Opioid

bilgipedi.com.tr sitesinden
Opioid ⓘ
İlaç sınıfı
Morphin - Morphine.svg
Prototip opioid olan morfinin kimyasal yapısı.
Sınıf tanımlayıcıları
KullanımAğrı kesici
ATC koduN02A
Etki şekliOpioid reseptörü
Dış bağlantılar
MeSHD000701

Opioidler, morfin benzeri etkiler üretmek için opioid reseptörleri üzerinde etkili olan maddelerdir. Tıbbi olarak öncelikle anestezi de dahil olmak üzere ağrının giderilmesi için kullanılırlar. Diğer tıbbi kullanımları arasında ishalin bastırılması, opioid kullanım bozukluğu için replasman tedavisi, opioid aşırı dozunun tersine çevrilmesi ve öksürüğün bastırılması yer alır. Karfentanil gibi son derece güçlü opioidler yalnızca veteriner kullanımı için onaylanmıştır. Opioidler ayrıca öforik etkileri veya yoksunluğu önlemek için tıbbi olmayan yollarla da sıklıkla kullanılmaktadır. Opioidler ölüme neden olabilir ve Amerika Birleşik Devletleri'nde infazlarda kullanılmıştır. ⓘ

Opioidlerin yan etkileri arasında kaşıntı, sedasyon, bulantı, solunum depresyonu, kabızlık ve öfori sayılabilir. Uzun süreli kullanım toleransa, yani aynı etkiyi elde etmek için daha yüksek dozlara ihtiyaç duyulmasına ve fiziksel bağımlılığa, yani ilacın aniden kesilmesinin hoş olmayan yoksunluk semptomlarına yol açmasına neden olabilir. Öfori eğlence amaçlı kullanımı çeker ve opioidlerin sık ve artan eğlence amaçlı kullanımı tipik olarak bağımlılıkla sonuçlanır. Aşırı doz veya benzodiazepinler gibi diğer depresan ilaçlarla eş zamanlı kullanım genellikle solunum depresyonu nedeniyle ölümle sonuçlanır. ⓘ

Opioidler, esas olarak merkezi ve periferik sinir sistemi ile gastrointestinal sistemde bulunan opioid reseptörlerine bağlanarak etki gösterir. Bu reseptörler opioidlerin hem psikoaktif hem de somatik etkilerine aracılık eder. Opioid ilaçlar, ishal önleyici ilaç loperamid gibi kısmi agonistleri ve opioid kaynaklı kabızlık için naloksegol gibi kan-beyin bariyerini geçmeyen, ancak diğer opioidlerin bu reseptörlere bağlanmasını engelleyebilen antagonistleri içerir. ⓘ

Opioidler bağımlılık yaptığından ve aşırı dozda ölümle sonuçlanabildiğinden, çoğu kontrollü maddelerdir. 2013 yılında 28 ila 38 milyon kişi yasadışı yollardan opioid kullanmıştır (15 ila 65 yaş arasındaki küresel nüfusun %0,6 ila %0,8'i). 2011 yılında, Amerika Birleşik Devletleri'nde tahmini 4 milyon kişi opioidleri eğlence amaçlı olarak kullanmış ya da bunlara bağımlı olmuştur. 2015 itibariyle, eğlence amaçlı kullanım ve bağımlılık oranlarındaki artış, opioid ilaçların aşırı reçetelenmesine ve ucuz yasadışı eroine bağlanmaktadır. Buna karşılık, aşırı reçeteleme, abartılı yan etkiler ve opioid bağımlılığına ilişkin korkular da benzer şekilde ağrının yeterince tedavi edilmemesinden sorumlu tutulmaktadır. ⓘ

Opioid bağımlılığı hakkında eğitici video. ⓘ

Terminoloji

Opioidler, morfinin kendisi de dahil olmak üzere afyondan elde edilen bu tür ilaçları ifade eden eski bir terim olan opiyatları içerir. Diğer opioidler hidrokodon, oksikodon ve fentanil gibi yarı sentetik ve sentetik ilaçlar; nalokson gibi antagonist ilaçlar ve endorfinler gibi endojen peptidlerdir. Opiat ve narkotik terimleri bazen opioid ile eşanlamlı olarak karşımıza çıkmaktadır. Bazıları yarı sentetik türevleri içerse de opiat, afyon haşhaşının reçinesinde bulunan doğal alkaloidlerle sınırlıdır. Amerikan hukuk terimi olarak 'uyuşma' veya 'uyku' anlamına gelen kelimelerden türetilen narkotik, kokain ve opioidler ile bunların kaynak maddelerini ifade eder; ayrıca gevşek bir şekilde herhangi bir yasadışı veya kontrollü psikoaktif uyuşturucuya da uygulanır. Bazı yargı bölgelerinde tüm kontrollü uyuşturucular yasal olarak narkotik olarak sınıflandırılmaktadır. Bu terim aşağılayıcı çağrışımlara sahip olabilir ve böyle durumlarda kullanımı genellikle tavsiye edilmez. ⓘ

Tıbbi kullanımlar

Ağrı

Zayıf opioid kodein, düşük dozlarda ve bir veya daha fazla başka ilaçla birlikte, reçetesiz olarak yaygın olarak bulunur ve hafif ağrıları tedavi etmek için kullanılabilir. Diğer opioidler genellikle orta ila şiddetli ağrıların giderilmesi için ayrılmıştır. ⓘ

Akut ağrı

Opioidler akut ağrının (ameliyat sonrası ağrı gibi) tedavisinde etkilidir. Orta ila şiddetli akut ağrının derhal giderilmesi için opioidler hızlı başlangıç, etkinlik ve düşük bağımlılık riski nedeniyle sıklıkla tercih edilen tedavidir. Ancak yeni bir rapor, ameliyat veya travma sonrası akut ağrı tedavisi için opioid analjezikler başlandığında uzun süreli opioid kullanımı riskinin açık olduğunu göstermiştir. Ayrıca, kanser gibi bazı ölümcül durumlarda ve romatoid artrit gibi dejeneratif durumlarda ortaya çıkabilen şiddetli, kronik, sakat bırakıcı ağrıya yardımcı olmak için palyatif bakımda da önemli oldukları bulunmuştur. Birçok durumda opioidler, kronik kanser ağrısı olanlar için başarılı bir uzun vadeli bakım stratejisidir. ⓘ

ABD'deki tüm eyaletlerin yarısından biraz fazlası, akut ağrı için opioidlerin reçete edilmesini veya dağıtılmasını kısıtlayan yasaları yürürlüğe koymuştur. ⓘ

Kanser dışı kronik ağrı

Kılavuzlar opioidlerin riskinin baş ağrısı, sırt ağrısı ve fibromiyalji gibi kanser dışı kronik rahatsızlıkların çoğunda kullanıldığında muhtemelen faydalarından daha fazla olduğunu öne sürmektedir. Bu nedenle kanser dışı kronik ağrılarda dikkatli kullanılmalıdırlar. Kullanılmaları halinde fayda ve zararları en az üç ayda bir yeniden değerlendirilmelidir. ⓘ

Kronik ağrı tedavisinde opioidler, parasetamol/asetaminofen veya ibuprofen ya da naproksen gibi NSAİİ'ler de dahil olmak üzere daha az riskli diğer ağrı kesiciler düşünüldükten sonra denenecek bir seçenektir. Fibromiyalji veya migrenin neden olduğu ağrı da dahil olmak üzere bazı kronik ağrı türleri tercihen opioidler dışındaki ilaçlarla tedavi edilir. Kronik nöropatik ağrıyı azaltmak için opioid kullanımının etkinliği belirsizdir. ⓘ

Opioidler, uyanıklığı bozdukları, bağımlılık riski taşıdıkları ve epizodik baş ağrılarının kronikleşme riskini artırdıkları için baş ağrısı için ilk basamak tedavi olarak kontrendikedir. Opioidler ayrıca baş ağrısı ağrısına karşı duyarlılığın artmasına da neden olabilir. Diğer tedaviler başarısız olduğunda veya mevcut olmadığında, kronik baş ağrısı gelişimini önlemek için hasta izlenebiliyorsa, opioidler baş ağrısı tedavisi için uygun olabilir. ⓘ

Opioidler malign olmayan kronik ağrıların tedavisinde daha sık kullanılmaktadır. Bu uygulama artık opioidlerin bağımlılığı ve kötüye kullanımı ile ilgili yeni ve büyüyen bir soruna yol açmıştır. Çeşitli olumsuz etkileri nedeniyle, diğer daha az riskli ağrı kesiciler etkisiz bulunmadıkça, kronik ağrının uzun süreli tedavisi için opioid kullanımı endike değildir. Sinir ağrısı, migren ve fibromiyalji gibi sadece periyodik olarak ortaya çıkan kronik ağrılar sıklıkla opioidler dışındaki ilaçlarla daha iyi tedavi edilir. Parasetamol ve ibuprofen ve naproksen gibi nonsteroid anti-enflamatuar ilaçlar daha güvenli alternatifler olarak kabul edilir. Parasetamolün oksikodon (Percocet) ile kombine edilmesi ve ibuprofenin hidrokodon (Vicoprofen) ile kombine edilmesi gibi opioidlerle birlikte kullanılmaları ağrı kesici etkiyi arttırmakla birlikte eğlence amaçlı kullanımı da caydırmayı amaçlamaktadır. ⓘ

Diğer

Öksürük

Kodein bir zamanlar öksürük kesici ilaçlarda "altın standart" olarak görülmekteydi, ancak bu durum artık sorgulanmaktadır. Bazı yeni plasebo kontrollü çalışmalar, çocuklarda akut öksürük dahil bazı nedenler için plasebodan daha iyi olmayabileceğini bulmuştur. Bu nedenle çocuklar için önerilmemektedir. Ayrıca, hidrokodonun çocuklarda faydalı olduğuna dair herhangi bir kanıt bulunmamaktadır. Benzer şekilde, akut öksürük tedavisine ilişkin 2012 Hollanda kılavuzunda da kullanımı önerilmemektedir. (Uzun süredir kodein kadar etkili bir öksürük kesici olduğu iddia edilen opioid analoğu dekstrometorfan da yakın zamanda yapılan birkaç çalışmada benzer şekilde çok az fayda göstermiştir). ⓘ

Düşük doz morfin kronik öksürüğe yardımcı olabilir ancak yan etkileri nedeniyle kullanımı sınırlıdır. ⓘ

İshal ve kabızlık

İshalin baskın olduğu irritabl bağırsak sendromu vakalarında, ishali bastırmak için opioidler kullanılabilir. Loperamid, ishali bastırmak için kullanılan reçetesiz temin edilebilen periferal selektif bir opioiddir. ⓘ

İshali bastırma yeteneği, opioidler birkaç haftadan uzun süre kullanıldığında kabızlığa da neden olur. Periferik olarak seçici bir opioid antagonisti olan Naloxegol, opioid kaynaklı kabızlığı tedavi etmek için artık mevcuttur. ⓘ

Nefes darlığı

Opioidler, özellikle kanser ve KOAH gibi ilerlemiş hastalıklarda nefes darlığına yardımcı olabilir. Bununla birlikte, yakın zamanda yapılan iki sistematik literatür incelemesinden elde edilen bulgular, opioidlerin ilerlemiş kanserli hastalarda nefes darlığı tedavisinde mutlaka daha etkili olmadığını ortaya koymuştur. ⓘ

Hiperaljezi ⓘ

Opioid kaynaklı hiperaljezi (OIH), kronik opioid maruziyetinden sonra hastalarda belirgin hale gelmiştir. ⓘ

Olumsuz etkiler

Opioidlerin yan etkileri

Yaygın ve kısa vadeli

  • Kaşıntı
  • Mide bulantısı
  • Kusma
  • Kabızlık
  • Uyuşukluk
  • Ağız kuruluğu

Diğer

  • Bilişsel etkiler
  • Opioid bağımlılığı
  • Baş dönmesi
  • İştah kaybı
  • Gecikmiş mide boşalması
  • Azalmış cinsel dürtü
  • Bozulmuş cinsel işlev
  • Testosteron seviyelerinde azalma
  • Depresyon
  • Bağışıklık Yetmezliği
  • Artan ağrı hassasiyeti
  • Düzensiz adet kanaması
  • Düşme riskinde artış
  • Yavaş nefes alma
  • Koma ⓘ

Her yıl dünya çapında 69.000 kişi opioid aşırı dozundan ölmekte ve 15 milyon kişi opioid bağımlılığına sahip olmaktadır. ⓘ

Yaşlı yetişkinlerde opioid kullanımı "sedasyon, bulantı, kusma, kabızlık, idrar retansiyonu ve düşme" gibi artan yan etkilerle ilişkilidir. Sonuç olarak, opioid kullanan yaşlı yetişkinler yaralanma açısından daha büyük risk altındadır. Opioidler, aspirin ve parasetamol gibi diğer birçok ilacın aksine herhangi bir spesifik organ toksisitesine neden olmaz. Üst gastrointestinal kanama ve böbrek toksisitesi ile ilişkili değildirler. ⓘ

Akut bel ağrısı ve osteoartrit tedavisi için opioid reçete edilmesinin uzun vadeli yan etkileri olduğu görülmektedir ⓘ

USCDC'ye göre, 1999-2010 yılları arasında ABD'de opioid kaynaklı ölümlerin %31'inde metadon, %40'ında ise tek ilaç olarak yer almıştır ve bu oran diğer opioidlerden çok daha yüksektir. Uzun süreli opioidler üzerine yapılan çalışmalar, birçok kişinin opioidleri bıraktığını ve küçük yan etkilerin yaygın olduğunu ortaya koymuştur. Bağımlılık yaklaşık %0,3 oranında görülmüştür. Amerika Birleşik Devletleri'nde 2016 yılında aşırı dozda opioid kullanımı her 10.000 kişiden 1,7'sinin ölümüyle sonuçlanmıştır. ⓘ

Aşağıdaki ABD tablolarında birçok ölüm birden fazla opioidi içermektedir: ⓘ

  • ABD'de tüm opioid ilaçlardan kaynaklanan yıllık ölümler. Bu sayıya opioid analjeziklerin yanı sıra eroin ve yasadışı sentetik opioidler de dahildir.

  • Çoğunlukla Fentanil olmak üzere diğer sentetik opioidleri içeren ABD yıllık ölümleri.

  • ABD'de reçeteli opioidleri içeren yıllık ölümler. Metadon dışı sentetikler, yasa dışı yollardan elde edilen fentanilin hakim olduğu bir kategoridir ve hariç tutulmuştur.

  • ABD'de eroin içeren yıllık aşırı doz ölümleri. ⓘ

Takviye bozuklukları

Hoşgörü

Tolerans, ilaç etkilerinin azalmasına neden olan nöroadaptasyonlarla karakterize edilen bir süreçtir. Reseptör yukarı regülasyonu genellikle önemli bir rol oynasa da diğer mekanizmalar da bilinmektedir. Tolerans bazı etkiler için diğerlerine göre daha belirgindir; ruh hali, kaşıntı, idrar retansiyonu ve solunum depresyonu üzerindeki etkilere karşı tolerans yavaş oluşurken, analjezi ve diğer fiziksel yan etkilere karşı daha hızlı oluşur. Ancak, kabızlık veya miyoza (göz bebeğinin iki milimetreye eşit veya daha az daralması) tolerans gelişmez. Bununla birlikte, bazı yazarlar miyoza karşı tolerans geliştiğini savunarak bu fikre karşı çıkmıştır. ⓘ

Opioidlere karşı tolerans, aşağıdakiler de dahil olmak üzere bir dizi madde tarafından zayıflatılır:

  • kalsiyum kanal blokerleri
  • intratekal magnezyum ve çinko
  • Dekstrometorfan, ketamin ve memantin gibi NMDA antagonistleri.
  • proglumid gibi kolesistokinin antagonistleri
  • Fosfodiesteraz inhibitörü ibudilast gibi daha yeni ajanlar da bu uygulama için araştırılmıştır. ⓘ

Tolerans, vücudun sıklıkla mevcut olan bir ilaca uyum sağladığı fizyolojik bir süreçtir ve genellikle aynı etkiyi elde etmek için zaman içinde aynı ilaçtan daha yüksek dozlar gerektirir. Uzun süre yüksek dozda opioid alan kişilerde yaygın bir durumdur, ancak kötüye kullanım veya bağımlılık ile herhangi bir ilişki öngörmez. ⓘ

Fiziksel bağımlılık

Fiziksel bağımlılık, vücudun bir maddenin, bu durumda opioid ilaçların varlığına fizyolojik olarak uyum sağlamasıdır. Madde kesildiğinde, doz aniden azaltıldığında veya özellikle opioidler söz konusu olduğunda bir antagonist (örn. nalokson) veya bir agonist-antagonist (örn. pentazocine) uygulandığında yoksunluk semptomlarının gelişmesi ile tanımlanır. Fiziksel bağımlılık bazı ilaçların normal ve beklenen bir yönüdür ve hastanın mutlaka bağımlı olduğu anlamına gelmez. ⓘ

Opiyatlar için yoksunluk belirtileri arasında şiddetli disfori, başka bir opiyat dozu için aşerme, sinirlilik, terleme, bulantı, rinore, titreme, kusma ve miyalji yer alabilir. Opioid alımının günler ve haftalar içinde yavaşça azaltılması yoksunluk belirtilerini azaltabilir veya ortadan kaldırabilir. Yoksunluğun hızı ve şiddeti opioidin yarılanma ömrüne bağlıdır; eroin ve morfin yoksunluğu metadon yoksunluğundan daha hızlı gerçekleşir. Akut yoksunluk evresini genellikle aylarca sürebilen uzun bir depresyon ve uykusuzluk evresi takip eder. Opioid yoksunluğu semptomları klonidin gibi diğer ilaçlarla tedavi edilebilir. Fiziksel bağımlılık, ilacın kötüye kullanımını veya gerçek bağımlılığı öngörmez ve tolerans ile aynı mekanizma ile yakından ilişkilidir. İbogain ile ilgili anekdotsal fayda iddiaları olsa da, madde bağımlılığında kullanımını destekleyen veriler zayıftır. ⓘ

Düzenli dozlarda opioid alan kritik hastalar, sık görülen bir sendrom olarak iyatrojenik yoksunluk yaşamaktadır. ⓘ

Bağımlılık

Uyuşturucu bağımlılığı, tipik olarak belirli uyuşturucuların yanlış kullanımıyla ilişkili, zamanla ve daha yüksek uyuşturucu dozajlarıyla gelişen karmaşık bir dizi davranıştır. Bağımlılık, etkilenen kişinin tehlikeli veya sağlıksız sonuçlara yol açan eylemlerde ısrar ettiği ölçüde psikolojik zorlamayı içerir. Opioid bağımlılığı, opioidlerin tıbbi nedenlerle reçete edildiği şekilde ağızdan alınması yerine, insüflasyon veya enjeksiyon yoluyla alınmasını içerir. ⓘ

Avusturya, Bulgaristan ve Slovakya gibi Avrupa ülkelerinde, buprenorfin veya metadonun yan etkilerini iyi tolere edemeyen hastalar için opiat ikame tedavisinde (OST) yavaş salınımlı oral morfin formülasyonları kullanılmaktadır. buprenorfin ayrıca bağımlılığın daha uzun süreli tedavisi için nalokson ile birlikte kullanılabilir. / İngiltere de dahil olmak üzere diğer Avrupa ülkelerinde, farklı kabul ölçülerinde olsa da, OST için yasal olarak kullanılmaktadır. ⓘ

İlaçların yavaş salınımlı formülasyonları, kötüye kullanımı engellemeyi ve bağımlılık oranlarını düşürmeyi amaçlarken, ağrı hastalarına hala meşru ağrı kesici ve kullanım kolaylığı sağlamaya çalışmaktadır. Ancak bu tür preparatların etkinliği ve güvenliği konusunda soru işaretleri devam etmektedir. Kurcalamaya karşı dirençli başka ilaçlar da şu anda FDA tarafından pazar onayı için denemelerle değerlendirilmektedir. ⓘ

Eldeki kanıtların miktarı ancak zayıf bir sonuca varmaya izin vermektedir, ancak madde kullanım bozukluğu öyküsü olmayan hastalarda opioid kullanımını uygun şekilde yöneten bir hekimin, bağımlılık veya diğer ciddi yan etkilerin gelişme riski çok az olan uzun süreli ağrı kesici sağlayabileceğini göstermektedir. ⓘ

Opioidlerle ilgili sorunlar aşağıdakileri içerir:

  1. Bazı kişiler opioidlerin tüm ağrılarını dindirmediğini fark eder.
  2. Bazı kişiler opioidlerin yan etkilerinin tedavinin faydasından daha ağır basan sorunlara neden olduğunu düşünmektedir
  3. Bazı insanlar zaman içinde opioidlere karşı tolerans geliştirir. Bu, faydayı sürdürmek için ilaç dozajlarını artırmalarını gerektirir ve bu da istenmeyen yan etkileri artırır.
  4. Uzun süreli opioid kullanımı, hastanın ağrıya karşı duyarlılığının arttığı bir durum olan opioid kaynaklı hiperaljeziye neden olabilir. ⓘ

Tüm opioidler yan etkilere neden olabilir. Ağrı kesici olarak opioid kullanan hastalarda sık görülen advers reaksiyonlar arasında bulantı ve kusma, uyuşukluk, kaşıntı, ağız kuruluğu, baş dönmesi ve kabızlık yer almaktadır. ⓘ

Bulantı ve kusma

Bulantıya karşı tolerans 7-10 gün içinde oluşur ve bu süre zarfında antiemetikler (örn. geceleri bir kez düşük doz haloperidol) çok etkilidir. Tardif diskinezi gibi ciddi yan etkiler nedeniyle haloperidol artık nadiren kullanılmaktadır. Benzer risklere sahip olmasına rağmen ilgili bir ilaç olan proklorperazin daha sık kullanılmaktadır. Ondansetron veya tropisetron gibi daha güçlü antiemetikler, daha pahalı olmalarına rağmen bazen bulantı şiddetli veya sürekli ve rahatsız edici olduğunda kullanılır. Daha az pahalı bir alternatif domperidon ve metoklopramid gibi dopamin antagonistleridir. Domperidon kan-beyin bariyerini geçmez ve olumsuz merkezi antidopaminerjik etkiler üretmez, ancak kemoreseptör tetik bölgesinde opioid emetik etkisini bloke eder. (İlaç ABD'de mevcut değildir.) Antikolinerjik özelliklere sahip bazı antihistaminikler de (örn. orfenadrin veya difenhidramin) etkili olabilir. Birinci nesil antihistaminik hidroksizin, hareket bozukluklarına neden olmaması ve analjezik koruyucu özelliklere sahip olması gibi ek avantajlarla çok yaygın olarak kullanılmaktadır. Δ9-tetrahidrokanabinol bulantı ve kusmayı hafifletir; ayrıca bulantı ve kusmayı azaltarak daha düşük dozlarda opioid kullanımına izin verebilecek analjezi üretir.

  • 5-HT3 antagonistleri (örn. ondansetron)
  • Dopamin antagonistleri (örn. domperidon)
  • Anti-kolinerjik antihistaminikler (örn. difenhidramin)
  • Δ9-tetrahidrokanabinol (örn. dronabinol) ⓘ

Kusma, beynin kusma merkezi olan area postrema'nın kemoreseptör tetik bölgesine doğrudan etki etmenin yanı sıra gastrik staz (büyük hacimli kusma, kusma ile rahatlayan kısa süreli bulantı, özofageal reflü, epigastrik dolgunluk, erken doygunluk) nedeniyledir. Bu nedenle kusma prokinetik ajanlarla (örn. domperidon veya metoklopramid) önlenebilir. Kusma zaten başlamışsa, bu ilaçların oral olmayan bir yolla uygulanması gerekir (örneğin metoklopramid için subkutan, domperidon için rektal).

  • Prokinetik ajanlar (örn. domperidon)
  • Anti-kolinerjik ajanlar (örn. orphenadrine) ⓘ

Kanıtlar, opioid içeren anestezinin ameliyat sonrası bulantı ve kusma ile ilişkili olduğunu göstermektedir. ⓘ

Opioid kullanan kronik ağrılı hastalarda ağrı ve fiziksel işlevsellikte küçük iyileşmeler görülmüş ve kusma riski artmıştır. ⓘ

Uyuşukluk

Uyuşukluğa karşı tolerans genellikle 5-7 gün içinde gelişir, ancak sorun yaratıyorsa, alternatif bir opioide geçmek genellikle yardımcı olur. Fentanil, morfin ve diamorfin (eroin) gibi bazı opioidler özellikle sakinleştirici olma eğilimindeyken, oksikodon, tilidin ve meperidin (pethidin) gibi diğerleri nispeten daha az sedasyon üretme eğilimindedir, ancak bireysel hastaların yanıtları belirgin şekilde değişebilir ve belirli bir hasta için en uygun ilacı bulmak için bir dereceye kadar deneme yanılma gerekebilir. Aksi takdirde, CNS uyarıcıları ile tedavi genellikle etkilidir.

Kaşıntı

Opioidler ağrı kesici olarak kullanıldığında kaşıntı ciddi bir sorun olmama eğilimindedir, ancak antihistaminikler kaşıntı oluştuğunda kaşıntıyı önlemek için faydalıdır. Feksofenadin gibi sedasyon yapmayan antihistaminikler, opioid kaynaklı uyuşukluğu artırmaktan kaçındıkları için sıklıkla tercih edilir. Bununla birlikte, orfenadrin gibi bazı yatıştırıcı antihistaminikler, daha düşük dozlarda opioid kullanılmasına izin veren sinerjik bir ağrı kesici etki yaratabilir. Sonuç olarak, Meprozine (meperidine/promethazine) ve Diconal (dipipanone/cyclizine) gibi çeşitli opioid/antihistamin kombinasyon ürünleri piyasaya sürülmüştür ve bunlar opioid kaynaklı bulantıyı da azaltabilir.

  • Antihistaminikler (örn. feksofenadin) ⓘ

Kabızlık

Uzun süreli opioid kullanan kişilerin %90 ila 95'inde opioid kaynaklı kabızlık (OIC) gelişir. Bu soruna karşı genellikle tolerans gelişmediğinden, uzun süreli opioid kullanan çoğu kişinin laksatif veya lavman alması gerekir. ⓘ

OIC tedavisi ardışıktır ve ciddiyete bağlıdır. İlk tedavi şekli farmakolojik değildir ve diyet lifini, sıvı alımını (günde yaklaşık 1,5 L (51 US fl oz)) ve fiziksel aktiviteyi artırmak gibi yaşam tarzı değişikliklerini içerir. Farmakolojik olmayan önlemler etkisiz kalırsa, dışkı yumuşatıcılar (örn. polietilen glikol), yığın oluşturucu laksatifler (örn. lif takviyeleri), uyarıcı laksatifler (örn. bisakodil, sinameki) ve/veya lavmanlar dahil olmak üzere laksatifler kullanılabilir. OIC için yaygın bir müshil rejimi dokusat ve bisakodil kombinasyonudur. Laktuloz, polietilen glikol ve magnezya sütü (magnezyum hidroksit) gibi ozmotik laksatifler ve mineral yağ (kayganlaştırıcı bir laksatif) da OİK için yaygın olarak kullanılmaktadır. ⓘ

Laksatifler yeterince etkili değilse (ki genellikle öyledir), metilnaltrekson bromür, naloksegol, alvimopan veya nalokson (oksikodon/naloksonda olduğu gibi) gibi periferik olarak seçici bir opioid antagonisti içeren opioid formülasyonları veya rejimleri denenebilir. 2018 Cochrane incelemesi, alvimopan, nalokson veya metilnaltrekson bromür için kanıtların geçici olduğunu bulmuştur. Ağızdan alınan nalokson en etkili ilaç olarak görünmektedir. Günlük 0,2 mg naldemedine dozunun OIC'li hastalarda semptomları önemli ölçüde iyileştirdiği gösterilmiştir. ⓘ

Opioid rotasyonu, uzun süreli kullanıcılarda kabızlığın etkisini en aza indirmek için önerilen bir yöntemdir. Tüm opioidler kabızlığa neden olurken, ilaçlar arasında bazı farklılıklar vardır; çalışmalar tramadol, tapentadol, metadon ve fentanilin nispeten daha az kabızlığa neden olabileceğini, kodein, morfin, oksikodon veya hidromorfon ile kabızlığın nispeten daha şiddetli olabileceğini göstermektedir. ⓘ

Solunum depresyonu

Solunum depresyonu opioid kullanımıyla ilişkili en ciddi advers reaksiyondur, ancak genellikle opioid kullanmayan bir hastada tek bir intravenöz doz kullanımıyla görülür. Ağrı kesici olarak düzenli opioid kullanan hastalarda solunum depresyonuna karşı tolerans hızla oluşur ve bu nedenle klinik bir sorun teşkil etmez. Solunum depresyonunu kısmen engelleyebilen birkaç ilaç geliştirilmiştir, ancak şu anda bu amaç için onaylanmış tek solunum uyarıcısı, bu uygulamada yalnızca sınırlı etkinliği olan doksapramdır. BIMU-8 ve CX-546 gibi yeni ilaçlar çok daha etkili olabilir.

  • Solunum uyarıcıları: karotis kemoreseptör agonistleri (örn. doksapram), 5-HT4 agonistleri (örn. BIMU8), δ-opioid agonistleri (örn. BW373U86) ve AMPAkinler (örn. CX717) analjeziyi etkilemeden opioidlerin neden olduğu solunum depresyonunu azaltabilir, ancak bu ilaçların çoğu sadece orta derecede etkilidir veya insanlarda kullanımını engelleyen yan etkileri vardır. 8-OH-DPAT ve repinotan gibi 5-HT1A agonistleri de opioid kaynaklı solunum depresyonuna karşı koyar, ancak aynı zamanda analjeziyi azaltır, bu da bu uygulama için kullanışlılıklarını sınırlar.
  • Opioid antagonistleri (örn. nalokson, nalmefen, diprenorfin) ⓘ

Opioid uygulamasından sonraki ilk 24 saat, hayatı tehdit eden OIRD açısından en kritik dönem olarak görünmektedir, ancak opioid kullanımına daha temkinli bir yaklaşımla önlenebilir. ⓘ

Kardiyak, solunum hastalığı ve/veya obstrüktif uyku apnesi olan hastalar OIRD için artmış risk altındadır. ⓘ

Artan ağrı hassasiyeti

Opioid kaynaklı hiperaljezi - ağrıyı hafifletmek için opioid kullanan bireylerin paradoksal olarak bu ilacın bir sonucu olarak daha fazla ağrı yaşadığı durum - bazı kişilerde gözlemlenmiştir. Bu fenomen, nadir görülmekle birlikte, palyatif bakım alan bazı kişilerde, çoğunlukla doz hızla artırıldığında görülür. Karşılaşılması halinde, birkaç farklı opioid ağrı kesici ilaç arasında rotasyon yapılması artan ağrı gelişimini azaltabilir. Opioid kaynaklı hiperaljezi daha çok kronik kullanımda veya kısa süreli yüksek dozlarda ortaya çıkar, ancak bazı araştırmalar bunun çok düşük dozlarda da ortaya çıkabileceğini göstermektedir. ⓘ

Bazen nöropatik ağrının kötüleşmesine eşlik eden hiperaljezi ve allodini gibi yan etkiler, opioid analjeziklerle uzun süreli tedavinin sonuçları olabilir, özellikle de artan tolerans, zaman içinde etkinlik kaybına ve bunun sonucunda ilerleyen doz artışına neden olduğunda. Bu durum büyük ölçüde opioid ilaçların nosiseptin reseptörü, sigma reseptörü ve Toll benzeri reseptör 4 dahil olmak üzere üç klasik opioid reseptörü dışındaki hedeflerdeki etkilerinin bir sonucu gibi görünmektedir ve hayvan modellerinde sırasıyla J-113,397, BD-1047 veya (+)-naloxone gibi bu hedeflerdeki antagonistlerle önlenebilir. Şu anda insanlarda opioid kaynaklı hiperaljeziye karşı koymak için özel olarak onaylanmış hiçbir ilaç yoktur ve ciddi vakalarda tek çözüm opioid analjeziklerin kullanımının kesilmesi ve bunların opioid olmayan analjezik ilaçlarla değiştirilmesi olabilir. Bununla birlikte, bu yan etkinin gelişimine karşı bireysel hassasiyet yüksek oranda doza bağlı olduğundan ve hangi opioid analjeziğin kullanıldığına bağlı olarak değişebildiğinden, birçok hasta opioid ilacın dozunu azaltarak (genellikle ek bir opioid olmayan analjezik ilavesiyle birlikte), farklı opioid ilaçlar arasında rotasyon yaparak veya nöropatik ağrıyı da önleyen karma etki tarzına sahip daha hafif bir opioide, özellikle tramadol veya tapentadole geçerek bu yan etkiden kaçınabilir. ⓘ

  • Ketamin gibi NMDA reseptör antagonistleri
  • Milnacipran gibi SNRI'lar
  • Gabapentin veya pregabalin gibi antikonvülsanlar ⓘ

Diğer yan etkiler

Düşük seks hormonu seviyeleri

Klinik çalışmalar, tıbbi ve eğlence amaçlı opioid kullanımını farklı cinsiyetlerde hipogonadizm (düşük cinsiyet hormonu seviyeleri) ile tutarlı bir şekilde ilişkilendirmiştir. Bu etki doza bağlıdır. Çoğu çalışma, kronik opioid kullanıcılarının çoğunun (belki de %90'ının) hipogonadizm geliştirdiğini göstermektedir. Opioidler ayrıca lüteinizan hormon (LH) üretimini sınırlayarak kadınlarda adet kanamasını engelleyebilir. Opioid kaynaklı hipogonadizm, muhtemelen östradiol eksikliğine bağlı olarak opioid kullanımının osteoporoz ve kemik kırılması ile güçlü ilişkisine neden olmaktadır. Ayrıca ağrıyı artırabilir ve böylece opioid tedavisinin amaçlanan klinik etkisine müdahale edebilir. Opioid kaynaklı hipogonadizm muhtemelen hipotalamus ve hipofiz bezindeki opioid reseptörlerinin agonizminden kaynaklanmaktadır. Bir çalışmada, eroin bağımlılarının depresif testosteron seviyelerinin yoksunluktan sonraki bir ay içinde normale döndüğü bulunmuştur, bu da etkinin kolayca geri döndürülebilir olduğunu ve kalıcı olmadığını düşündürmektedir. 2013 yılı itibariyle, düşük doz veya akut opioid kullanımının endokrin sistem üzerindeki etkisi belirsizdir. Opioidlerin uzun süreli kullanımı diğer hormonal sistemleri de etkileyebilir. ⓘ

Çalışma düzeninin bozulması

Opioid kullanımı işe geri dönememek için bir risk faktörü olabilir. ⓘ

Güvenlik açısından hassas herhangi bir görevi yerine getiren kişiler opioid kullanmamalıdır. Sağlık hizmeti sağlayıcıları, vinç veya forklift gibi ağır ekipman kullanan veya araç kullanan çalışanların kronik veya akut ağrılarını opioidlerle tedavi etmelerini önermemelidir. Güvenlik açısından hassas işlerde çalışan işçileri yöneten işyerleri, bu işçiler doktorları tarafından opioidlerle tedavi edildiği sürece işçileri daha az hassas işlerde görevlendirmelidir. ⓘ

Uzun süreli opioid kullanan kişilerin işsiz kalma olasılığı artmaktadır. Opioid kullanımı hastanın yaşamını daha da bozabilir ve opioidlerin olumsuz etkileri hastaların aktif bir yaşam sürmeleri, iş bulmaları ve kariyerlerini sürdürmeleri önünde önemli bir engel haline gelebilir. ⓘ

Buna ek olarak, istihdam eksikliği, reçeteli opioidlerin sapkın kullanımının bir belirleyicisi olabilir. ⓘ

Artan kaza eğilimi

Opioid kullanımı kazaya yatkınlığı artırabilir. Opioidler trafik kazası ve kazara düşme riskini artırabilir. ⓘ

Azalmış Dikkat ⓘ

Opioidlerin, antidepresanlar ve/veya antikonvülsanlarla birlikte kullanıldığında dikkati azalttığı gösterilmiştir. ⓘ

Nadir görülen yan etkiler

Ağrı kesici olarak opioid kullanan hastalarda seyrek görülen advers reaksiyonlar şunlardır: doza bağlı solunum depresyonu (özellikle daha güçlü opioidlerle), konfüzyon, halüsinasyonlar, deliryum, ürtiker, hipotermi, bradikardi/taşikardi, ortostatik hipotansiyon, baş dönmesi, baş ağrısı, idrar retansiyonu, üreterik veya biliyer spazm, kas sertliği, miyoklonus (yüksek dozlarda) ve kızarma (histamin salınımına bağlı, fentanil ve remifentanil hariç). Opioidlerin hem terapötik hem de kronik kullanımı bağışıklık sisteminin işlevini tehlikeye atabilir. Opioidler makrofaj progenitör hücrelerin ve lenfositlerin çoğalmasını azaltır ve hücre farklılaşmasını etkiler (Roy & Loh, 1996). Opioidler ayrıca lökosit göçünü de engelleyebilir. Ancak bunun ağrının giderilmesi bağlamındaki önemi bilinmemektedir. ⓘ

Etkileşimler

Opioidleri diğer ilaçlarla birlikte kullanan hastaları tedavi eden hekimler, daha ileri tedavinin endike olduğuna dair sürekli dokümantasyon tutarlar ve hastanın durumu daha az riskli tedaviyi hak edecek şekilde değişirse tedaviyi ayarlama fırsatlarının farkında olurlar. ⓘ

Diğer depresan ilaçlarla

ABD. Üst satır opioidlerin de dahil olduğu benzodiazepin ölümlerinin sayısını temsil etmektedir. Alt satır opioid içermeyen benzodiazepin ölümlerini temsil etmektedir. ⓘ

Opioidlerin benzodiazepinler veya etanol gibi diğer depresan ilaçlarla eşzamanlı kullanımı advers olay ve aşırı doz oranlarını artırmaktadır. buna rağmen, opioidler ve benzodiazepinler birçok ortamda eşzamanlı olarak dağıtılmaktadır. Tek başına opioid doz aşımında olduğu gibi, bir opioid ve başka bir depresanın kombinasyonu solunum depresyonunu hızlandırabilir ve genellikle ölüme yol açabilir. Bu riskler, hasta davranışındaki değişiklikler ve tedaviye uyum açısından sürekli tarama yapabilecek bir doktorun yakın takibi ile azaltılır. ⓘ

Opioid antagonisti

Opioid etkileri (olumsuz veya başka türlü) nalokson veya naltrekson gibi bir opioid antagonisti ile tersine çevrilebilir. Bu rekabetçi antagonistler opioid reseptörlerine agonistlerden daha yüksek afinite ile bağlanır ancak reseptörleri aktive etmez. Bu, agonistin yerini alarak agonist etkilerini zayıflatır veya tersine çevirir. Bununla birlikte, naloksonun eliminasyon yarı ömrü opioidin kendisinden daha kısa olabilir, bu nedenle tekrar dozlama veya sürekli infüzyon gerekebilir veya nalmefene gibi daha uzun etkili bir antagonist kullanılabilir. Düzenli olarak opioid alan hastalarda, dayanılmaz bir ağrıyla uyanmak gibi şiddetli ve üzücü bir reaksiyondan kaçınmak için opioidin sadece kısmen tersine çevrilmesi esastır. Bu, tam doz verilmeyip solunum hızı düzelene kadar küçük dozlarda verilerek sağlanır. Daha sonra bir infüzyon başlatılarak ağrının giderilmesi sağlanırken tersine çevirme bu seviyede tutulur. Opioid antagonistleri, opioid aşırı dozunu takiben solunum depresyonu için standart tedavi olmaya devam etmektedir ve nalokson en yaygın kullanılanıdır, ancak daha uzun etkili antagonist nalmefene, metadon gibi uzun etkili opioidlerin aşırı dozlarını tedavi etmek için kullanılabilir ve diprenorfin, veteriner hekimlikte kullanılan etorfin ve karfentanil gibi son derece güçlü opioidlerin etkilerini tersine çevirmek için kullanılır. Bununla birlikte, opioid antagonistleri opioid analjeziklerin faydalı etkilerini de bloke ettiğinden, genellikle sadece aşırı doz tedavisinde faydalıdırlar; opioid antagonistlerinin yan etkileri azaltmak için opioid analjeziklerle birlikte kullanılması, dikkatli doz titrasyonu gerektirir ve analjezinin sürdürülmesine izin verecek kadar düşük dozlarda genellikle zayıf etkilidir. ⓘ

Naltrekson ciddi advers olay riskini artırmıyor gibi görünmektedir ve bu da oral naltreksonun güvenliğini doğrulamaktadır. Nalokson kullanan hastalarda rebound toksisitesine bağlı ölüm veya ciddi advers olaylar nadirdir. ⓘ

Farmakoloji

Opioid karşılaştırması ⓘ
İlaç Göreceli
Potens
 İyonize olmayan
Kesir 		Protein
Bağlayıcı 		Lipit
Çözünürlük
Morfin 1 ++ ++ ++
Pethidine (meperidine) 0.1 + +++ +++
Hidromorfon 10 + +++
Alfentanil 10–25 ++++ ++++ +++
Fentanil 75–125 + +++ ++++
Remifentanil 250 +++ +++ ++
Sufentanil 500–1000 ++ ++++ ++++
Etorfin 1000–3000
Karfentanil 10000

Opioidler sinir sistemi ve diğer dokulardaki spesifik opioid reseptörlerine bağlanır. Opioid reseptörlerinin üç ana sınıfı vardır: μ, κ, δ (mu, kappa ve delta), ancak on yedi kadar reseptör bildirilmiştir ve ε, ι, λ ve ζ (Epsilon, Iota, Lambda ve Zeta) reseptörlerini içerir. Buna karşılık, σ (Sigma) reseptörleri artık opioid reseptörleri olarak kabul edilmemektedir çünkü aktivasyonları opioid ters-agonisti nalokson tarafından tersine çevrilmez, klasik opioidler için yüksek afiniteli bağlanma göstermezler ve diğer opioid reseptörleri levo-rotatory izomerler için stereo-seçici iken dekstro-rotatory izomerler için stereoselektiftirler. Buna ek olarak, μ-reseptörünün üç alt tipi vardır: μ1 ve μ2 ve yeni keşfedilen μ3. Klinik öneme sahip bir diğer reseptör de ağrı tepkilerinde rol oynayan ve analjezik olarak kullanılan μ-opioid agonistlerine karşı tolerans gelişiminde önemli bir role sahip olan opioid-reseptör benzeri reseptör 1'dir (ORL1). Bunların hepsi GABAerjik nörotransmisyon üzerinde etkili olan G-proteinine bağlı reseptörlerdir. ⓘ

Morfin molekülünün lokantaları ⓘ

Bir opioide verilen farmakodinamik yanıt, opioidin bağlandığı reseptöre, bu reseptöre olan afinitesine ve opioidin bir agonist veya antagonist olmasına bağlıdır. Örneğin, opioid agonisti morfinin supraspinal analjezik özelliklerine μ1 reseptörünün aktivasyonu; μ2 reseptörü tarafından solunum depresyonu ve fiziksel bağımlılık; ve κ reseptörü tarafından sedasyon ve spinal analjezi aracılık eder. Her opioid reseptör grubu, reseptör alt tipleri (örneğin μ1 ve μ2 gibi) daha da [ölçülebilir] spesifik yanıtlar sağlayarak farklı bir dizi nörolojik yanıt ortaya çıkarır. Her opioid için benzersiz olan, çeşitli opioid reseptör sınıflarına farklı bağlanma afinitesidir (örneğin μ, κ ve δ opioid reseptörleri, opioidin spesifik reseptör bağlanma afinitelerine göre farklı büyüklüklerde aktive edilir). Örneğin, opiat alkaloid morfin μ-opioid reseptörüne yüksek afinite ile bağlanırken, ketazosin ĸ reseptörlerine yüksek afinite gösterir. Her biri kendine özgü etki profiline sahip bu kadar geniş bir opioid sınıfının ve moleküler tasarımların var olmasını sağlayan şey bu kombinasyonel mekanizmadır. Opioid metabolizmasından metabolik parçalanma (N-dealkilasyon gibi) sorumlu olduğu için, bireysel moleküler yapıları da farklı etki sürelerinden sorumludur. ⓘ

INTA: KOR-DOR ve KOR-MOR heteromerlerinin seçici agonisti. β-arrestin II'yi işe almaz. Farelerde isteksizlik, tolerans ve bağımlılıktan yoksun antinosiseptif. ⓘ

Fonksiyonel seçicilik

Yeni bir ilaç geliştirme stratejisi, reseptör sinyal iletimini dikkate almaktadır. Bu strateji, istenmeyen yollar üzerindeki etkiyi azaltırken arzu edilen sinyal yollarının aktivasyonunu artırmaya çalışmaktadır. Bu farklı stratejiye işlevsel seçicilik ve yanlı agonizm gibi çeşitli isimler verilmiştir. Kasıtlı olarak yanlı agonist olarak tasarlanan ve klinik değerlendirmeye alınan ilk opioid oliceridine ilacıdır. Analjezik aktivite gösterir ve yan etkileri azaltır. ⓘ

Opioid karşılaştırması

Opioidlerin göreceli etki gücünü karşılaştıran eşdeğerlik oranlarını belirlemek için kapsamlı araştırmalar yapılmıştır. Bir opioid dozu verildiğinde, bir diğerinin eşdeğer dozajını bulmak için bir eşdeğer ağrı kesici tablosu kullanılır. Bu tür tablolar opioid rotasyon uygulamalarında ve bir opioidi referans opioid olan morfinle karşılaştırarak tanımlamak için kullanılır. Eşdeğer ağrı kesici tabloları tipik olarak ilaç yarı ömürlerini ve bazen de morfin gibi uygulama yollarına göre aynı ilacın eşdeğer ağrı kesici dozlarını listeler: oral ve intravenöz. ⓘ

Bağlanma profilleri

Kullanım

2016'da uyuşturucu kullananların küresel tahminleri
(milyonlarca kullanıcı olarak)
Madde En iyisi
tahmin		 Düşük
tahmin		 Yüksek
tahmin ⓘ
Amfetamin-
tip uyarıcılar		 34.16 13.42 55.24
Kenevir 192.15 165.76 234.06
Kokain 18.20 13.87 22.85
Ecstasy 20.57 8.99 32.34
Opiatlar 19.38 13.80 26.15
Opioidler 34.26 27.01 44.54

ABD'de opioid reçeteleri 1991 yılında 76 milyon iken 2013 yılında 207 milyona yükselmiştir. ⓘ

1990'larda opioid reçetelendirilmesi önemli ölçüde artmıştır. Bir zamanlar neredeyse sadece akut ağrı veya kansere bağlı ağrıların tedavisinde kullanılan opioidler artık kronik ağrı çeken kişiler için de serbestçe reçete edilmektedir. Bu durum, kazara bağımlılık ve ölümle sonuçlanan kazara aşırı doz oranlarının artmasını da beraberinde getirmiştir. Uluslararası Narkotik Kontrol Kurulu'na göre, reçeteli opioidlerin kişi başına tüketiminde Amerika Birleşik Devletleri ve Kanada başı çekmektedir. Amerika Birleşik Devletleri ve Kanada'da kişi başına düşen opioid reçetesi sayısı, Avrupa Birliği, Avustralya ve Yeni Zelanda'daki tüketimin iki katıdır. Opioid bağımlılığı krizinden, Birinci Dünya toplumları ve düşük gelirli nüfuslar da dahil olmak üzere belirli nüfuslar diğerlerinden daha fazla etkilenmiştir. Halk sağlığı uzmanları bu durumun, kronik ağrının giderilmesine yönelik alternatif yöntemlerin mevcut olmaması ya da yüksek maliyetli olmasından kaynaklanabileceğini belirtmektedir. Opioidler kronik ağrı için maliyet-etkin bir tedavi olarak tanımlanmaktadır, ancak opioid salgınının etkisi ve opioid aşırı dozlarının neden olduğu ölümler maliyet-etkinliklerinin değerlendirilmesinde dikkate alınmalıdır. 2017 verileri, ABD'de nüfusun yaklaşık yüzde 3,4'üne günlük ağrı yönetimi için opioid reçete edildiğini göstermektedir. Opioid reçetelerinin azaltılmasına yönelik çağrılar, kronik ağrısı olan hastalar için güvenlik veya faydayı destekleyen çok az bilimsel kanıtla birlikte geniş ölçekli opioid azaltma uygulamalarına yol açmıştır. ⓘ

Tarihçe

Doğal olarak oluşan opioidler

Ham afyon örneği ⓘ

Opioidler dünyanın bilinen en eski uyuşturucuları arasındadır. Papaver somniferum'un bir insan arkeolojik alanındaki bilinen en eski kanıtı, MÖ 5.700-5.500 civarında Neolitik döneme tarihlenmektedir. Tohumları İber Yarımadası'ndaki Cueva de los Murciélagos ve İtalya Yarımadası'ndaki La Marmotta'da bulunmuştur. ⓘ

Afyon haşhaşının tıbbi, eğlence ve dini amaçlarla kullanımı, Sümer kil tabletlerindeki ideogramlarda "neşe bitkisi" olan "Hul Gil "in kullanımından bahsedildiği MÖ dördüncü yüzyıla kadar uzanmaktadır. Afyon Mısırlılar tarafından biliniyordu ve Ebers Papirüsü'nde çocukların yatıştırılması ve göğüs apselerinin tedavisi için bir karışımın bileşeni olarak bahsedilmektedir. ⓘ

Afyon Yunanlılar tarafından da biliniyordu. Hipokrat (MÖ 460 - 370) ve öğrencileri tarafından uyku getirici özellikleri nedeniyle değer görmüş ve ağrı tedavisinde kullanılmıştır. Latince deyiş "Sedare dolorem opus divinum est", çev. "Acıyı dindirmek ilahi olanın işidir", Hipokrat'a ve Bergamalı Galen'e çeşitli şekillerde atfedilmiştir. Afyonun tıbbi kullanımı daha sonra Roma ordusunda görev yapan Yunan bir hekim olan Pedanius Dioscorides (MS 40-90) tarafından De Materia Medica adlı beş ciltlik eserinde ele alınmıştır. ⓘ

İslam Altın Çağı'nda afyon kullanımı İbn-i Sina (MS 980 - Haziran 1037) tarafından The Canon of Medicine adlı eserinde ayrıntılı olarak ele alınmıştır. Kitabın beş cildinde afyonun hazırlanışı, bir dizi fiziksel etkisi, çeşitli hastalıkları tedavi etmek için kullanımı, kullanımının kontrendikasyonları, bir zehir olarak potansiyel tehlikesi ve bağımlılık potansiyeli hakkında bilgiler yer almaktadır. İbn Sina afyonun son çare dışında kullanılmasını önermemiş, analjeziklerle ağrıyı en aza indirmeye çalışmak yerine ağrının nedenlerini ele almayı tercih etmiştir. İbn-i Sina'nın gözlemlerinin çoğu modern tıp araştırmaları tarafından desteklenmiştir. ⓘ

Dünyanın Hindistan ve Çin'deki afyondan tam olarak ne zaman haberdar olduğu kesin değildir, ancak Çin tıp eseri K'ai-pao-pen-tsdo'da (MS 973) afyondan bahsedilmiştir MS 1590'da afyon haşhaşları Agra bölgesinin Subahlarında temel bir bahar mahsulüydü. ⓘ

Hekim Paracelsus (yaklaşık 1493-1541), Alman Rönesansı sırasında Batı Avrupa'da afyonu tıbbi kullanıma yeniden sokmasıyla tanınır. Afyonun tıbbi kullanım için faydalarını övmüştür. Ayrıca, laudanum adını verdiği ve özellikle ölümün kandırılması gerektiğinde diğerlerinden daha üstün olan bir "arcanum" hapına sahip olduğunu iddia etmiştir. ("Ich hab' ein Arcanum - heiss' ich Laudanum, ist über das Alles, wo es zum Tode reichen will.") Daha sonraki yazarlar Paracelsus'un afyon tarifinin afyon içerdiğini iddia etmişlerdir, ancak bileşimi bilinmemektedir. ⓘ

Laudanum

Laudanum terimi 17. yüzyıla kadar genel olarak yararlı bir ilaç için kullanılmıştır. Thomas Sydenham ilk sıvı afyon tentürünü tanıttıktan sonra "afyon" hem afyon hem de alkol karışımı anlamına gelmeye başladı. Sydenham'ın 1669 tarihli afyon tarifi afyonu şarap, safran, karanfil ve tarçınla karıştırıyordu. Sydenham'ın afyonu 20. yüzyıla kadar hem Avrupa'da hem de Amerika'da yaygın olarak kullanıldı. Afyon bazlı diğer popüler ilaçlar arasında çocuklar için çok daha hafif bir sıvı preparat olan Paregoric; daha güçlü bir preparat olan Black-drop ve Dover's tozu yer alıyordu. ⓘ

Afyon ticareti

Afyon, diğerlerinin yanı sıra Hindistan, Portekiz, Hollanda, İngiliz ve Çin'i içeren ticaret ağları üzerinden yasal ve yasadışı olarak hareket eden önemli bir sömürge ürünü haline geldi. İngiliz Doğu Hindistan Şirketi, MS 1683 yılında afyon ticaretini bir yatırım fırsatı olarak gördü. 1773 yılında Bengal Valisi, Doğu Hindistan Şirketi adına Bengal afyonu üretimi üzerinde bir tekel kurdu. Hint afyonunun ekimi ve üretimi 1797 ve 1949 yılları arasında bir dizi kanunla daha da merkezileştirildi ve kontrol altına alındı. İngilizler, Çin hükümetinin yasaklarına rağmen Çin'e kaçak olarak sokulan Hint afyonunu satarak Çin çayının ithalatından kaynaklanan ekonomik açığı dengeledi. Bu durum Çin ve İngiltere arasında Birinci (1839-1842) ve İkinci Afyon Savaşlarına (1856-1860) yol açmıştır. ⓘ

Morfin

19. yüzyılda, geniş kapsamlı etkileri olan iki büyük bilimsel ilerleme kaydedildi. 1804 yılı civarında Alman eczacı Friedrich Sertürner afyondan morfini izole etti. Kristalizasyonunu, yapısını ve farmakolojik özelliklerini 1817'de iyi karşılanan bir makalede tanımladı. Morfin, herhangi bir tıbbi bitkiden izole edilen ilk alkaloiddi ve modern bilimsel ilaç keşfinin başlangıcıydı. ⓘ

Yaklaşık elli yıl sonra gerçekleşen ikinci gelişme ise Alexander Wood ve diğerlerinin hipodermik iğneyi geliştirmesi oldu. Deri altı iğneli bir cam şırınganın geliştirilmesi, birincil aktif bileşiğin kontrollü ölçülebilir dozlarının kolayca uygulanmasını mümkün kıldı. ⓘ

Morfin başlangıçta ağrıyı hafifletme kabiliyeti nedeniyle harika bir ilaç olarak selamlandı. İnsanların uyumasına yardımcı olabiliyordu ve öksürük ve ishalin kontrolü de dahil olmak üzere başka yararlı yan etkileri de vardı. Doktorlar tarafından yaygın olarak reçete ediliyor ve eczacılar tarafından kısıtlama olmaksızın dağıtılıyordu. Amerikan İç Savaşı sırasında, afyon ve afyon sakızı askerleri tedavi etmek için yaygın olarak kullanıldı. Ayrıca kadınlar için adet sancısı ve "sinirsel karakterli" hastalıklar için de sıklıkla reçete ediliyordu. Başlangıçta (yanlış olarak) bu yeni uygulama yönteminin bağımlılık yapmayacağı varsayılmıştır. ⓘ

Kodein

Kodein 1832 yılında Pierre Jean Robiquet tarafından keşfedilmiştir. Robiquet, İskoç kimyager William Gregory (1803-1858) tarafından tanımlanan morfin ekstraksiyonu için bir yöntemi gözden geçiriyordu. Gregory'nin prosedüründen kalan kalıntıyı işleyen Robiquet, afyonun diğer aktif bileşenlerinden kristal bir madde izole etti. Keşfi hakkında şunları yazmıştır: "İşte afyonda bulunan yeni bir madde... Şimdiye kadar afyonun tek aktif prensibi olduğu düşünülen morfinin tüm etkileri açıklamadığını biliyoruz ve fizyologlar uzun süredir doldurulması gereken bir boşluk olduğunu iddia ediyorlar." Alkaloidi keşfetmesi, kodeine dayalı bir nesil antitüsif ve antidiyareik ilaçların geliştirilmesine yol açtı. ⓘ

Yarı sentetik ve sentetik opioidler

Sentetik opioidler 20. yüzyılda icat edilmiş ve etkileri için biyolojik mekanizmalar keşfedilmiştir. Bilim insanları opioidlerin bağımlılık yapmayan formlarını aramış, ancak bunun yerine daha güçlü olanlarını yaratmışlardır. İngiltere'de Charles Romley Alder Wright, bağımlılık yapmayan bir afyon türevi arayışında yüzlerce opiat bileşiği geliştirdi. 1874 yılında, asetilasyon adı verilen ve morfinin asetik anhidrit ile birkaç saat kaynatılmasını içeren bir işlem kullanarak diamorfini (eroin) sentezleyen ilk kişi oldu. ⓘ

Eroin, Bayer Laboratuarlarında Heinrich Dreser (1860-1924) için çalışan Felix Hoffmann (1868-1946) tarafından bağımsız olarak sentezlenene kadar çok az ilgi gördü. Dreser yeni ilacı 1898 yılında tüberküloz, bronşit ve astım için bir analjezik ve öksürük tedavisi olarak piyasaya sürdü. Bayer, eroinin bağımlılık yapma potansiyelinin fark edilmesinin ardından 1913 yılında üretimi durdurdu. ⓘ

1910'larda Almanya'da birkaç yarı sentetik opioid geliştirilmiştir. İlki olan oksimorfon, 1914 yılında afyon haşhaşında bulunan bir opioid alkaloid olan thebaine'den sentezlendi. Ardından, Martin Freund ve Edmund Speyer 1916'da Frankfurt Üniversitesi'nde yine thebaine'den oksikodon geliştirdi. 1920'de hidrokodon Carl Mannich ve Helene Löwenheim tarafından kodeinden türetilerek hazırlandı. 1924 yılında morfine hidrojen eklenerek hidromorfon sentezlendi. Etorfin 1960 yılında haşhaş samanındaki oripavinden sentezlenmiştir. Buprenorfin 1972 yılında keşfedilmiştir. ⓘ

İlk tam sentetik opioid, 1932 yılında IG Farben'de Alman kimyager Otto Eisleb (ya da Eislib) tarafından tesadüfen bulunan meperidindir (daha sonra demerol). Meperidin, morfinle ilgisi olmayan bir yapıya sahip olan, ancak opiat benzeri özelliklere sahip ilk opiattı. Analjezik etkileri 1939 yılında Otto Schaumann tarafından keşfedilmiştir. Gustav Ehrhart ve Max Bockmühl, yine IG Farben'de, Eisleb ve Schaumann'ın çalışmaları üzerine inşa edildi. Onlar 1937 civarında "Hoechst 10820 "yi (daha sonra metadon) geliştirdiler. 1959 yılında Belçikalı doktor Paul Janssen, eroinden 30 ila 50 kat daha güçlü sentetik bir uyuşturucu olan fentanili geliştirdi. Şu anda yaklaşık 150 sentetik opioid bilinmektedir. ⓘ

Kriminalizasyon ve tıbbi kullanım

Afyonun klinik dışı kullanımı Amerika Birleşik Devletleri'nde 1914 tarihli Harrison Narkotik Vergi Yasası ve diğer birçok yasa ile suç sayılmıştır. Opioid kullanımı damgalanmış ve sadece ölmek üzere olan hastalar için son çare olarak reçete edilmesi gereken tehlikeli bir madde olarak görülmüştür. Sonunda 1970 tarihli Kontrollü Maddeler Yasası, Harrison Yasası'nın sertliğini gevşetmiştir. ⓘ

Birleşik Krallık'ta Kraliyet Doktorlar Koleji Başkanı başkanlığında Morfin ve Eroin Bağımlılığı Departman Komitesi'nin 1926 tarihli raporu tıbbi kontrolü yeniden ortaya koymuş ve 1960'lara kadar süren "İngiliz kontrol sistemini" kurmuştur. ⓘ

1980'lerde Dünya Sağlık Örgütü, farklı ağrı seviyeleri için opioidler de dahil olmak üzere ilaçların reçetelenmesine yönelik kılavuzlar yayınladı. ABD'de Kathleen Foley ve Russell Portenoy, opioidlerin "inatçı ve kötü huylu olmayan ağrı" vakalarında ağrı kesici olarak serbestçe kullanılmasının önde gelen savunucuları oldular. İddialarını destekleyecek çok az bilimsel kanıta sahip olan ya da hiç olmayan endüstri bilimcileri ve savunucuları, kronik ağrısı olan kişilerin bağımlılığa karşı dirençli olacağını öne sürdüler. ⓘ

OxyContin'in 1996 yılında piyasaya sürülmesine, ağrı kesici olarak opioid kullanımını teşvik eden agresif bir pazarlama kampanyası eşlik etti. Opioid reçetelerinin artması eroin için büyüyen bir karaborsayı körükledi. 2000 ve 2014 yılları arasında "ülke genelinde eroin kullanımında endişe verici bir artış ve aşırı dozda uyuşturucu ölümlerinde bir salgın" yaşandı. ⓘ

Sonuç olarak, Sorumlu Opioid Reçetelemesi için Hekimler gibi sağlık kuruluşları ve halk sağlığı grupları opioid reçetelemesinin azaltılması çağrısında bulundu. Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri (CDC) 2016 yılında "aktif kanser tedavisi, palyatif bakım ve yaşam sonu bakımı dışındaki kronik ağrılar için" opioid reçetelenmesi ve opioid azaltımının artırılması için yeni bir dizi kılavuz yayınlamıştır. ⓘ

"Riski Ortadan Kaldırın"

Nisan 2019'da ABD Gıda ve İlaç Dairesi, Amerikalıların kullanılmayan reçeteli opioidleri evlerinden çıkarma ve uygun şekilde imha etme konusunda oynadıkları önemli rolü anlamalarına yardımcı olmak için yeni bir eğitim kampanyası başlattığını duyurdu. Bu yeni girişim, FDA'nın ülke çapındaki opioid krizini (aşağıya bakınız) ele almaya yönelik devam eden çabalarının bir parçasıdır ve opioidlere gereksiz maruz kalmayı azaltmaya ve yeni bağımlılıkları önlemeye yardımcı olmayı amaçlamaktadır. "Riski Ortadan Kaldır" kampanyası, evdeki sağlık kararlarını denetleme olasılığı en yüksek olan ve genellikle opioidler ve diğer reçeteli ilaçların evdeki bekçileri olarak hizmet veren 35-64 yaş arası kadınları hedeflemektedir. ⓘ

Toplum ve kültür

Tanım

"Opioid" terimi 1950'lerde ortaya çıkmıştır. "Opium" + "opiate-like" ("opiates" morfin ve afyondan türetilen benzer uyuşturuculardır) anlamına gelen "-oid" kelimelerinin birleşiminden oluşmuştur. Bu terimin kullanıldığı ilk bilimsel yayın olan 1963 yılında, "Bu makalede 'opioid' terimi, George H. Acheson (kişisel iletişim) tarafından morfin benzeri aktivitelere sahip herhangi bir kimyasal bileşiği ifade etmek için önerilen anlamda kullanılmıştır" şeklinde bir dipnot yer almıştır. 1960'ların sonlarında, araştırmalar opiat etkilerinin sinir sisteminde "opioid reseptörleri" olarak adlandırılan belirli moleküler reseptörlerin aktivasyonu yoluyla gerçekleştiğini ortaya koymuştur. "Opioid" tanımı daha sonra opioid reseptörlerinin aktivasyonu ile aracılık edilen morfin benzeri aktivitelere sahip maddelere atıfta bulunacak şekilde geliştirilmiştir. Bir modern farmakoloji ders kitabında şöyle denmektedir: "opioid terimi morfin benzeri aktiviteye sahip tüm agonist ve antagonistlerin yanı sıra doğal olarak oluşan ve sentetik opioid peptidler için de geçerlidir". Başka bir farmakoloji referansı morfin benzeri gerekliliğini ortadan kaldırmaktadır: "Daha modern bir terim olan opioid, opioid reseptörlerine bağlanan (antagonistler dahil) hem doğal hem de sentetik tüm maddeleri belirtmek için kullanılır". Bazı kaynaklar opioid terimini opiyatları dışarıda bırakacak şekilde tanımlarken, diğerleri opioid yerine opiyatı kapsamlı bir şekilde kullanmaktadır, ancak kapsayıcı olarak kullanılan opioid modern olarak kabul edilmekte, tercih edilmekte ve yaygın olarak kullanılmaktadır. ⓘ

ABD'de eğlence amaçlı kullanımı azaltma çabaları

2011 yılında Obama yönetimi, opioid kriziyle başa çıkmak için yönetimin planını açıklayan bir beyaz kitap yayınladı. Yönetimin bağımlılık ve kazara doz aşımı konusundaki endişeleri, dünya çapında çok sayıda diğer tıbbi ve hükümet danışma grupları tarafından da yankılandı. ⓘ

2015 yılı itibariyle, Missouri hariç her eyalette reçeteli ilaç izleme programları mevcuttur. Bu programlar eczacıların ve reçete yazanların şüpheli kullanımı tespit etmek amacıyla hastaların reçete geçmişlerine erişmelerine olanak tanımaktadır. Ancak 2015 yılında ABD'li doktorlar arasında yapılan bir anket, doktorların sadece %53'ünün bu programları kullandığını, %22'sinin ise bu programlardan haberdar olmadığını ortaya koymuştur. Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri yeni bir kılavuz oluşturmak ve yayınlamakla görevlendirildi ve yoğun bir lobi faaliyeti yürütüldü. 2016 yılında Amerika Birleşik Devletleri Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri, Kronik Ağrı için Opioid Reçeteleme Kılavuzunu yayınlayarak, opioidlerin yalnızca ağrı ve işlev için faydalarının risklerden daha ağır basması beklendiğinde kullanılmasını ve daha sonra mümkün olan en düşük etkili dozda kullanılmasını ve mümkün olduğunca eşzamanlı opioid ve benzodiazepin kullanımından kaçınılmasını tavsiye etti. Araştırmalar, kronik opioid tedavisine (COT) bağlı olarak yüksek dozda opioid reçete edilmesinin, eyaletlerin yasal yönergeleri ve sağlık planlarının yüksek dozları azaltmak için kaynak ayırması ve ortak beklentiler oluşturması yoluyla zaman zaman önlenebileceğini göstermektedir. ⓘ

10 Ağustos 2017 tarihinde Donald Trump opioid krizini (FEMA dışı) ulusal halk sağlığı acil durumu ilan etmiştir. ⓘ

Küresel kıtlıklar

Morfin ve diğer haşhaş bazlı ilaçlar Dünya Sağlık Örgütü tarafından şiddetli ağrıların tedavisinde temel olarak tanımlanmıştır. 2002 yılı itibariyle yedi ülke (ABD, İngiltere, İtalya, Avustralya, Fransa, İspanya ve Japonya) dünyadaki morfin kaynaklarının %77'sini kullanmakta ve gelişmekte olan birçok ülkeyi ağrı kesici ilaçlardan yoksun bırakmaktadır. Haşhaş bazlı ilaçların yapımında kullanılan ham haşhaş malzemelerinin mevcut tedarik sistemi, 1961 tarihli Uyuşturucu Maddeler Tek Sözleşmesi hükümleri uyarınca Uluslararası Narkotik Kontrol Kurulu tarafından düzenlenmektedir. Bu hükümlere göre her ülkenin yıllık olarak talep edebileceği ham haşhaş maddesi miktarı, ülkenin önceki iki yıl içindeki ulusal tüketiminden elde edilen ihtiyaç tahminine karşılık gelmelidir. Birçok ülkede, yüksek fiyatlar ve haşhaş bazlı ilaçların reçetelenmesi konusunda eğitim eksikliği nedeniyle morfinin eksik reçetelenmesi yaygındır. Dünya Sağlık Örgütü şu anda sağlık çalışanlarını eğitmek ve haşhaş bazlı ilaçların daha fazla reçete edilmesini kolaylaştırmak için ilaç reçetesine ilişkin ulusal düzenlemeler geliştirmek üzere çeşitli ülkelerin yönetimleriyle birlikte çalışmaktadır. ⓘ

Morfinin bulunabilirliğini arttırmaya yönelik bir başka fikir de Senlis Konseyi tarafından ortaya atılmış olup, Afgan Morfini önerisiyle Afganistan'ın gelişmekte olan ülkelere ikinci kademe tedarik sisteminin bir parçası olarak ucuz ağrı kesici çözümler sunabileceğini ve bu sistemin kurduğu dengeyi ve kapalı sistemi koruyarak mevcut INCB tarafından düzenlenen sistemi tamamlayacağını ve aynı zamanda şiddetli ağrı çeken ve mevcut sistem kapsamında haşhaş bazlı ilaçlara erişemeyenlere bitmiş ürün morfin sağlayacağını öne sürmektedir. ⓘ

Eğlence amaçlı kullanım

Opioidler güçlü öfori duyguları üretebilir ve sıklıkla eğlence amaçlı kullanılır. Geleneksel olarak eroin gibi yasadışı opioidlerle ilişkilendirilen reçeteli opioidler, eğlence amaçlı olarak kötüye kullanılmaktadır. ⓘ

Uyuşturucunun kötüye kullanımı ve tıbbi olmayan kullanımı, reçete edilmeyen nedenlerle veya dozlarda ilaç kullanımını içerir. Opioidlerin kötüye kullanımı, ilaçların reçete edilmediği kişilere verilmesini de içerebilir. Bu tür saptırmalar birçok ülkede hapisle cezalandırılabilen suçlar olarak değerlendirilebilir. 2014 yılında yaklaşık 2 milyon Amerikalı reçeteli opioidleri kötüye kullanmış veya bunlara bağımlı olmuştur. ⓘ

Sınıflandırma

Bir dizi geniş opioid sınıfı vardır:

  • Doğal opiatlar: afyon haşhaşının reçinesinde bulunan alkaloidler, öncelikle morfin, kodein ve thebaine, ancak farklı bir etki mekanizmasına sahip olan papaverin ve noskapin değil; Aşağıdakiler doğal opiatlar olarak kabul edilebilir: Mitragyna speciosa (kratom olarak da bilinir) yaprakları, Mu- ve Delta reseptörleri aracılığıyla aktif olan, doğal olarak oluşan birkaç opioid içerir. Salvia divinorum bitkisinde doğal olarak bulunan Salvinorin A, bir kappa-opioid reseptör agonistidir.
  • Morfin opiatlarının esterleri: kimyasal olarak biraz değiştirilmiş ancak yarı sentetiklerden daha doğaldır, çünkü çoğu morfin ön ilaçlarıdır, diasetilmorfin (morfin diasetat; eroin), nikomorfin (morfin dinikotinat), dipropanoylmorfin (morfin dipropiyonat), desomorfin, asetilpropiyonilmorfin, dibenzoilmorfin, diasetildihidromorfin;
  • Yarı sentetik opioidler: hidromorfon, hidrokodon, oksikodon, oksimorfon, etilmorfin ve buprenorfin gibi doğal opiatlardan veya morfin esterlerinden oluşturulur;
  • Tamamen sentetik opioidler: fentanil, pethidin, levorfanol, metadon, tramadol, tapentadol ve dekstropropoksifen gibi;
  • Vücutta doğal olarak üretilen endorfinler, enkefalinler, dinorfinler ve endomorfinler gibi endojen opioid peptitler. Morfin ve vücutta az miktarda üretilen diğer bazı opioidler bu kategoriye dahildir.

Monoamin alım inhibitörleri olarak hareket eden Tramadol ve tapentadol, aynı zamanda μ-opioid reseptörünün hafif ve güçlü agonistleri (sırasıyla) olarak hareket eder. Her iki ilaç da bir opioid antagonisti olan nalokson uygulandığında bile analjezi üretir. ⓘ

Kratom, Corydalis ve Salvia divinorum bitkilerinde ve Papaver somniferum dışındaki bazı haşhaş türlerinde bulunan moleküller de dahil olmak üzere bazı küçük afyon alkaloidleri ve opioid etkiye sahip çeşitli maddeler başka yerlerde de bulunur. Birçok yarı sentetik ve sentetik opioid yapımında önemli bir hammadde olan thebaine'i bol miktarda üreten türler de vardır. 120'den fazla haşhaş türünden sadece ikisi morfin üretmektedir. ⓘ

Analjezikler arasında, merkezi sinir sistemi üzerinde etkili olan ancak opioid reseptör sistemi üzerinde etkili olmayan ve bu nedenle opioidlerin diğer (narkotik) niteliklerinden hiçbirine sahip olmayan, ancak ağrıyı hafifleterek öfori üretebilen az sayıda ajan vardır - üretilme şekli nedeniyle alışkanlık, fiziksel bağımlılık veya bağımlılığın temelini oluşturmayan bir öfori. Bunların başında nefopam, orfenadrin ve belki de feniltoloksamin veya diğer bazı antihistaminikler gelmektedir. Trisiklik antidepresanlar da ağrı kesici etkiye sahiptir, ancak bunu dolaylı olarak endojen opioid sistemini aktive ederek yaptıkları düşünülmektedir. Parasetamol ağırlıklı olarak merkezi etkili bir analjeziktir (narkotik değildir) ve etkisini azalan serotoninerjik (5-hidroksi triptaminerjik) yolaklar üzerindeki etkisiyle, 5-HT salınımını artırarak (ağrı aracılarının salınımını engeller) gösterir. Ayrıca siklo-oksijenaz aktivitesini de azaltır. Yakın zamanda, parasetamolün terapötik etkinliğinin çoğunun veya tamamının, serotonin salınımını artıran ve anandamid alımını inhibe eden bir metabolit olan AM404'e bağlı olduğu keşfedilmiştir. ⓘ

Diğer analjezikler periferik olarak çalışır (yani beyin veya omurilik üzerinde değil). Araştırmalar morfin ve ilgili ilaçların gerçekten de periferik etkileri olabileceğini göstermeye başlamıştır, örneğin morfin jelinin yanıklar üzerinde etkili olması gibi. Son araştırmalar periferik duyusal nöronlar üzerinde opioid reseptörleri keşfetmiştir. Opioid analjezisinin önemli bir kısmına (%60'a kadar), özellikle artrit, travmatik veya cerrahi ağrı gibi enflamatuar durumlarda, bu tür periferik opioid reseptörleri aracılık edebilir. İnflamatuar ağrı, periferik opioid reseptörlerini aktive eden endojen opioid peptidler tarafından da köreltilir. ⓘ

1953'te insanların ve bazı hayvanların endojen opioid peptidlere ek olarak çok az miktarda morfin, kodein ve muhtemelen eroin ve dihidromorfin gibi daha basit türevlerini doğal olarak ürettiği keşfedilmiştir. Bazı bakteriler, sırasıyla morfin veya kodein içeren bir çözelti içinde yaşarken hidromorfon ve hidrokodon gibi bazı yarı sentetik opioidleri üretebilmektedir. ⓘ

Afyon haşhaşının alkaloidleri ve diğer türevlerinin çoğu opioid veya narkotik değildir; en iyi örnek düz kas gevşetici papaverindir. Noskapin, MSS etkilerine sahip olduğu için marjinal bir durumdur, ancak morfine benzer olması gerekmez ve muhtemelen kendi başına bir kategoridedir. ⓘ

Dekstrometorfan (yarı sentetik bir opioid agonisti olan levometorfanın stereoizomeri) ve metaboliti dekstrorfan, diğer opioidlere yapısal benzerliklerine rağmen hiçbir opioid analjezik etkiye sahip değildir; bunun yerine güçlü NMDA antagonistleri ve sigma 1 ve 2 reseptör agonistleridir ve reçetesiz satılan birçok öksürük kesicide kullanılırlar. ⓘ

Salvinorin A benzersiz bir seçici, güçlü ĸ-opioid reseptör agonistidir. Yine de bir opioid olarak kabul edilmez, çünkü

  1. kimyasal olarak bir alkaloid değildir; ve
  2. tipik opioid özellikleri yoktur: kesinlikle anksiyolitik veya öksürük kesici etkileri yoktur. Bunun yerine güçlü bir halüsinojendir. ⓘ
Opioid peptidler İskelet moleküler görüntüleri ⓘ
Adrenorfin Adrenorfinin kimyasal yapısı
Amidorfin Amidorphin'in kimyasal yapısı.
Casomorphin Bovine β-casomorphin'in kimyasal yapısı.
BABA DADLE'ın kimyasal yapısı.
DAMGO DAMGO'nun kimyasal yapısı.
Dermorfin Dermorfin'in kimyasal yapısı.
Endomorfin Endomorfin 1'in kimyasal yapısı.
Morphiceptin Morphiceptin'in kimyasal yapısı.
Nosiseptin Nociceptin'in kimyasal yapısı.
Oktreotid Octreotide'in kimyasal yapısı.
Opiorphin Opiorphin'in kimyasal yapısı.
TRIMU 5 TRIMU 5'in kimyasal yapısı.

Opiat terimi de opioid yerine kullanılır, ancak sadece afyon / haşhaş (Papaver Somniferum) ekiminden doğal yoldan elde edilmiş alkaloidleri (morfin, kodein, thebain vb.) ile bunlardan yarı sentetik yoldan üretilen derivatları tanımlar. ⓘ

Endojen opioidler

Vücutta üretilen opioid-peptidler şunları içerir:

  • Endorfinler
  • Enkefalinler
  • Dinorfinler
  • Endomorfinler

β-endorfin, arkuat çekirdekteki Pro-opiomelanokortin (POMC) hücrelerinde, beyin sapında ve bağışıklık hücrelerinde ifade edilir ve μ-opioid reseptörleri aracılığıyla etki eder. β-endorfinin cinsel davranış ve iştah dahil olmak üzere birçok etkisi vardır. β-endorfin ayrıca hipofiz kortikotroplarından ve melanotroplardan dolaşıma salgılanır. α-neo-endorfin ayrıca arkuat çekirdekteki POMC hücrelerinde de ifade edilir. ⓘ

met-enkefalin MSS'de ve bağışıklık hücrelerinde yaygın olarak dağılır; [met]-enkefalin proenkefalin geninin bir ürünüdür ve μ ve δ-opioid reseptörleri aracılığıyla etki eder. leu-enkefalin, yine proenkefalin geninin bir ürünüdür ve δ-opioid reseptörleri aracılığıyla etki eder. ⓘ

Dynorphin κ-opioid reseptörleri aracılığıyla etki eder ve özellikle kavisli çekirdek ve supraoptik çekirdekteki hem oksitosin hem de vazopressin nöronları dahil olmak üzere omurilik ve hipotalamus dahil olmak üzere MSS'de yaygın olarak dağılır. ⓘ

Endomorfin μ-opioid reseptörleri aracılığıyla etki eder ve bu reseptörlerdeki diğer endojen opioidlerden daha güçlüdür. ⓘ

Afyon alkaloidleri ve türevleri

Afyon alkaloidleri

Doğal olarak (afyonda) bulunan fenantrenler:

Papaveretum da dahil olmak üzere karışık afyon alkaloidleri preparatları hala ara sıra kullanılmaktadır. ⓘ

Morfin esterleri

  • Diasetilmorfin (morfin diasetat; eroin)
  • Nikomorfin (morfin dinikotinat)
  • Dipropanoylmorfin (morfin dipropiyonat)
  • Diasetildihidromorfin
  • Asetilpropiyonilmorfin
  • Desomorfin
  • Metildesorfin
  • Dibenzoylmorfin ⓘ

Morfin eterleri

  • Dihidrokodein
  • Etilmorfin
  • Heterokodein ⓘ

Yarı sentetik alkaloid türevleri

  • Buprenorfin
  • Etorfin
  • Hidrokodon
  • Hidromorfon
  • Oksikodon (OxyContin olarak satılır)
  • Oksimorfon ⓘ

Sentetik opioidler

Anilidopiperidinler

  • Fentanil
  • Alphamethylfentanyl
  • Alfentanil
  • Sufentanil
  • Remifentanil
  • Karfentanil
  • Ohmefentanil ⓘ

Fenilpiperidinler

  • Pethidine (meperidine)
  • Ketobemidon
  • MPPP
  • Allylprodine
  • Prodine
  • PEPAP
  • Promedol ⓘ

Difenilpropilamin türevleri

  • Propoksifen
  • Dekstropropoksifen
  • Dekstromoramid
  • Bezitramid
  • Piritramid
  • Metadon
  • Dipipanon
  • Levometadil asetat (LAAM)
  • Difenoksin
  • Difenoksilat
  • Loperamid (kan-beyin bariyerini geçer ancak P-Glikoprotein tarafından hızla merkezi olmayan sinir sistemine pompalanır. Hayvan modellerinde hafif opiat yoksunluğu, rhesus maymunları, fareler ve sıçanlar dahil olmak üzere sürekli ve uzun süreli kullanımdan sonra bu etkiyi gösterir). ⓘ

Benzomorfan türevleri

  • Dezosin-agonisti/antagonisti
  • Pentazosin-agonist/antagonist
  • Fenazosin ⓘ

Oripavin türevleri

  • Buprenorfin-parsiyel agonist
  • Dihidroetorfin
  • Etorfin ⓘ

Morfinan türevleri

  • Butorfanol-agonist/antagonist
  • Nalbufin-agonisti/antagonisti
  • Levorfanol
  • Levometorfan
  • Racemethorphan ⓘ

Diğerleri

  • Lefetamin
  • Meptazinol
  • Mitragynine
  • Tilidin
  • Tramadol
  • Tapentadol
  • Eluxadoline
  • AP-237
  • 7-Hidroksimitraginin ⓘ

Allosterik modülatörler

Düz allosterik modülatörler opioidlere ait değildir, bunun yerine opioiderjikler olarak sınıflandırılırlar. ⓘ

Opioid antagonistleri

  • Nalmefene
  • Nalokson
  • Naltrekson
  • Metilnaltrekson (Metilnaltrekson, merkezi olarak aktif olmak için yeterli miktarlarda kan-beyin bariyerini geçmediğinden sadece periferik olarak aktiftir. Bu nedenle, loperamidin antitezi olarak kabul edilebilir).
  • Naloxegol (Naloxegol, kan-beyin bariyerini merkezi olarak aktif olmak için yeterli miktarlarda geçmediğinden sadece periferik olarak aktiftir. Bu nedenle, loperamidin antitezi olarak kabul edilebilir). ⓘ

Opioid tabloları

Morfinan opioidler tablosu

Morfinan olmayan opioidler tablosu

"http://bilgipedi.com.tr/index.php?title=Opioid&oldid=14517" sayfasından alınmıştır