Opiat
Klasik farmakolojide opiat, afyondan elde edilen bir maddedir. Daha modern kullanımda opioid terimi, beyindeki opioid reseptörlerine bağlanan (antagonistler dahil) hem doğal hem de sentetik tüm maddeleri belirtmek için kullanılır. Opiatlar, haşhaş bitkisi Papaver somniferum'da doğal olarak bulunan alkaloid bileşiklerdir. Afyon bitkisinde bulunan psikoaktif bileşikler morfin, kodein ve tebaini içerir. Opiyatlar uzun zamandır çeşitli tıbbi durumlar için kullanılmakta olup, opiyat ticareti ve MS sekizinci yüzyıl gibi erken bir tarihte ağrı kesici olarak kullanıldığına dair kanıtlar bulunmaktadır. Opiyatlar orta ila yüksek kötüye kullanım potansiyeline sahip ilaçlar olarak kabul edilir ve Amerika Birleşik Devletleri'nin Tek Tip Kontrollü Maddeler Yasası kapsamında çeşitli "Madde Kontrol Çizelgelerinde" listelenmiştir. ⓘ
2014 yılında 13 ila 20 milyon kişi opiyatları eğlence amaçlı olarak kullanmıştır (15 ila 65 yaş arasındaki küresel nüfusun %0,3 ila %0,4'ü). CDC'ye göre, bu nüfustan 2000-2014 yılları arasında toplam yarım milyon ölümle birlikte 47.000 ölüm kaydedilmiştir. Dünya Sağlık Örgütü 2016 yılında 27 milyon kişinin opioid kullanım bozukluğundan muzdarip olduğunu bildirmiştir. Ayrıca 2015 yılında 450.000 kişinin uyuşturucu kullanımı sonucu öldüğünü ve bu sayının üçte biri ile yarısı arasında bir kısmının opioidlere atfedildiğini bildirmişlerdir. ⓘ
Genel bakış
Opiatlar, benzilizokinolin alkaloidlerinin büyük biyosentetik grubuna aittir ve afyon haşhaşında doğal olarak bulunan alkaloidler oldukları için bu şekilde adlandırılırlar. Başlıca psikoaktif opiatlar morfin, kodein ve thebaine'dir. Papaverin, noskapin ve yaklaşık 24 diğer alkaloid de afyonda bulunur, ancak insan merkezi sinir sistemi üzerinde çok az etkisi vardır veya hiç etkisi yoktur. Merkezi sinir sistemi üzerinde hiçbir etkisi olmayan alkaloidler opiat olarak kabul edilmez. Çok küçük miktarlarda hidrokodon ve hidromorfon nadiren afyon analizlerinde tespit edilir; bitki tarafından şu anda anlaşılamayan koşullar altında ve süreçlerle üretildiği ve ölebileceği görülmektedir. Dihidrokodein, oksimorfol, oksikodon, oksimorfon, metopon, skeuomorfin ve muhtemelen morfin ve/veya hidromorfonun diğer türevleri de afyonda eser miktarda bulunur. ⓘ
Morfin tıbbi açıdan en önemli opiat olmasına rağmen, çoğu morfinden sentezlenen daha büyük miktarlarda kodein tıbbi olarak tüketilmektedir. Kodein daha fazla ve daha öngörülebilir oral biyoyararlanıma sahiptir, bu da dozun titre edilmesini kolaylaştırır. Kodein ayrıca morfinden daha az kötüye kullanım potansiyeline sahiptir ve daha hafif olduğu için daha büyük dozlarda kodein gerekir. ⓘ
Opiyat yoksunluk sendromu etkileri, uzun süreli opiyat kullanımının aniden kesilmesi veya azaltılması ile ilişkilidir. ⓘ
Opiyat bağımlılığının ve kötüye kullanımının ortaya çıkması, opiyatın farmakokinetik özellikleri ve kullanıcının bağımlılığa yatkınlığı dahil olmak üzere çeşitli faktörlere bağlıdır. ⓘ
Sentez
Opioidlerin naftokinondan (Gates sentezi) veya diğer basit organik başlangıç maddelerinden tam sentezi mümkün olsa da, bunlar sıkıcı ve ekonomik olmayan süreçlerdir. Bu nedenle, günümüzde kullanılan opiat tipi analjeziklerin çoğu ya Papaver somniferum'dan elde edilmekte ya da bu opiatlardan, özellikle de thebaine'den sentezlenmektedir. ⓘ
2015 yılında yapılan araştırmalarda genetiği değiştirilmiş maya kullanılarak thebaine ve hidrokodonun başarılı bir şekilde biyosentezlendiği rapor edilmiştir. Ticari kullanım için ölçeklendirildiğinde bu süreç üretim süresini bir yıldan birkaç güne indirecek ve maliyetleri %90 oranında azaltabilecektir. ⓘ
Farmakokinetik
Kodein
Kodein, morfine dönüşen ve μ-opiyat reseptörleri üzerinde etkili olan bir ön ilaçtır. CYP2D6 enzimlerinin metabolizması ile morfine dönüştürülür. CYP2D6 aktivitesi düşük olan bireyler, kodeini analjezik etkilerini deneyimlemek için yeterince verimli bir şekilde metabolize edemeyebilirler. Tersine, daha yüksek CYP2D6 aktivitesine sahip bireyler ilacı çok hızlı metabolize edebilir ve sedasyon ve solunum depresyonu gibi doza bağlı yan etkiler yaşayabilir. ⓘ
Fentanil
Fentanil yapısal olarak arilpiperidinlere benzeyen sentetik bir opioiddir. Morfinden 80-100 kat daha güçlü olan güçlü bir μ-reseptör agonistidir ve morfinden daha kısa bir etki süresi ile hızlı bir başlangıca sahiptir. Karaciğerde CYP3A4 enzimleri tarafından norfentanil bileşiğine metabolize edilir. ⓘ
Eroin
2016 yılında uyuşturucu kullanıcılarının küresel tahminleri (milyonlarca kullanıcı olarak) ⓘ
| Madde | En iyi
tahmin |
Düşük
tahmin |
Yüksek
tahmin ⓘ |
|---|---|---|---|
| Amfetamin tipi uyarıcılar | 34.16 | 13.42 | 55.24 |
| Kenevir | 192.15 | 165.76 | 234.06 |
| Kokain | 18.20 | 13.87 | 22.85 |
| Ekstazi | 20.57 | 8.99 | 32.34 |
| Opiyatlar | 19.38 | 13.80 | 26.15 |
| Opioidler | 34.26 | 27.01 | 44.54 |
Eroin, morfinden elde edilen yarı sentetik opioidlerden biridir. Bazen opiat olarak kabul edilmese de, doğrudan doğal afyondan türetilmedikleri için, genellikle opiat olarak adlandırılırlar. Eroin (diasetil morfin) bir morfin ön ilacıdır; uygulamadan sonra karaciğer tarafından morfine metabolize edilir. Eroin ana metabolitlerinden biri olan 6-monoasetil morfin (6-MAM) aynı zamanda bir morfin ön ilacıdır. Nikomorfin (morfin dinikotinat), dipropanoilmorfin (morfin dipropionat), desomorfin (di-hidro-desoksi-morfin), metildezorfin , asetilpropionilmorfin , dibenzoilmorfin , diasetil - dihidroorfin ve morfinden elde edilen diğerleri. ⓘ
Hidromorfon
Hidromorfon morfine alternatif olarak kullanılır. Yüksek bir ilk geçiş metabolizmasına sahiptir ve öncelikle karaciğerde hidromorfon-3-glukoronide (H3G) glukuronidlenir. Hidromorfonun %75'i böbrek yoluyla atılır, %7'si ise ana opiat olarak atılır. ⓘ
Meperidin
Meperidin, arilpiperidin sınıfının sentetik bir opiat parçasıdır. Morfinin 1/10'u etki gücüne sahip güçlü bir μ-reseptör agonistidir. Ağrı tedavisinde kullanılır ve üç ila dört saatlik bir yarılanma ömrüne sahiptir. Hepatik olarak normeperidin, normepiridinik asit ve medperidinik asidin aktif metabolitlerine metabolize olur. Normeperidin toksik seviyelerde MSS uyarımına ve nöbetlere neden olabilir. ⓘ
Metadon
Metadon, morfine kıyasla daha yüksek biyoyararlanıma ve yarılanma ömrüne sahiptir. Karaciğerdeki CYP3A4 enzimleri tarafından N-demetilasyon yoluyla inaktif bir ürüne metabolize edilir. Bireylerdeki CYP3A4 seviyelerinin farklı olması nedeniyle kişiden kişiye yüksek değişkenlik gösterir. Orta ila şiddetli ağrının yanı sıra opioid bağımlılığının tedavisi için onaylanmıştır. Yüksek ilaç etkileşimi riski, karaciğer toksisitesi ve hasta değişkenliği nedeniyle, hastalar metadon kliniklerinde yakından izlenmelidir. ⓘ
Morfin
Nikomorfin (Vilan, morfin dinikotinat), Diamorfin (Eroin, morfin diasetat), dipropanoylmorfin (morfin dipropiyonat), desomorfin (Permonid, di-hidro-desoksi-morfin), metildesorfin, asetilpropiyonilmorfin, dibenzoilmorfin, diasetildihidromorfin ve diğerleri de morfinden türetilmiştir. ⓘ
Morfin karaciğerde morfin-3-glukuronid (M3G) ve morfin-6-glukuronide (M6G) metabolize olur ve böbrekler tarafından atılır. Ayrıca kan-beyin bariyerini aşarak beyin omurilik sıvısına geçebilirler. M6G güçlü analjezik aktiviteye sahiptir, opioid reseptörlerine bağlanır ve morfinin terapötik faydasına ana katkıda bulunur. M3G analjezik etki göstermez, opioid reseptörlerine düşük bir afinitesi vardır ve muhtemelen morfin ve M6G'nin terapötik etkilerini antagonize edebilir. Ayrıca, yüksek dozda morfin ve dolayısıyla M3G, hiperaljezi, allodini ve miyoklonus gibi nörotoksik yan etkilerle ilişkilidir. ⓘ
Oksimorfon
Oksimorfon, morfinin bir konjeneridir. 6-hidroksi-oksimorfon ve oksimorfon-3-glukuronide metabolize olur ve %40'ı metabolit olarak atılır. 6-hidroksi-oksimorfin aktiftir ve ana ilaç ile 1:1 oranında bulunur. Oksimorfon-3-glukuronid'in aktivitesi bilinmemektedir. ⓘ
Endikasyonları
Opiyatlar esas olarak, hem ağrı hem de fonksiyon için hastaya yönelik risklerden daha ağır basacak faydalar olacağı varsayımıyla ağrı yönetimi için kullanılır. Diğer bir endikasyon da hem akut durumda (örneğin akciğer ödemi) hem de ölümcül hastalarda nefes darlığının semptomatik olarak giderilmesidir. ⓘ
Opiyatlar arasındaki farklı farmakodinamikler nedeniyle ilaç değiştirirken opiyat doz dönüşümleri gerekli olabilir. Genel olarak, eşdeğer analjezik etkiler elde etmek için opiyatlar arasında dönüştürme yapmak için standart olarak morfin kullanılır. Morfin eşdeğerlerindeki bu farklılıklar aynı ilacın formülasyonları arasında farklılık gösterebilir. Morfin miligram eşdeğerleri kullanılarak toplam günlük dozun hesaplanması, aşırı doz riski taşıyan hastaları belirlemek için kullanılır. ⓘ
Komplikasyonlar ve yan etkiler
Opioid kullanımıyla ilişkili yaygın yan etkiler şunlardır: sedasyon, bulantı, baş dönmesi, kusma, kabızlık, fiziksel bağımlılık, tolerans ve solunum depresyonu. Bunlar arasında en yaygın olanı kabızlık ve bulantıdır ve bu yan etkilere karşı tolerans gelişmez. Bu nedenle dışkı yumuşatıcılar veya laksatifler (polietilen glikol, dokusat ve sinameki) sıklıkla opioidlerle birlikte reçete edilir. ⓘ
Daha az görülen yan etkiler arasında mide boşalmasında gecikme, hiperaljezi, immünolojik ve hormonal işlev bozukluğu, kas sertliği ve miyoklonus yer alır. ⓘ
Ağrı için opiat kullanımı sağlık sisteminde yaygın olarak kabul görmektedir. Bununla birlikte, kronik ağrı için uzun süreli tedavi oldukça tartışmalıdır çünkü kullanımıyla ilişkili yüksek bir bağımlılık riski vardır, bu da kötüye kullanıma ve uygun şekilde alındığında bile başkalarına sapmaya yol açar. Opiyat bağımlıları, bu ilaçları edinmeye hayatlarındaki diğer faaliyetlerden daha fazla öncelik verecek, bu da profesyonel ve kişisel ilişkilerini olumsuz yönde etkileyecektir. ⓘ
Kronik opioid kullanımı toleransa yol açabilir. Bu genellikle hastanın istenen etkileri elde etmek için daha yüksek ve/veya daha sık ilaç dozlarına ihtiyaç duymasına neden olur. ⓘ
Konsantrasyona bağlı yan etkiler, kullanıcının ilaç metabolizmasını değiştirebilen genetik polimorfizmlerine bağlı olarak değişebilir. Sitokrom P450 (özellikle CYP2D6) çeşitli opiatların aktif metabolitlere metabolize edilmesinden sorumludur ve CYP450 aktivitesindeki farklılıklar serum ilaç seviyelerinin değişmesine yol açar. ⓘ
Ağrıda farmakoloji
Ağrı, gerçek veya potansiyel doku hasarıyla ilişkili hoş olmayan duyusal ve duygusal bir deneyimdir. Ağrının doku hasarını önlemek veya sınırlamak için bir alarm olarak çalıştığı temel bir savunma işlevidir. Opiatlar, inhibitör G proteinine bağlı reseptörlere (GPCR) bağlanan opioid reseptörleri üzerinde etki gösterir. Bu reseptörler 3 sınıfa ayrılır: μ (mu), δ (delta) ve κ (kappa) reseptörleri. ⓘ
Opioid reseptörlerinin %70'inden fazlası μ reseptörleridir ve ağırlıklı olarak omuriliğin dorsal boynuzundaki nosiseptörlerin merkezi terminallerinde bulunur. Opioid reseptörlerinin geri kalan %30'u, ikinci dereceden spinotalamik nöronların ve internöronların dendritleri üzerinde post-sinaptik olarak bulunur. ⓘ
Bir opiat GPCR'ye agonist olarak bağlandığında, potasyum iyon kanallarının uyarılması ile adenilat siklaz ve kalsiyum iyon kanallarının inhibisyonu ile sonuçlanan bir sinyal kaskadı olacaktır. Bu değişikliklerin net etkisi, hücre içi cAMP'nin azalması ve nöronal hücrenin hiperpolarizasyonunun nörotransmitter salınımını azaltmasıdır. Bu yol aracılığıyla, opiatlar mu reseptörüne bağlanıp onu aktive ettiğinde, ağrı sinyalinin iletiminde bir azalma olur. Bu yol, opiyatların bilinen ve kullanılan analjezi özelliklerini hedeflemektedir. Mu'nun klinik açıdan önemli diğer rolleri, solunum ve kardiyovasküler işlevler, gastrointestinal peristalsis, beslenme ve ruh halindeki rolüdür. Bu diğer yollar önemlidir çünkü yüksek dozlarda solunum depresyonu, kronik kullanımda kabızlık ve bağımlılık yapıcı özellikler gibi opiyat kullanımının yan etkilerini açıklarlar. ⓘ
Mutlak kontrendikasyonlar
Aşağıdaki durumlara sahip olanlar opioid kullanmamalıdır:
- şiddetli solunum dengesizliği
- akut psikiyatrik dengesizlik
- kontrolsüz intihar riski
- nikotin dışı madde bağımlılığı tanısı konmuş
- Metadon reçete edilmişse 500 milisaniyeden uzun QTc aralıkları
- kontrollü maddelerin akut saptırılması
- Belirli opioidlerle önceki deneme kullanımından kaynaklanan intolerans
- ciddi yan etkiler veya etkinlik eksikliği. ⓘ
Reçete suistimali için risk faktörleri
Aşağıdakiler reçeteli opiyat kullanımı için risk faktörleridir:
- geçmişte veya şu anda madde bağımlılığı öyküsü
- tedavi edilmemiş psikiyatrik bozukluklar
- genç yaştaki hastalar
- ailede madde bağımlılığı öyküsü
- madde kullanımını teşvik eden sosyal ortamlar
- uzun süreli opioid kullanımı veya tedavisi. ⓘ
İstatistiksel olarak, madde kullanım öyküsü ve psikiyatrik komorbiditeleri olan orta yaşlı hastalarda intihar gibi daha yüksek mortalite riskleri görülmektedir. ⓘ