadır: D/swine/Oklahoma/1334/2011 (D/OK) ve D/bovine/Oklahoma/660/2013 (D/660). ⓘ
Kuş Gribi
Avian influenza, tavuk vebası ya da kuş gribi olarak da bilinir. İnfluenza, A grubu virüslerin neden olduğu bir hastalıktır. Virüsün H5N1 adındaki türevi insanları da öldürebilir. Hastalık göçmen kuşların salyaları ve dışkılarıyla temas sonucu bulaşmaktadır. ⓘ
Ateş, öksürük, boğaz ağrısı ve kas ağrısı gibi belirtileri başlangıç belirtileridir. Hastalık ilerledikçe zatürre, solunum yetmezliği gibi hastalıklar ortaya çıkabilir. Hastalık ilk olarak 2005-2007 yılları arasında ortaya çıkmıştır. ⓘ