Ketozis

Ketozis ⓘ
Diğer isimler	Ketonemi
Keton cisimleri: aseton, asetoasetik asit ve beta-hidroksibütirik asit
Telaffuz	/kɪˈtoʊsɪs/
Uzmanlık	Endokrinoloji

Ketozis, kanda veya idrarda yüksek keton cisimciği seviyeleri ile karakterize metabolik bir durumdur. Fizyolojik ketozis, düşük karbonhidratlı diyetler veya açlık gibi düşük glikoz mevcudiyetine verilen normal bir yanıttır ve beyin için keton şeklinde ek bir enerji kaynağı sağlar. Fizyolojik ketozda, kandaki ketonlar temel seviyelerin üzerine çıkar, ancak vücudun asit-baz homeostazı korunur. Bu durum, patolojik durumlarda ortaya çıkan ve tıbbi bir acil durum olan metabolik asidoza neden olan kontrolsüz keton üretimi olan ketoasidoz ile tezat oluşturur. Ketoasidoz en yaygın olarak tip 1 diyabet veya geç evre tip 2 diyabette tam insülin eksikliğinin sonucudur. Keton seviyeleri kanda, idrarda veya nefeste ölçülebilir ve fizyolojik ketozda genellikle 0,5 ila 3,0 milimolar (mM) arasındayken, ketoasidoz 10 mM'den daha yüksek kan konsantrasyonlarına neden olabilir. ⓘ

Ketonların eser seviyeleri kanda her zaman mevcuttur ve kan glukoz rezervleri düşük olduğunda ve karaciğer öncelikle karbonhidratları metabolize etmekten yağ asitlerini metabolize etmeye geçtiğinde artar. Bu durum açlık, açlık, karbonhidrat kısıtlaması veya uzun süreli egzersiz gibi yağ asidi oksidasyonunun arttığı durumlarda ortaya çıkar. Karaciğer yağ asitlerini hızla asetil-CoA'ya metabolize ettiğinde, bazı asetil-CoA molekülleri daha sonra keton cisimlerine dönüştürülebilir: asetoasetat, beta-hidroksibutirat ve aseton. Bu keton cisimleri hem enerji kaynağı hem de sinyal molekülleri olarak işlev görebilir. Karaciğerin kendisi bu molekülleri enerji için kullanamaz, bu nedenle keton cisimleri beyin de dahil olmak üzere periferik dokular tarafından kullanılmak üzere kana salınır. ⓘ

Ketozis karbonhidrat kısıtlamasıyla tetiklendiğinde, bazen beslenme ketozisi olarak adlandırılır. Ketoza yol açabilen düşük karbonhidratlı, orta düzeyde protein içeren diyete ketojenik diyet denir. Ketozis epilepsi tedavisi olarak iyi bilinmektedir ve tip 2 diyabet tedavisinde de etkilidir. ⓘ

ⓘ

Ketozis kanda keton cisimciklerinin bolca bulunması durumudur ve açlık, perhiz ve yoğun kas kullanımı gibi sebeplerden vücudun enerji ihtiyacını karşılamak için karbonhidrat ve ihtiyaç fazlası proteinli gıdaların sindirimiyle oluşan kanda glukoz yerine, yağ içeren gıdaların sindirilmesi veya vücudun yağ stoklarının birazının keton cisimciklerine dönüştürülmesi sonucu oluşan normal fizyolojik durumdur. ⓘ

Ketoasidozis, hiperketonemi veya asetonemi lipid metabolizmasına ilişkin kanda keton cisimciklerinin (aseton, aseto-asetik asit, beta hidroksi bütirik asit) birikmesi sonucu gelişen bir metabolik hastalıktır. Yüksek süt verimli ineklerde doğumdan sonraki ilk iki ay içerisinde karbonhidrat ve lipid metabolizmasının bozulması sonucu şekillenir. Hastalık doğumdan sonraki ilk üç ayda ve özellikle 2-4. haftalar arasında da görülebilir. ⓘ

Primer ketozis genellikle bu dönemlerde görülmesine rağmen, sekonder ketozis laktasyonun hemen her döneminde gelişebilir. Bazen doğum öncesi de görülebilir. ⓘ

Hastalığın ortaya çıkışında diğer bir neden de çeşitli akut ve kronik seyirli hastalıklardır. Bu beslenme ve hastalıkların etkisi sonrasında oluşan ketozis olguları, dört formda incelenebilir: ⓘ

Tanımlar

Keton cisimlerinin normal serum seviyeleri 0,5 mM'den azdır. Hiperketonemi geleneksel olarak 1 mM'yi aşan seviyeler olarak tanımlanır. ⓘ

Fizyolojik ketozis

Fizyolojik ketozis, açlık, uzun süreli egzersiz veya ketojenik diyet gibi çok düşük karbonhidratlı diyetler dahil olmak üzere yağ asidi oksidasyonunun arttığı herhangi bir durumdan kaynaklanabilen keton cisimlerinin patolojik olmayan (normal işleyiş) yükselmesidir. Fizyolojik ketozda serum keton seviyeleri genellikle 3 mM'nin altında kalır. ⓘ

Ketoasidoz

Ketoasidoz, serum keton seviyelerinin tipik olarak 3 mM'yi aştığı, metabolik asidozla sonuçlanan kontrolsüz keton üretiminin patolojik bir durumudur. Ketoasidoz en yaygın olarak tip 1 diyabet veya geç evre tip 2 diyabette insülin eksikliğinden kaynaklanır, ancak kronik ağır alkol kullanımı, salisilat zehirlenmesi veya izopropil alkol alımının bir sonucu da olabilir. Ketoasidoz önemli metabolik bozukluklara neden olur ve hayatı tehdit eden tıbbi bir acil durumdur. Ketoasidoz, keton cisimciği üretiminin normal regülasyonunun bozulmasını gerektirdiğinden fizyolojik ketozdan farklıdır. ⓘ

Nedenleri

Yüksek kan keton seviyeleri çoğunlukla hızlandırılmış keton üretiminden kaynaklanır, ancak eksojen ketonların veya öncüllerin tüketiminden de kaynaklanabilir. ⓘ

Glikojen ve kan glikoz rezervleri düşük olduğunda, enerji için yağ asitlerini kullanamayan beyin için glikoz tasarrufu sağlamak amacıyla metabolik bir değişim meydana gelir. Bu değişim, beynin yanı sıra iskelet kasları, kalp ve böbrek için alternatif bir enerji kaynağı olarak karaciğerde yağ asidi oksidasyonunun ve keton üretiminin artırılmasını içerir. Düşük keton seviyeleri kanda her zaman mevcuttur ve düşük glikoz mevcudiyeti koşullarında artar. Örneğin, bir gecelik açlıktan sonra enerjinin %2-6'sı ketonlardan gelir ve bu oran 3 günlük bir açlıktan sonra %30-40'a çıkar. ⓘ

Ketozis durumunu tetiklemek için gereken karbonhidrat kısıtlaması miktarı değişkendir ve aktivite seviyesine, insülin duyarlılığına, genetiğe, yaşa ve diğer faktörlere bağlıdır, ancak ketozis genellikle en az üç gün boyunca günde 50 gramdan az karbonhidrat tüketildiğinde ortaya çıkacaktır. ⓘ

Yenidoğanlar, hamile kadınlar ve emziren kadınlar, açlık veya hastalık gibi enerjik zorluklara yanıt olarak özellikle hızlı bir şekilde fizyolojik ketozis geliştiren popülasyonlardır. Bu durum nadiren meydana gelse de hastalık ortamında ketoasidoza ilerleyebilir. Yenidoğanlarda keton üretimi eğilimi, yüksek yağlı anne sütü diyetleri, orantısız derecede büyük merkezi sinir sistemleri ve sınırlı karaciğer glikojeninden kaynaklanır. ⓘ

Tedavide üç seçenek esastır. Bunlar:

• Glikoz tedavisi.
• Hormon uygulama.
• Karışık ilaçla uygulanan miks sağaltım. ⓘ

Kan glikoz düzeyini yükseltmek için damar içi yolla %30’luk glikoz (500–1000 cc) solüsyonu, ağız yoluyla yolla gliserin (500 gr günde iki kez, 5 gün süreyle) veya propilen glikol 225 gr civarında, Günde 2 kez, 2 gün; 3 veya 4. günler 100 gram verilebilir. ⓘ

Glikoneogenezis'i desteklemek amacı ile tedavide ACTH veya Glukokortikoidler kullanılır. Kullanılabilecek glukokortikoidler; Dexamethasone (0,1-0,3 mg/kg) Prednisolon (125–200 mg dozda ve günde, 3 gün süreyle), Depo ACTH ( Cortrophine-Z; Cortrosyn depot:50–100 IU, insülin (0,5 ünite/kg’a deri altı ya da kas içi enjeksiyonla), methionine verilebilir. ⓘ

Kloralhidrat ( ilk gün 30 gr Sonraki günlerde 7’şer gr birkaç gün ağız yoluyla) B vitaminleri ve sodyumfosfat gibi maddeler kullanılır. ⓘ

Ayrıca hayvanlara vitamin B₁₂, kobalt ve nikotinik asit gibi ilaçlarda verilebilir. Ketozise bağlı asidoz şekillenmişse 240 gr Sodyum bikarbonat (NaHCO₃) 1 lt distile suda çözülerek damar içi uygulanabilir. Ancak kloralhidratla birlikte kullanımı kontrendikedir. Tüm tedavilerde sonuç 3-4 gün sonra alınır. ⓘ

Biyokimya

Keton cisimlerinin öncülleri arasında yağ dokusundan veya diyetten alınan yağ asitleri ve ketojenik amino asitler bulunur. Keton cisimlerinin oluşumu, karaciğer hücrelerinin mitokondriyal matriksinde ketogenez yoluyla gerçekleşir. ⓘ

Yağ asitleri, yüksek glukagon ve epinefrin seviyeleri ile düşük insülin seviyelerinin adipokin sinyali ile yağ dokusundan salınabilir. Yüksek glukagon ve düşük insülin, açlık gibi düşük glukoz mevcudiyeti zamanlarına karşılık gelir. Koenzim A'ya bağlı yağ asitleri mitokondriye nüfuz etmeyi sağlar. Mitokondrinin içine girdikten sonra, bağlı yağ asitleri hücrelerde ağırlıklı olarak beta oksidasyonu yoluyla yakıt olarak kullanılır, bu da asetil-CoA oluşturmak için her döngüde asil-CoA molekülünden iki karbonu ayırır. Asetil-CoA sitrik asit döngüsüne girer ve burada sitrik asit oluşturmak için oksaloasetat ile aldol kondensasyonuna uğrar; sitrik asit daha sonra trikarboksilik asit döngüsüne (TCA) girerek orijinal yağ asidindeki karbon başına çok yüksek bir enerji verimi elde eder. ⓘ

Asetil-CoA herhangi bir hücrede TCA döngüsü yoluyla metabolize edilebilir, ancak aynı zamanda karaciğer hücrelerinin mitokondrilerinde ketogenezden geçebilir. Glikoz mevcudiyeti düşük olduğunda, oksaloasetat TCA döngüsünden uzaklaştırılır ve bunun yerine glukoneogenez yoluyla glikoz üretmek için kullanılır. Glukoneogenezde oksaloasetatın bu şekilde kullanılması, asetil-CoA ile yoğunlaşmasını engelleyerek TCA döngüsüne girmesini engelleyebilir. Bu senaryoda, keton üretimi yoluyla asetil-CoA'dan enerji elde edilebilir. ⓘ

Ketogenezde, iki asetil-CoA molekülü tiyolaz yoluyla asetoasetil-CoA oluşturmak üzere yoğunlaşır. Asetoasetil-CoA, hidroksi-β-metilglutaril-CoA oluşturmak için HMG-CoA sentaz yoluyla başka bir asetil-CoA ile kısaca birleşir. Hidroksi-β-metilglutaril-CoA, HMG-CoA liyaz yoluyla keton gövdesi asetoasetatı oluşturur. Asetoasetat daha sonra D-β-hidroksibütirat dehidrojenaz aracılığıyla tersine çevrilebilir şekilde başka bir keton gövdesine-D-β-hidroksibütirata dönüşebilir. Alternatif olarak, asetoasetat kendiliğinden üçüncü bir keton gövdesine (aseton) ve karbondioksite bozunabilir, bu da çok daha yüksek konsantrasyonlarda asetoasetat ve D-β-hidroksibütirat üretir. Ortaya çıkan keton cisimleri karaciğer tarafından enerji için kullanılamaz, bu nedenle beyne ve periferik dokulara enerji sağlamak için karaciğerden ihraç edilir. ⓘ

Yağ asitlerine ek olarak, deamine ketojenik amino asitler de sitrik asit döngüsünde ara maddelere dönüştürülebilir ve keton cisimleri üretebilir. ⓘ

Yüksek verimli süt ineklerinde laktasyonun 2-6. haftaları arasında dokulardaki fonksiyonların fizyolojik düzeyde devam ettirilmesi ve süt üretimi için gerekli olan enerji miktarı; rasyondan alınan enerji miktarından fazla olduğunda enerji açığı şekillenmektedir. Yani negatif enerji dengesi. ⓘ

İnsülin ve tiroid hormonları, süt veriminin düzenlenmesinde rol oynarlar ve enerji açığı gibi durumlar şekillendiğinde bu hormonların düzeyleri değişim gösterir. ⓘ

Ölçüm

Keton seviyeleri idrar, kan veya nefes testi ile ölçülebilir. Farklı keton cisimciklerini ölçtükleri için bu yöntemleri doğrudan karşılaştırmada sınırlamalar vardır. ⓘ

İdrar testi

Bayer Ketostix reaktif şeritlerini kullanarak ketonüri testi yapın ⓘ

İdrar testi, keton testi için en yaygın yöntemdir. İdrar test şeritleri, şeridin renk değişimine dayalı yarı kantitatif bir ölçüm vermek için asetoasetat ile bir nitroprussid reaksiyonu kullanır. Beta-hidroksibütirat dolaşımdaki baskın keton olmasına rağmen, idrar test şeritleri yalnızca asetoasetatı ölçer. Ketonların böbrek tarafından atılmasındaki değişkenlik, hidrasyon durumunun etkisi ve böbrek fonksiyonu nedeniyle idrar ketonları genellikle serum seviyeleri ile zayıf korelasyon gösterir. ⓘ

Serum testi

Parmak çubuğu keton ölçerler, glukometrelere benzer şekilde kandaki beta-hidroksibütirat seviyelerinin anında test edilmesini sağlar. Kandaki beta-hidroksibutrat seviyeleri laboratuvarda da ölçülebilir. ⓘ

Tıbbi kullanımlar

Epilepsi

Ketojenik diyetle indüklenen ketozis, refrakter epilepsi için uzun süredir kabul gören bir tedavidir. ⓘ

Obezite ve metabolik sendrom

Ketozis, serum trigliseridlerinde azalma, yüksek yoğunluklu lipoproteinde (HDL) yükselme ve düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) partiküllerinin boyut ve hacminde artış yoluyla metabolik sendrom belirteçlerini iyileştirebilir. Bu değişiklikler, toplam kolesterol seviyesindeki potansiyel artışlara rağmen gelişmiş bir lipid profili ile tutarlıdır. ⓘ

Güvenlik

Düşük karbonhidratlı diyetlerden kaynaklanan ketozisin güvenliği klinisyenler, araştırmacılar ve medya tarafından sıklıkla sorgulanmaktadır. Yaygın bir güvenlik endişesi, fizyolojik ketoz ile patolojik ketoasidoz arasındaki farkın yanlış anlaşılmasından kaynaklanmaktadır. Ayrıca kronik ketozisin sağlıklı bir durum mu yoksa kaçınılması gereken bir stres faktörü mü olduğu da tartışılmaya devam etmektedir. Bazıları insanların ketozdan kaçınmak için evrimleştiğini ve uzun süre ketozda kalmaması gerektiğini savunmaktadır. Karşı argüman ise, glukoneogenez ve ketogenez yoluyla süresiz olarak yeterli enerji üretilebildiğinden, diyet karbonhidratı için fizyolojik bir gereklilik olmadığıdır. Alternatif olarak, ketotik ve besleyici durum arasındaki geçişin metabolik ve nörolojik sağlık üzerinde faydalı etkileri olduğu öne sürülmüştür. Ketozisi iki yıla kadar sürdürmenin etkileri, epilepsi veya tip 2 diyabet için sıkı bir ketojenik diyet uygulayan kişiler üzerinde yapılan çalışmalardan bilinmektedir; bunlar arasında potansiyel uzun vadeli etkilere yol açan kısa vadeli olumsuz etkiler de bulunmaktadır. Bununla birlikte, aralıklı ketozisin daha uzun vadeli etkilerine ilişkin literatür eksiktir. ⓘ

İlaçlarla ilgili hususlar

Ketozis durumunda bazı ilaçlara, özellikle de çeşitli diyabet ilaç sınıflarına dikkat edilmesi gerekir. SGLT2 inhibitörü ilaçlar öglisemik ketoasidoz vakalarıyla ilişkilendirilmiştir - normal kan glukoz seviyeleri ile metabolik asidoza neden olan nadir bir yüksek keton durumu. Bu durum genellikle kaçırılan insülin dozları, hastalık, dehidrasyon veya ilacı alırken düşük karbonhidratlı bir diyete bağlı kalınması ile ortaya çıkar. Ayrıca, insülin ve sülfonilüreler dahil olmak üzere kan glukozunu doğrudan düşürmek için kullanılan ilaçlar, ketozla sonuçlanan bir diyete başlamadan önce titre edilmezlerse hipoglisemiye neden olabilirler. ⓘ

Yan etkiler

Glikoz metabolizmasından yağ metabolizmasına geçerken yan etkiler olabilir. Bunlar özellikle ketojenik diyete başladıktan sonraki ilk günler ve haftalarda baş ağrısı, yorgunluk, baş dönmesi, uykusuzluk, egzersiz toleransında zorluk, kabızlık ve mide bulantısı olabilir. Nefes, yüksek uçuculuğu nedeniyle dışarı verilen aseton üretimi yoluyla tatlı, meyvemsi bir tat geliştirebilir. ⓘ

Pediatrik epilepsi tedavisi olarak uzun süredir kabul görmesi nedeniyle, uzun süreli ketozisin bildirilen olumsuz etkilerinin çoğu çocuklarda görülmektedir. Bunlar arasında kemik sağlığının bozulması, büyümenin durması, hiperlipidemi ve böbrek taşları yer almaktadır. ⓘ

Kontrendikasyonlar

Ketojenik diyetle indüklenen ketozis, yüksek diyet yağ içeriği nedeniyle pankreatitli kişiler tarafından takip edilmemelidir. Ketozis ayrıca piruvat karboksilaz eksikliği, porfiri ve yağ metabolizmasının diğer nadir genetik bozukluklarında da kontrendikedir. ⓘ

Veterinerlik tıbbı

Süt sığırlarında ketozis genellikle buzağı doğumundan sonraki ilk haftalarda ortaya çıkar ve bazen asetonemi olarak da adlandırılır. Bu, laktasyonun artan metabolik talebini telafi etmek için alımın yetersiz olduğu bir enerji açığının sonucudur. Yüksek β-hidroksibütirat konsantrasyonları glukoneogenezi, yem alımını ve bağışıklık sistemini baskılayabilir ve süt bileşimi üzerinde etkili olabilir. Sığırlarda ketozis taraması için nokta teşhis testleri yararlı olabilir. ⓘ

Koyunlarda, kanda beta-hidroksibütiratın 0,7 mmol/L'nin üzerinde olduğu hiperketonemi ile kanıtlanan ketozis, gebelik toksemisi olarak adlandırılır. Bu durum, birden fazla fetüs taşıyan koyunlarda gebeliğin geç dönemlerinde gelişebilir ve gebeliğin önemli metabolik talepleriyle ilişkilidir. Ruminantlarda, sindirim sistemindeki glikozun çoğu rumen organizmaları tarafından metabolize edildiğinden, glikoz glukoneogenez yoluyla sağlanmalıdır. Gebelik toksemisinin, hızlı fetal büyümeden kaynaklanan metabolik talep nedeniyle gebeliğin geç dönemlerinde ortaya çıkması muhtemeldir ve hava koşulları, stres veya diğer nedenlerden dolayı yetersiz yem enerjisi alımıyla tetiklenebilir. Hızlı iyileşme doğal doğum, sezaryen veya indüklenmiş düşük ile gerçekleşebilir. Uygun besleme ve diğer yönetim yoluyla önleme, gebelik toksemisinin ileri aşamalarının tedavisinden daha etkilidir. ⓘ

Etiyoloji

• Hayvanın yüksek verimli ve süt ineği olması.
• Karbonhidrattan fakir rasyonlarla besleme.
• Uzun süreli açlık.
• Bazın infeksiyöz hastalıkların seyri.
• Kobalt ve fosfor eksikliği. ⓘ

Laktasyonun erken dönemi (ilk 4 hafta) inekler için ketozis riskini oluşturur. Buzağılamadan sonraki üç haftalık periyot ketozis için en önemli kritik dönemdir. ⓘ

Klinik ve laboratuvar bulguları

Hastalık başlıca 2 form gösterir. Bunlar; sindirim formu ve sinir formudur. Sindirim formunda iştah ve süt veriminde belirgin bir azalma, belirgin derecede zayıflama, rumen hareketlerinde ve dışkı miktarında azalma görülürken; Sinirsel formda hipereksitasyon, diş gıcırdatma, boş çigneme hareketleri ve yemliğe saldırma gibi anormal davranışlara ilişkin bulgular tespit edilir. ⓘ

Negatif enerji dengesi ve rasyondaki yetersiz karbonhidrat oranına bağlı olarak serum glikoz düzeyi düşüktür. ⓘ

Laboratuvar bulguları bağlamında ise, kanda keton cisimcikleri artar (ketonemi).İdrarda ise 30–40 mg’dan 200–250 mg/l’ye kadar (ketonüri), ayrıca sütte (ketolakti) ve solunum havasında da keton cisimciklerine rastlanır. Kan pH’si, glikoz ve glikojen düzeylerinde azalma gözlenir. Serbest yağ asitleri miktarı yaklaşık 3 ile 5 kat arasında artar.Serum AST, GLDH ve SDH düzeyleri artar. İdrar ve sütte keton cisimciklerinin tespiti ticari testlerle belirlenir. Serumda beta hidroksi bütirik asit (BHBA) düzeyinde artış; Subklinik olgularda BHBA >1.0 mmol/lt, Klinik olgularda ise 1.5-2.0 mmol/lt'den büyüktür. ⓘ

Karaciğerde yağlanma hastalığın önemli komplikasyonlarından biridir. ⓘ

Korunma

• Uygun bakım ve beslenme uygulanmalıdır.
• Doğumdan önce hayvanlar aşırı derecede yağlandırılmamalı.
• Doğumdan önce ve sonra besin alınımı normal sınırlar içinde olmalıdır. Hayvanlar bu süreç içinde aşırı derecede beslenmemelidir.
• Laktasyonun ilk döneminde hayvanların verilecek rasyona yavaş yavaş alıştırılması gerekir.
• Sürü probleminde rasyonda kuru ot oranını arttırılması, silajın ise sınırlandırılması yoluna gidilir.
• İyi kalitede kuru yonca ve kuru çayır otu yeterli miktarda verilmelidir. ⓘ