Glioblastom
| Glioblastoma ⓘ | |
|---|---|
| Diğer isimler | Glioblastoma multiforme, derece IV astrositom |
 | |
| On beş yaşında bir erkekte glioblastomun kontrastlı koronal MR görüntüsü | |
| Uzmanlık | Nöro-onkoloji, beyin cerrahisi |
| Semptomlar | Başlangıçta nonspesifik, baş ağrısı, kişilik değişiklikleri, bulantı, inmeye benzer semptomlar |
| Olağan başlangıç | ~ 64 yaşında |
| Nedenler | Genellikle belirsiz |
| Risk faktörleri | Genetik bozukluklar (nörofibromatozis, Li-Fraumeni sendromu), önceki radyasyon tedavisi |
| Teşhis yöntemi | CT taraması, MRI taraması, doku biyopsisi |
| Önleme | Bilinmiyor |
| Tedavi | Ameliyat, kemoterapi, radyasyon |
| İlaç Tedavisi | Temozolomid, steroidler |
| Prognoz | Tedavi ile beklenen yaşam süresi ~ 12 ay (5 yıllık sağkalım <%10) |
| Frekans | Yılda 100.000'de 3 |
Daha önce glioblastoma multiforme (GBM) olarak bilinen glioblastoma, beyinde başlayan en agresif kanser türlerinden biridir. Başlangıçta glioblastomun belirti ve semptomları spesifik değildir. Bunlar arasında baş ağrısı, kişilik değişiklikleri, mide bulantısı ve inmeye benzer semptomlar yer alabilir. Belirtiler genellikle hızla kötüleşir ve bilinç kaybına kadar ilerleyebilir. ⓘ
Çoğu glioblastom vakasının nedeni bilinmemektedir. Yaygın olmayan risk faktörleri arasında nörofibromatozis ve Li-Fraumeni sendromu gibi genetik bozukluklar ve önceki radyasyon tedavisi yer alır. Glioblastomlar tüm beyin tümörlerinin %15'ini temsil eder. Normal beyin hücrelerinden başlayabilir veya mevcut düşük dereceli bir astrositomdan gelişebilirler. Tanı tipik olarak CT taraması, MRI taraması ve doku biyopsisinin bir kombinasyonu ile konur. ⓘ
Kanseri önlemenin bilinen bir yöntemi yoktur. Tedavi genellikle ameliyatı içerir, ardından kemoterapi ve radyasyon tedavisi kullanılır. Temozolomid ilacı sıklıkla kemoterapinin bir parçası olarak kullanılır. Şişliği azaltmak ve semptomları azaltmak için yüksek doz steroidler kullanılabilir. Tümörün cerrahi olarak çıkarılması (dekompresyon) sağkalımda artışla bağlantılıdır, ancak sadece birkaç ay. ⓘ
Maksimum tedaviye rağmen kanser neredeyse her zaman tekrarlar. Teşhisi takiben tipik sağkalım süresi 10-13 aydır ve beş yıldan daha uzun süre hayatta kalan kişilerin oranı %5-10'dan azdır. Tedavi olmaksızın hayatta kalma süresi tipik olarak üç aydır. Beyin içinde başlayan en yaygın kanserdir ve meningiomdan sonra ikinci en yaygın beyin tümörüdür. Her yıl yaklaşık 100.000 kişiden 3'ünde hastalık gelişmektedir. Ortalama tanı yaşı 64'tür ve hastalık erkeklerde kadınlardan daha sık görülür. ⓘ
Glioblastoma multiforme (GBM), yeni adıyla glioblastom grade IV bir astrositomdur. En ölümcül ve en agresif primer beyin tümörüdür. GBM 100,000'de 2-3 oranında izlenen nadir bir hastalıktır. ⓘ
Tedavi seçenekleri arasında kemoterapi, radyoterapi ve cerrahi yer alır. Cerrahi tedavi hala standart tedavi yaklaşımıdır. Kemoterapinin kan - beyin bariyerinden ötürü fayda sağlaması zordur. ⓘ
Belirtiler ve semptomlar
Yaygın semptomlar arasında nöbetler, baş ağrıları, bulantı ve kusma, hafıza kaybı, kişilik, ruh hali veya konsantrasyon değişiklikleri ve lokalize nörolojik sorunlar yer alır. Ortaya çıkan semptomların türü, tümörün patolojik özelliklerinden çok konumuna bağlıdır. Tümör hızlı bir şekilde semptom üretmeye başlayabilir, ancak bazen çok büyük bir boyuta ulaşana kadar asemptomatik bir durumdur. ⓘ
Risk faktörleri
Çoğu vakanın nedeni belirsizdir. Yaklaşık %5'i düşük dereceli astrositom olarak bilinen başka bir beyin tümörü türünden gelişir. ⓘ
Genetik
GBM erkeklerde daha sıktır. Çoğu vaka genetik bir sebep olmaksızın sporadik olarak ortaya çıkar. Sigara, işlenmiş et ya da elektromanyetik alan ile ilişki bulunamamıştır Alkol alımı bir risk faktörü olabilir. SV40 virüsü HHV-6, ve sitomegalovirus ile ilişkili olabileceği düşünülmektedir İyonize radyasyonla da küçük bir ilişkisi olabilir. Çeşitli kimyasallar, parazitler de tümör gelişiminde rol oynuyor olabilir. ⓘ
Diğer risk faktörleri:
- Erkeklerde kadınlara oranla daha sık görülür.
- 50 yaş üzerinde daha sıktır.
- Kafkas, hispanik ve asyalılarda
- Düşük dereceli astrositom hastalarında
- Bazı genetik hastalıklarda:
- Nörofibromatozis
- Tüberoz skleroz
- Von Hippel-Lindau hastalığı
- Li-Fraumeni sendromu
- Turcot sendromu ⓘ
Çevresel
Diğer ilişkilendirmeler arasında sigara, böcek ilaçları ve petrol arıtma veya kauçuk üretiminde çalışma yer almaktadır. ⓘ
Glioblastoma SV40, HHV-6 ve sitomegalovirüs virüsleri ile ilişkilendirilmiştir. ⓘ
Diğer
Kürlenmiş et tüketiminin bir risk faktörü olup olmadığını görmek için araştırmalar yapılmıştır. Ancak 2013 yılı itibariyle herhangi bir risk teyit edilmemiştir. Benzer şekilde, tıbbi görüntüleme sırasında radyasyona maruz kalma, formaldehit ve cep telefonları ve evlerdeki elektrik tesisatı gibi konut içi elektromanyetik alanlar risk faktörü olarak incelenmiştir. 2015 yılı itibariyle bunların GBM'ye neden olduğu gösterilmemiştir. ⓘ
Patogenez
Glioblastomun hücresel kökeni bilinmemektedir. Glial hücrelerin ve glioblastomun immün boyanmasındaki benzerlikler nedeniyle, glioblastom gibi gliomların uzun süredir glial tip hücrelerden kaynaklandığı varsayılmaktadır. Daha yeni çalışmalar astrositlerin, oligodendrosit progenitör hücrelerin ve nöral kök hücrelerin hepsinin köken hücre olarak hizmet edebileceğini göstermektedir. ⓘ
Glioblastomlar, anaplastik hücrelerle çevrili küçük nekrotizan doku alanlarının varlığı ile karakterize edilir. Bu özellik ve hiperplastik kan damarlarının varlığı, tümörü bu özelliklere sahip olmayan 3. derece astrositomlardan ayırır. ⓘ
GBM'ler genellikle serebral beyaz maddede oluşur, hızla büyür ve semptom oluşturmadan önce çok büyük hale gelebilir. 10'dan daha azı düşük dereceli astrositom veya anaplastik astrositomun dejenerasyonunu takiben daha yavaş oluşur. Bunlar ikincil GBM olarak adlandırılır ve genç hastalarda daha sık görülür (ortalama yaş 45'e karşı 62). Tümör meninkslere veya ventriküler duvara yayılabilir ve beyin omurilik sıvısında (BOS) yüksek protein içeriğine (> 100 mg/dl) ve çoğunlukla lenfositler olmak üzere 10 ila 100 hücreden oluşan ara sıra pleositoza yol açabilir. BOS'ta taşınan malign hücreler (nadiren) omuriliğe yayılabilir veya meningeal gliomatoza neden olabilir. Ancak GBM'nin merkezi sinir sisteminin ötesine metastaz yapması son derece sıra dışıdır. GBM'lerin yaklaşık %50'si bir hemisferin birden fazla lobunu kaplar veya bilateraldir. Bu tip tümörler genellikle serebrumdan kaynaklanır ve korpus kallozum boyunca klasik infiltrasyon sergileyerek kelebek (bilateral) glioma oluşturabilir. ⓘ
Glioblastoma multiforme tümörleri nekroz ve/veya mikrovasküler proliferasyon izlenen malign astrositik tümörlerdir. Klasik olarak psödopalizatlanma denilen nekroz tipi izlenir. Mikrovasküler proliferasyon ile bir damarın büyümesi ile ortaya çıkan karmaşık nodüler yapılar kast edilir. Yuvarlak olduklarında renal glomerüle benzerler. Eskiden kullanılan "multiforme" tabiri tümörü oluşturan hücrelerin şekil ve boyutlarındaki farklılıklar sebebiyle verilmiştir. ⓘ
Glioblastom sınıflandırması
Beyin tümörü sınıflandırması geleneksel olarak hematoksilen-eozin kesitlerinde ölçülen makroskopik düzeydeki histopatolojiye dayanmaktadır. Dünya Sağlık Örgütü ilk standart sınıflandırmayı 1979'da yayınlamıştır ve o zamandan beri de yayınlamaya devam etmektedir. 2007 DSÖ Merkezi Sinir Sistemi Tümörleri Sınıflandırması, esas olarak mikroskopi özelliklerine dayanan son sınıflandırmaydı. Yeni 2016 DSÖ Merkezi Sinir Sistemi Tümörleri Sınıflandırması bir paradigma değişimiydi: bazı tümörler hücre morfolojilerinin yanı sıra genetik yapılarına göre de tanımlandı. ⓘ
Gliomların derecelendirilmesi önemli ölçüde değişti ve glioblastom artık esas olarak izositrat dehidrogenaz (IDH) mutasyonunun durumuna göre sınıflandırıldı: IDH-vahşi tip veya IDH-mutant. ⓘ
| IDH-vahşi tip glioblastoma | IDH-mutant glioblastoma ⓘ | |
|---|---|---|
| Eşanlamlı | Primer glioblastom | İkincil glioblastom |
| Prekürsör lezyon | De novo olarak tanımlandı | Diffüz astrositom
Anaplastik astrositom |
| Glioblastomların oranı | ~90% | ~10% |
| Tanı sırasında ortanca yaş | ~62 yıl | ~44 yıl |
| Erkek:Kadın oranı | 1.42:1 | 1.05:1 |
| Tanı anındaki ortanca klinik öykü süresi | 4 ay | 15 ay |
| Medyan genel sağkalım | ||
| Cerrahi + radyoterapi | 9,9 ay | 24 ay |
| Cerrahi + radyoterapi + kemoterapi | 15 ay | 31 ay |
| Konum | Supratentoryal | Tercihen ön taraf |
| Nekroz | Kapsamlı | Sınırlı |
| TERT promotör mutasyonları | 72% | 26% |
| TP53 mutasyonları | 27% | 81% |
| ATRX mutasyonları | Olağanüstü | 71% |
| EGFR amplifikasyonu | 35% | Olağanüstü |
| PTEN mutasyonları | 24% | Olağanüstü |
Moleküler değişiklikler
Gen ekspresyonuna dayalı olarak dört glioblastom alt tipi tanımlanmıştır:
- Klasik: Bu alt tipteki tümörlerin yaklaşık %97'si epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) geninin fazladan kopyalarını taşır ve çoğu EGFR'nin normalden daha yüksek ekspresyonuna sahipken, glioblastomda sıklıkla mutasyona uğrayan TP53 (p53) geni bu alt tipte nadiren mutasyona uğrar. Klasik alt tipte kromozom 7 amplifikasyonunun yanı sıra kromozom 10'da heterozigotluk kaybı da sıklıkla görülür.
- Pronöral alt tipte sıklıkla TP53 (p53), a-tipi trombosit kaynaklı büyüme faktörü reseptörünü kodlayan gen PDGFRA ve izositrat dehidrogenaz-1'i kodlayan gen IDH1'de yüksek oranda değişiklikler görülür.
- Mezenkimal alt tip, nörofibromin 1'i kodlayan gen olan NF1'de yüksek oranda mutasyon veya diğer değişiklikler ve EGFR geninde daha az değişiklik ve EGFR'nin diğer tiplere göre daha az ekspresyonu ile karakterize edilir.
- Nöral alt tip, NEFL, GABRA1, SYT1 ve SLC12A5 gibi nöron belirteçlerinin ekspresyonu ile tipize edilirken, patolojik değerlendirmede genellikle normal hücreler olarak kendini göstermektedir. ⓘ
Glioblastomda birçok başka genetik değişiklik tanımlanmıştır ve bunların çoğu iki yolakta kümelenmiştir: RB ve PI3K/AKT. Glioblastomlar bu yolakların sırasıyla %68-78 ve %88'inde değişikliklere sahiptir. ⓘ
Bir diğer önemli değişiklik de bir "intihar" DNA onarım enzimi olan MGMT'nin metilasyonudur. Metilasyon, MGMT geninin DNA transkripsiyonunu ve ekspresyonunu bozar. MGMT enzimi intihar onarım mekanizması nedeniyle yalnızca bir DNA alkilasyonunu onarabildiğinden, rezerv kapasitesi düşüktür ve MGMT gen promotörünün metilasyonu DNA onarım kapasitesini büyük ölçüde etkiler. MGMT metilasyonu, temozolomid gibi DNA'ya zarar veren kemoterapötiklerle tedaviye daha iyi yanıt verilmesiyle ilişkilidir. ⓘ
Kanser kök hücreleri
Glioblastomlarda progenitör hücrelere (glioblastoma kanser kök hücreleri) benzer özelliklere sahip glioblastoma hücreleri bulunmuştur. Bu hücrelerin varlığı, glioblastomun yaygın doğası ile birleştiğinde, ameliyatla tamamen çıkarılmalarını zorlaştırır ve bu nedenle geleneksel tedavilere direncin ve yüksek nüks oranının arkasındaki olası neden olduğuna inanılmaktadır. Glioblastoma kanser kök hücreleri, her ikisi de yüzey reseptörü CD133'ü ifade eden nöral progenitör hücrelerle bazı benzerlikler paylaşmaktadır. CD44, glioblastoma tümör hücrelerinin bir alt kümesinde kanser kök hücre belirteci olarak da kullanılabilir. Glioblastoma kanser kök hücrelerinin radyoterapi ve kemoterapiye karşı, en azından kısmen, DNA hasar yanıtının yukarı regülasyonunun aracılık ettiği gelişmiş direnç sergilediği görülmektedir. ⓘ
Metabolizma
IDH1 geni izositrat dehidrogenaz 1 enzimini kodlar ve glioblastomda nadiren mutasyona uğrar (birincil GBM: %5, ikincil GBM >%80). Çok yüksek konsantrasyonlarda "onkometabolit" D-2-hidroksiglutarat üreterek ve vahşi tip IDH1 enziminin işlevini düzensizleştirerek, IDH1 mutasyonlu glioblastomun metabolizmasında, IDH1 vahşi tip glioblastom veya sağlıklı astrositlerle karşılaştırıldığında derin değişikliklere neden olur. Diğerlerinin yanı sıra, glioblastoma hücrelerinin enerji kaynağı olarak glutamin veya glutamata bağımlılığını artırır. IDH1 mutasyonlu glioblastomların glutamata çok yüksek bir talebi olduğu ve bu amino asidi ve nörotransmitteri kemotaktik bir sinyal olarak kullandığı düşünülmektedir. Sağlıklı astrositler glutamat salgıladığından, IDH1 mutasyonlu glioblastom hücreleri yoğun tümör yapılarını tercih etmez, bunun yerine glutamat konsantrasyonlarının daha yüksek olduğu beynin sağlıklı bölgelerine göç eder, istila eder ve dağılır. Bu durum IDH1 mutasyonlu glioblastomun invaziv davranışını açıklayabilir. ⓘ
İyon kanalları
Ayrıca GBM, gBK potasyum kanalları ve ClC-3 klorür kanallarının yukarı regülasyonu da dahil olmak üzere iyon kanallarını kodlayan genlerde çok sayıda değişiklik sergiler. Glioblastoma tümör hücrelerinin bu iyon kanallarını yukarı doğru düzenleyerek hücre zarı üzerinde artan iyon hareketini kolaylaştırdığı, böylece ozmoz yoluyla H2O hareketini artırdığı ve bunun da glioblastoma hücrelerinin hücresel hacmi çok hızlı bir şekilde değiştirmesine yardımcı olduğu varsayılmaktadır. Bu durum, hücresel hacimdeki hızlı adaptasyonlar beynin kıvrımlı ekstraselüler matrisi boyunca hareketi kolaylaştırabildiğinden, son derece agresif invazif davranışlarında yardımcı olmaktadır. ⓘ
MikroRNA
2012 itibariyle, RNA interferansı, genellikle mikroRNA, doku kültüründe, patoloji örneklerinde ve glioblastomun preklinik hayvan modellerinde araştırılmaktadır. Ek olarak, deneysel gözlemler mikroRNA-451'in kültürlenmiş glioma hücrelerinde LKB1/AMPK sinyalinin önemli bir düzenleyicisi olduğunu ve miRNA kümelenmesinin hastalıktaki epigenetik yolları kontrol ettiğini göstermektedir. ⓘ
Tümör vaskülatürü
GBM, bozulmuş morfoloji ve işlevsellik gösteren anormal damarlarla karakterizedir. Vaskülatürün yüksek geçirgenliği ve zayıf perfüzyonu, tümör içinde düzensiz bir kan akışına neden olur ve hipoksinin artmasına yol açabilir, bu da immünosupresyon gibi süreçleri teşvik ederek kanserin ilerlemesini kolaylaştırır. ⓘ
Teşhis
MRG ile görüntülendiğinde glioblastomlar genellikle halkalı lezyonlar olarak görünür. Ancak, apse, metastaz, tümefaktif multipl skleroz ve diğer oluşumlar gibi diğer lezyonlar da benzer bir görünüme sahip olabileceğinden, bu görünüm spesifik değildir. BT veya MRG'de şüpheli bir GBM'nin kesin tanısı için stereotaktik biyopsi veya kraniyotomi ile tümör rezeksiyonu ve patolojik doğrulama gerekir. Tümör derecesi tümörün en malign kısmına dayandığından, biyopsi veya subtotal tümör rezeksiyonu lezyonun derecesinin düşük çıkmasına neden olabilir. Perfüzyon MRG kullanılarak tümör kan akışının görüntülenmesi ve MR spektroskopisi ile tümör metabolit konsantrasyonunun ölçülmesi, sırasıyla artmış göreceli serebral kan hacmini ve artmış kolin zirvesini göstererek belirli vakalarda standart MRG'ye tanısal değer katabilir, ancak patoloji tanı ve moleküler karakterizasyon için altın standart olmaya devam etmektedir. ⓘ
Primer glioblastomun sekonder glioblastomdan ayırt edilmesi önemlidir. Bu tümörler sırasıyla kendiliğinden (de novo) ortaya çıkar veya daha düşük dereceli bir gliomdan ilerlemiştir. Primer glioblastomlar daha kötü bir prognoza ve farklı bir tümör biyolojisine sahiptir ve tedaviye farklı bir yanıt verebilir, bu da bunu hasta prognozunu ve tedavisini belirlemek için kritik bir değerlendirme haline getirir. İkincil glioblastomların %80'inden fazlası IDH1 mutasyonu taşırken, bu mutasyon birincil glioblastomda nadirdir (%5-10). Bu nedenle, IDH1 mutasyonları primer ve sekonder glioblastomları ayırt etmek için yararlı bir araçtır, çünkü histopatolojik olarak çok benzerdirler ve moleküler biyobelirteçler olmadan ayrım güvenilir değildir. ⓘ
Belirgin nükleer pleomorfizm, çoklu mitoz (biri beyaz okta) ve çok çekirdekli hücrelerin (biri siyah okta) yüksek dereceli astrositom özelliklerini gösteren glioblastom histopatolojisi, H&E boyasında pembe fibriler bir arka planda desensiz bir düzene sahip hücreler.
Daha düşük büyütmeli histopatoloji, tümör hücrelerinin psödopalisadları ile çevrili nekrozu göstermekte ve anaplastik astrositom yerine glioblastom tanısı koymaktadır. ⓘ
.jpg)
MRI ile incelendiğinde glioblastomalar kontrastlanmayan nekrotik tümör merkezini çevreleyen düzensiz sınırlı, halka şeklinde kontrast tutan kitle olarak gözlenir. Görünüm spesifik değildir; abse, metastaz, multipl skleroz (MS) bu görünümü taklit edebilir. Kesin tanı için patolojik inceleme gereklidir. ⓘ
Önleme
Glioblastomu önlemek için bilinen bir yöntem yoktur. Diğer bazı kanser türlerinden farklı olarak gliomların çoğu önceden uyarı vermeden ortaya çıkar ve bunları önlemenin bilinen bir yolu yoktur. ⓘ
Tedavi
Glioblastomun tedavisi çeşitli karmaşık faktörler nedeniyle zordur:
- Tümör hücreleri geleneksel tedavilere dirençlidir.
- Beyin, geleneksel tedaviden kaynaklanan hasara karşı hassastır.
- Beynin kendini onarma kapasitesi sınırlıdır.
- Birçok ilaç tümöre etki etmek için kan-beyin bariyerini geçemez. ⓘ
Primer beyin tümörlerinin tedavisi palyatif (semptomatik) bakım ve sağkalımı iyileştirmeye yönelik tedavilerden oluşur. ⓘ
Pek çok çalışma kemoterapinin ek katkı sağlamadığını iddia etse de temozolomide kemoterapisinin sağkalımı 2 ay kadar uzattığı düşünülmektedir. Temozolomide tedavisinin tümör hücrelerinin radyasyon yanıtını artırdığı düşünülmektedir. ⓘ
Semptomatik tedavi
Destekleyici tedavi, semptomları hafifletmeye ve hastanın nörolojik işlevini iyileştirmeye odaklanır. Birincil destekleyici ajanlar antikonvülzanlar ve kortikosteroidlerdir.
- Tarihsel olarak, glioblastomlu hastaların yaklaşık %90'ına antikonvülsan tedavi uygulanmıştır, ancak hastaların sadece tahmini %40'ı bu tedaviye ihtiyaç duymuştur. Son zamanlarda, beyin cerrahlarına antikonvülsanların profilaktik olarak uygulanmaması ve bu ilacı reçetelemeden önce bir nöbet meydana gelene kadar beklemeleri önerilmektedir. Radyasyonla eş zamanlı olarak fenitoin alan kişilerde eritema multiforme ve Stevens-Johnson sendromu gibi ciddi cilt reaksiyonları görülebilir.
- Kortikosteroidler, genellikle deksametazon, peritümöral ödemi azaltabilir (kan-beyin bariyerinin yeniden düzenlenmesi yoluyla), kitle etkisini azaltabilir ve baş ağrısı veya uyuşuklukta azalma ile kafa içi basıncı düşürebilir. ⓘ
Cerrahi tedavi
Cerrahi, glioblastom tedavisinin ilk aşamasıdır. Ortalama bir GBM tümörü 1011 hücre içerir ve bu sayı ameliyattan sonra ortalama 109 hücreye düşer (%99'luk bir azalma). Cerrahinin faydaları arasında patolojik tanı için rezeksiyon, kitle etkisine bağlı semptomların hafifletilmesi ve radyoterapi ve kemoterapiye karşı ikincil direnç oluşmadan önce hastalığın potansiyel olarak ortadan kaldırılması yer alır. ⓘ
Tümör ne kadar büyük ölçüde çıkarılırsa o kadar iyidir. Retrospektif analizlerde, tümörün %98 veya daha fazlasının çıkarılması, tümörün %98'inden daha azının çıkarılmasına kıyasla önemli ölçüde daha uzun bir sağlık süresiyle ilişkilendirilmiştir. Ameliyat 5-aminolevulinik asit olarak bilinen floresan bir boya ile yönlendirilirse, tümörün ilk başta neredeyse tamamen çıkarılma şansı artabilir. GBM hücreleri tanı sırasında beyinde yaygın olarak infiltratiftir ve tüm belirgin tümörün "total rezeksiyonuna" rağmen, GBM'li çoğu kişide daha sonra ya orijinal bölgenin yakınında ya da beynin daha uzak yerlerinde tekrarlayan tümörler gelişir. Tekrarlayan hastalığı baskılamak ve yavaşlatmak amacıyla ameliyattan sonra tipik olarak radyasyon ve kemoterapi olmak üzere diğer yöntemler kullanılır. ⓘ
Radyoterapi
Ameliyatın ardından radyoterapi, glioblastomlu kişiler için tedavinin ana dayanağı haline gelir. Tipik olarak temozolomid verilmesiyle birlikte uygulanır. 1970'lerin başında gerçekleştirilen önemli bir klinik çalışma, radyasyon tedavisi alan veya almayan 303 GBM hastası arasında radyasyon alanların almayanların iki katından daha fazla medyan sağkalım süresine sahip olduğunu göstermiştir. Daha sonraki klinik araştırmalar, cerrahinin ardından radyasyonun omurgası üzerine inşa edilmeye çalışılmıştır. Ortalama olarak, ameliyat sonrası radyoterapi tümör boyutunu 107 hücreye düşürebilir. Tüm beyin radyoterapisi, daha hassas ve hedefe yönelik üç boyutlu konformal radyoterapi ile karşılaştırıldığında iyileşme göstermemektedir. Toplam 60-65 Gy radyasyon dozunun tedavi için optimal olduğu bulunmuştur. ⓘ
GBM tümörlerinin, radyoterapiye oldukça dirençli olan hipoksi sergileyen doku bölgeleri içerdiği iyi bilinmektedir. Kemoterapi radyosensitizerlerine yönelik çeşitli yaklaşımlar izlenmiş, ancak 2016 itibariyle sınırlı başarı elde edilmiştir. 2010 yılı itibariyle, daha yeni araştırma yaklaşımları, trans sodyum krosetinat gibi oksijen difüzyonunu artıran bir bileşiğin radyosensitizer olarak kullanımına yönelik preklinik ve klinik araştırmaları içermektedir ve 2015 itibariyle bir klinik çalışma devam etmektedir. Bor nötron yakalama tedavisi glioblastoma için alternatif bir tedavi olarak test edilmiştir, ancak yaygın kullanımda değildir. ⓘ
Cerrahi sonrası ana tedavi yaklaşımı olmaya devam etmektedir. 60–65 Gy civarındaki total radyasyon dozunun optimal tedavi yaklaşımı olduğu düşünülmektedir. ⓘ
Kemoterapi
Çoğu çalışma kemoterapinin eklenmesinin bir faydası olmadığını göstermektedir. Bununla birlikte, standart radyasyona karşı radyasyon artı temozolomid kemoterapisine randomize edilen 575 katılımcıdan oluşan büyük bir klinik çalışma, temozolomid alan grubun, sadece radyasyon alan grup için 12,1 aya karşılık medyan 14,6 ay hayatta kaldığını göstermiştir. Bu tedavi rejimi, kişinin bir klinik araştırmaya kayıtlı olmadığı çoğu glioblastoma vakası için artık standarttır. Temozolomid, tümör hücrelerini radyasyona karşı hassaslaştırarak çalışıyor gibi görünmektedir ve MGMT promoter metilasyonu olan tümörler için daha etkili görünmektedir. Yüksek dereceli gliomlarda yüksek doz temozolomid düşük toksisite sağlar, ancak sonuçlar standart dozlarla karşılaştırılabilir. Bevacizumab gibi ilaçlarla yapılan antianjiyojenik tedavi semptomları kontrol altına alır, ancak glioblastomu olanlarda genel sağkalımı etkilemiyor gibi görünmektedir. 2019'dan itibaren anti-anjiyojenik tedavilerin genel faydası belirsizdir. Yeni tanı konmuş glioblastomu olan ve makul düzeyde fit olan yaşlı kişilerde, eş zamanlı ve adjuvan kemoradyoterapi en iyi genel sağkalımı sağlar ancak tek başına radyoterapiye göre daha fazla hematolojik advers olay riski ile ilişkilidir. ⓘ
Kannabinoidler
Kannabinoidlerin (kenevir türevleri) onkolojide (tetrahidrokanabinol (THC) kapsülleri veya sentetik nabilon analoğu aracılığıyla) bir yandan kemoterapinin neden olduğu bulantı ve kusmayla mücadele etmek, diğer yandan iştahı uyarmak ve ıstırap duygusunu veya gerçek acıyı azaltmak için etkinliği bilinmektedir. Fare modellerinde malign gliomlarda büyümeyi ve anjiyogenezi inhibe etme yetenekleri gösterilmiştir. THC'nin tekrarlayan glioblastomlu son evre hastalarda kullanımına ilişkin bir pilot çalışmanın sonuçları daha fazla çalışmaya değer görünmektedir. Gelecekteki araştırmalar için potansiyel bir yol, kannabinoidlerin fare modellerinde glioblastomun neoplastik kök hücrelerine saldırabildiğinin keşfedilmesine dayanmaktadır; bunun sonucunda bir yandan bu hücreler daha olgun, muhtemelen daha "tedavi edilebilir" hücrelere farklılaşmakta, diğer yandan da tümör oluşumunu engellemektedir. ⓘ
Diğer prosedürler
Alternatif elektrik alan tedavisi, yeni tanı konmuş ve tekrarlayan glioblastom için FDA onaylı bir tedavidir. 2015 yılında, yeni tanı konmuş glioblastomda alternatif elektrik alan tedavisi artı temozolomide ilişkin faz-III randomize bir klinik çalışmanın ilk sonuçları, tek başına temozolomid tedavisine kıyasla progresyonsuz sağkalımda üç aylık bir iyileşme ve genel sağkalımda beş aylık bir iyileşme bildirmiştir ve bu, son on yılda bu ortamda sağkalımda iyileşme gösteren ilk büyük çalışmayı temsil etmektedir. Bu sonuçlara rağmen, bu yaklaşımın etkinliği tıp uzmanları arasında tartışmalı olmaya devam etmektedir. Bununla birlikte, alternatif elektrik alan tedavisinin anti-kanser etkileri gösterdiği mekanik temelin daha iyi anlaşılması ve ekstrakraniyal kanserlerde devam eden faz-III klinik çalışmaların sonuçları, gelecekte glioblastoma tedavisinde klinik kabulün artmasına yardımcı olabilir. ⓘ
Tel Aviv Üniversitesi'nde yapılan bir çalışma, P-selektin proteininin farmakolojik ve moleküler inhibisyonunun glioblastoma fare modellerinde tümör büyümesinin azalmasına ve sağkalımın artmasına yol açtığını göstermiştir. Bu araştırmanın sonuçları, crizanlizumab gibi bu proteini inhibe eden ilaçlarla olası tedavilerin önünü açabilir. ⓘ
Prognoz
Teşhisin ardından en yaygın sağkalım süresi 10 ila 13 aydır ve beş yıldan uzun süre hayatta kalanların oranı %1 ila 3'ten azdır. Amerika Birleşik Devletleri'nde 2012-2016 yılları arasında beş yıllık sağkalım %6,8'dir. Tedavi olmaksızın hayatta kalma süresi tipik olarak 3 aydır. Tam iyileşme son derece nadirdir, ancak bildirilmiştir. ⓘ
Artan yaş (>60 yaş) daha kötü bir prognostik risk taşır. Ölüm genellikle serebral ödem ve kafa içi basınç artışı ile birlikte yaygın tümör infiltrasyonuna bağlıdır. ⓘ
İyi bir başlangıç Karnofsky performans skoru (KPS) ve MGMT metilasyonu daha uzun sağkalım ile ilişkilidir. MGMT geninin promotörünün metillenmiş olup olmadığını belirlemek için glioblastomlar üzerinde bir DNA testi yapılabilir. MGMT promotörü metillenmiş olan hastalar, kısmen temozolomide karşı artan duyarlılık nedeniyle, MGMT promotörü metillenmemiş olanlara göre daha uzun sağkalım süresine sahiptir. Glioblastoma hastaları için bir diğer pozitif prognostik belirteç IDH1 geninin mutasyonudur; bu mutasyon DNA tabanlı yöntemlerle veya en yaygın mutasyon olan IDH1-R132H'ye karşı bir antikor kullanılarak immünohistokimya ile test edilebilir. ⓘ
IDH1'in mutasyonel durumu ve MGMT'nin metilasyon durumu iki genli bir öngörücüde birleştirilerek daha fazla prognostik güç elde edilebilir. Hem IDH1 mutasyonu hem de MGMT metilasyonu olan hastalar en uzun sağkalıma, IDH1 mutasyonu veya MGMT metilasyonu olan hastalar orta sağkalıma ve her iki genetik olayı da olmayan hastalar en kısa sağkalıma sahiptir. ⓘ
Uzun vadeli faydalar cerrahi, radyoterapi ve temozolomid kemoterapisi alan hastalarla da ilişkilendirilmiştir. Bununla birlikte, bazı hastaların neden glioblastomdan daha uzun süre hayatta kaldığına dair pek çok şey bilinmemektedir. GBM'de 50 yaşın altı, %98+ rezeksiyon ve temozolomid kemoterapisi kullanımı ve daha iyi KPS'ler gibi daha uzun sağkalımla bağlantılıdır. Yakın zamanda yapılan bir çalışma, daha genç yaşın çok daha iyi bir prognozla ilişkili olduğunu ve 40 yaşın altındaki hastaların küçük bir kısmının toplum temelli bir kür elde ettiğini doğrulamaktadır. Kürün, bir kişinin ölüm riski normal popülasyona döndüğünde gerçekleştiği düşünülmektedir ve GBM'de bunun 10 yıl sonra gerçekleştiği düşünülmektedir. ⓘ
UCLA Neuro-oncology, bu tanıya sahip hastalar için gerçek zamanlı sağkalım verileri yayınlamaktadır. ⓘ
2003 yılında yapılan bir çalışmaya göre, GBM prognozu KPS, hastanın yaşı ve tedaviye bağlı olarak üç alt gruba ayrılabilir. ⓘ
| Yinelemeli bölümleme analizi (RPA) sınıfı |
Tanım | Tarihsel Medyan Sağkalım Süresi | Tarihsel 1 Yıllık Sağkalım | Tarihsel 3 Yıllık Sağkalım | Tarihsel 5 Yıllık Sağkalım ⓘ |
|---|---|---|---|---|---|
| III | Yaş < 50, KPS ≥ 90 | 17,1 ay | 70% | 20% | 14% |
| IV | Yaş < 50, KPS < 90 | 11,2 ay | 46% | 7% | 4% |
| Yaş ≥ 50, KPS ≥ 70, iyi nörolojik fonksiyon ile cerrahi olarak çıkarılma | |||||
| V + VI | Yaş ≥ 50, KPS ≥ 70, kötü nörolojik fonksiyon ile cerrahi olarak çıkarılma | 7,5 ay | 28% | 1% | 0% |
| Yaş ≥ 50, KPS ≥ 70, cerrahi olarak çıkarılmamış | |||||
| Yaş ≥ 50, KPS < 70 |
Epidemiyoloji
Bölgesel sıklık çok daha yüksek olabilse de yılda yaklaşık 100.000 kişide üç kişi hastalığa yakalanmaktadır. İngiltere'deki sıklık 1995 ve 2015 yılları arasında iki katına çıkmıştır. ⓘ
Meningiomdan sonra en sık görülen ikinci merkezi sinir sistemi kanseridir. Erkeklerde kadınlardan daha sık görülür. Ortalama tanı yaşı 64 olmasına rağmen, 2014 yılında beyin kanserlerinin geniş kategorisi, Amerika Birleşik Devletleri'nde 20 yaşın altındaki kişilerde lösemiden sonra ikinci sırada yer almıştır. ⓘ
Tarihçe
Glioblastoma multiforme terimi 1926 yılında Percival Bailey ve Harvey Cushing tarafından, tümörün ilkel glial hücre öncüllerinden (glioblastlar) kaynaklandığı ve nekroz, kanama ve kistlerin (multiform) varlığına bağlı olarak oldukça değişken bir görünüme sahip olduğu fikrine dayanılarak ortaya atılmıştır. ⓘ
Araştırma
Gen tedavisi
Gen terapisi, glioblastomu tedavi etmek için bir yöntem olarak araştırılmıştır ve hayvan modelleri ve erken faz klinik deneyler başarılı olsa da, 2017 itibariyle, glioblastom için faz-III klinik deneylerde test edilen tüm gen terapisi ilaçları başarısız olmuştur. Bilim insanları çekirdek kabuklu nanoyapılı LPLNP-PPT'yi (uzun süre kalıcı lüminesans nanopartikülleri) geliştirdiler. PPT, polieterimid, PEG ve trans-aktivatör anlamına gelir ve TRAIL, insan tümör nekroz faktörü ile ilişkili apoptoz ile indüklenen liganddır) etkili gen iletimi ve takibi için olumlu sonuçlarla. Bu, kanser hücrelerinin, daha spesifik olarak glioblastomların apoptozunu indüklemek için kodlanmış bir TRAIL ligandıdır. Bu çalışma 2017 yılında henüz klinik denemelerde olmasına rağmen, teşhis ve tedavi işlevleri göstermiştir ve kök hücre temelli tedavide klinik uygulamalar için büyük ilgi uyandıracaktır. ⓘ
Onkolitik viroterapi
Onkolitik viroterapi, hem klinik öncesi hem de klinik aşamalarda araştırılmakta olan yeni bir tedavidir. Herpes simpleks virüsü, adenovirüs, poliovirüs ve reovirüs dahil olmak üzere çeşitli virüsler şu anda glioblastoma tedavisi için klinik çalışmaların I. ve II. aşamalarında test edilmektedir ve genel sağkalımı iyileştirdiği gösterilmiştir. ⓘ
İntranazal ilaç dağıtımı
Doğrudan burundan beyne ilaç iletimi, beyinde daha yüksek ve umarım daha etkili ilaç konsantrasyonları elde etmenin bir yolu olarak araştırılmaktadır. Brezilya'da glioblastoma hastalarıyla yapılan bir klinik faz-I/II çalışmasında, aerosol olarak intranazal dağıtım için doğal bileşik perilil alkol araştırılmıştır. Sonuçlar cesaret vericiydi ve 2016 itibariyle Amerika Birleşik Devletleri'nde de benzer bir çalışma başlatıldı. ⓘ
Semptomatik tedavi
Antikonvülzan ve kortikosteroidleri içerir. ⓘ
Palyatif tedavi
Kemoterapi, radyoterapi ya da cerrahi ile hastanın yaşam kalitesinin artırılması amaçlanır. ⓘ
Cerrahi
Glioblastomda ilk tedavi seçeneğidir. Patolojik tanı için biyopsi örneği alınması, tümörün küçültülmesi, kitlenin bası semptomlarının azaltılması gibi faydaları vardır. ⓘ