Sülfonilüreler
Sülfonilüreler (BK: sülfonilüre) tıpta ve tarımda, örneğin tip 2 diyabet tedavisinde yaygın olarak kullanılan antidiyabetik ilaçlar olarak kullanılan bir organik bileşikler sınıfıdır. Pankreastaki beta hücrelerinden insülin salınımını artırarak etki gösterirler. Bazı sülfonilüreler herbisit olarak da kullanılır, çünkü belirli amino asitlerin bitki biyosentezine müdahale edebilirler. Sülfonilüreler deneysel olarak NALP3 (veya NLRP3) inflamazomundan interlökin 1 beta salınımını engellemek için de kullanılır. ⓘ
İlaçlar
- Birinci nesil ilaçlar arasında asetoheksamid, karbutamid, klorpropamid, glisiklamid (toliklamid), metaheksamid, tolazamid ve tolbutamid bulunmaktadır.
- İkinci nesil ilaçlar arasında glibenklamid (gliburid), glibornurid, gliklazid, glipizid, gliquidone, glisoxepide ve gliklopiramid bulunur.
- Üçüncü nesil ilaçlar arasında glimepirid bulunur, ancak bazen ikinci nesil bir ajan olarak kabul edilir. ⓘ
Tıbbi kullanımları
Sülfonilüreler öncelikle tip 2 diyabet tedavisinde kullanılır. Sülfonilüreler, tip 1 diyabet veya pankreatektomi sonrası gibi insülin üretiminde mutlak eksikliğin olduğu durumlarda etkisizdir. ⓘ
Sülfonilüreler bazı yenidoğan diyabet türlerini tedavi etmek için kullanılabilir. Geçmişte hiperglisemi ve düşük kan insülin seviyeleri olan kişilere varsayılan olarak tip 1 diyabet tanısı konulurken, bu tanıyı 6 aylıktan önce alan hastaların aslında yaşamları boyunca insülin yerine sülfonilüre almaya aday oldukları tespit edilmiştir. ⓘ
2011 yılında yapılan bir Cochrane sistematik incelemesi, Yetişkinlerde Latent Otoimmün Diyabet (LADA) tedavisi üzerindeki etkileri değerlendirmiş ve Sülfonilürelerin 3 ve 12. aylarda glikozun metabolik kontrolünü iyileştirdiğini, hatta bazı durumlarda insülinle karşılaştırıldığında HbA1c seviyelerini kötüleştirdiğini bulmuştur. Aynı derleme, sülfonilüre ile tedaviyi takiben açlık C-peptidinde iyileşme bulmamıştır. Yine de, bu derlemeye dahil edilebilecek çalışmaların kalite ve tasarım açısından önemli kusurlar sunduğunu vurgulamak önemlidir. ⓘ
Önceki sülfonilüreler daha kötü sonuçlarla ilişkilendirilirken, yeni ajanların ölüm, kalp krizi veya felç riskini artırdığı görülmemiştir. ⓘ
Yan etkiler
Sülfonilüreler - metformin, tiyazolidindionlar, pramlintid ve diğer yeni tedavilerin aksine - insülin üretimi ve salınımındaki aşırılıkların bir sonucu olarak hipoglisemiye neden olabilir. Hipoglisemi, sülfonilürelerde diğer tedavilere kıyasla daha sık görülür ve tipik olarak doz çok yüksekse ve hasta açsa ortaya çıkar. Bazı insanlar bunu önlemek için yeme alışkanlıklarını değiştirmeye çalışır, ancak bu ters etki yaratabilir. ⓘ
İnsülin gibi, sülfonilüreler de esas olarak insülin seviyelerini ve dolayısıyla glikoz ve diğer metabolik yakıtların kullanımını artırma etkilerinin bir sonucu olarak kilo alımına neden olabilir. Diğer yan etkiler şunlardır: gastrointestinal rahatsızlık, baş ağrısı ve aşırı duyarlılık reaksiyonları. ⓘ
Gebelikte sülfonilüre tedavisinin güvenilirliği kanıtlanmamıştır. Doğum sırasında sülfonilüre alan annelerden doğan çocuklarda uzun süreli hipoglisemi (4 ila 10 gün) bildirilmiştir. Karaciğer veya böbrek fonksiyonlarının bozulması hipoglisemi riskini artırır ve kontrendikasyon oluşturur. Bu koşullar altında diğer antidiyabetik ilaçlar da kullanılamayacağından, bazı yeni ajanlar potansiyel olarak daha iyi seçenekler sunsa da, hamilelik sırasında ve karaciğer ve böbrek yetmezliğinde genellikle insülin tedavisi önerilir. ⓘ
2011 yılında yapılan bir Cochrane incelemesi, LADA'nın sülfonilüreler kullanılarak tedavi edilmesinin vakaların yaklaşık %30'unda daha erken insülin bağımlılığına yol açtığına dair kanıtlar bulmuştur. ⓘ
Daha yeni bir 2014 Cochrane incelemesi, sülfonilürelerle tedavi edilen kişilerde metforminle tedavi edilenlere göre daha az ölümcül olmayan kardiyovasküler olay görüldüğüne (RR 0,7) ancak ciddi hipoglisemi riskinin daha yüksek olduğuna (RR 5,6) dair geçici kanıtlar bulmuştur. Mortalite veya kardiyovasküler mortalite riskini belirlemek için yeterli veri mevcut değildir. Aynı grup tarafından daha önce yapılan bir incelemede, plaseboya kıyasla birinci nesil sülfonilüreler için kardiyovasküler ölüm riskinde istatistiksel olarak anlamlı bir artış bulunmuştur (RR 2.6), ancak insüline kıyasla birinci nesil sülfonilürelerin göreceli riskini belirlemek için yeterli veri yoktu (RR 1.4). Benzer şekilde, ikinci nesil sülfonilürelerin metformin (RR 1.0), insülin (RR 1.0) veya plaseboya göre göreceli ölüm riskini belirlemek mümkün olmamıştır. FDA, sülfonilürelerin kardiyovasküler ölüm riskinde artışa ilişkin bir etiket uyarısı taşımasını zorunlu kılmaktadır. ⓘ
İkinci nesil sülfonilüreler, birinci nesil sülfonilürelere kıyasla ağırlık olarak daha yüksek etki gücüne sahiptir. Benzer şekilde, ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) ve VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) çalışmaları, çeşitli ilaçlarla sıkı glukoz kontrolüne atanan hastalarda kalp krizi veya ölümde azalma olmadığını göstermiştir. ⓘ
Metformin, tiyazolidindionlar ve daha yeni ilaçların aksine, sülfonilüreler geçici olarak insülin salgılanmasını artırmaları nedeniyle hipoglisemiye yol açabilirler. Bu yüzden bu ilaçların kullanımı, özellikle insülin ile birlikte kullanıldığı durumlarda iyi bir glukoz kontrolünün sağlanmasını zorlaştırır. Sülfonilüre kullanan hastalar hipoglisemi gelişmesi önlemek ya da gelişen hipogliseminin şiddetini azaltmak için genellikle kan şekeri seviyelerini idealden daha yüksekte tutarlar. Hipoglisemi tedavisi, ağızdan ya da damar yoluyla glukoz alınması ya da glukagon hormonu ya da dekstroz enjeksiyonu yapılması ile yapılır. ⓘ
Tıpkı insülin kullanımında olduğu gibi, sülfonilüreler ile yapılan tedavi de hastaların kilo almalarına neden olur. Bunun nedeni temel olarak vücudun su toplaması (ödem) ve hipergliseminin yarattığı ozmotik diürezin azalmasıdır. Çeşitli abdominal rahatsızlıklar, başağrısı ve aşırı hassasiyet reaksiyonları bu ilaçların neden olabileceği öteki yan etkilerden bazılarıdır. ⓘ
Etkileşimler
Sülfonilürelerin etkilerini güçlendiren veya uzatan ve dolayısıyla hipoglisemi riskini artıran ilaçlar arasında asetilsalisilik asit ve türevleri, allopurinol, sülfonamidler ve fibratlar bulunur. Antidiyabetiklerin etkilerine ters düşerek glukoz toleransını kötüleştiren ilaçlar arasında kortikosteroidler, izoniazid, oral kontraseptifler ve diğer östrojenler, sempatomimetikler ve tiroid hormonları bulunur. Sülfonilüreler çok çeşitli diğer ilaçlarla etkileşime girme eğilimindedir, ancak bu etkileşimler ve klinik önemleri maddeden maddeye değişir. ⓘ
Yapı
Tüm farmakolojik sülfonilüreler, fenil halkası (R1) üzerinde bir p-sübstitüenti ve üre N′ uç grubunu (R2) sonlandıran çeşitli gruplar içeren merkezi bir S-arilsülfonilüre yapısı içerir. Kimyasal olarak bu işlevsellik, aril sülfonamidlerin (R1-C6H4-SO2NH2) izosiyanatlarla (R2-NCO) reaksiyona sokulmasıyla kolayca kurulabilir. ⓘ
Klorpropamid (1. nesil)
Tolazamid (1. nesil)
Gliklazid (2. nesil)
Glimepirid (2. nesil) ⓘ
Bütün sülfonilüreler temel S-fenil sülfon üre yapısını taşırlar. Fenil (Benzen) halkasının p (para) (R1) konumundan ve azot atomundan (R2) bağlanan farklı moleküller ile değişik sülfonilüre bileşikleri oluşturulur. ⓘ
Etki mekanizması
Sülfonilüreler pankreasın beta hücrelerinin yüzeyinde yer alan ATP-bağımlı K+ (KATP) kanallarına bağlanırlar. Sülfünilürelerin bu kanala bağlanmaları, hücre içinden hücre dışına doğru olan hiperpolarize edici potasyum (K+) akımını engeller. Potasyumun hücre dışına çıkamaması hücre içerisindeki elektriksel potansiyeli, hücre dışına göre daha pozitif hale getirir ve hücre depolarize olur. Bu depolarizasyon voltaj-duyarlı Ca2+ kanallarının açılmasına neden olur ve hücre içerisine giren kalsiyum (Ca2+) molekülleri, sentezlendikten sonra granüller halinde depolanmış insülinin ekzositoz yoluyla hücre dışına çıkmasına yol açar. ⓘ
Sülfonilürelerin pankreasın beta hücrelerini glukoza karşı daha duyarlı hale getirdiğini, karaciğerde glukoz yapımını azalttıkları, lipolizi (adipoz dokuda, yağların enerji olarak kullanılmak üzere yağ asitlerine yıkılmaları) azalttıkları ve karaciğerde insülinin yıkılmasını azalttıkları da olası etki mekanizmaları olarak ileri sürülmüştür. ⓘ
Pankreasın beta hücrelerinde yer alan KATP kanalı 4 tane Kir6.2 proteini ve bu proteinlerin çevresinde yer alan 4 tane SUR1 alt ünitesinin birleşmesiyle oluşmuştur. Kir6.2 proteini K+ iyonunun transportunu sağlar, SUR1 alt ünitesi ise kanal aktivitesinin düzenlenmesini sağlar. Sülfonilüreler bu kanalın SUR1 (Sülfonilüre reseptörü) alt ünitesine bağlanarak kanalın kapanmasına neden olurlar. ⓘ
KATP kanalı, içe-doğrultucu potasyum iyon kanalı Kir6.x ve sülfonilüre reseptörü SUR'un oktamerik bir kompleksidir ve 4:4'lük bir stokiyometri ile ilişkilidir. ⓘ
Ayrıca, sülfonilürelerin nükleotid değişim faktörü Epac2 ile etkileşime girdiği gösterilmiştir. Bu faktörden yoksun fareler, sülfonilüre tedavisi üzerine azalmış bir glikoz düşürücü etki sergilemiştir. ⓘ
Tarihçe
Sülfonilüreler 1942 yılında, sülfonamid antibiyotikleri üzerinde çalışan ve sülfonilüre bileşiğinin hayvanlarda hipoglisemiye neden olduğunu keşfeden kimyager Marcel Janbon ve çalışma arkadaşları tarafından keşfedilmiştir. ⓘ
Sülfonilürelerin farmasötik olarak (prediyabet ve diyabette teşhis ve tedavi edici ajanlar olarak) araştırma ve geliştirilmesi (translasyonel araştırma ve ticari uygulama geliştirme), Tolbutamid § Tarihçe'de incelendiği gibi 1950'lerde ve 1960'larda gerçekleşmiştir. ⓘ
Herbisit olarak sülfonilüreler için araştırma ve geliştirme (translasyonel araştırma ve ticari uygulama geliştirme), örneğin tarımın sosyoteknolojik yönlerine odaklanan Sloan Teknoloji Serisi'nin bir cildinde (Canine 1995) incelendiği gibi, 1970'ler ve 1980'lerde gerçekleşmiştir; DuPont Deney İstasyonu bu gelişmeye öncülük etmiştir. ⓘ
Herbisitler
Çok sayıda sülfonilüre herbisit olarak kullanılmaktadır. Özellikle asetolaktat sentaz inhibisyonu yoluyla valin, izolösin ve lösin amino asitlerinin biyosentezine müdahale ederek işlev görürler. Bu sınıftaki bileşikler arasında amidosulfuron, azimsulfuron, bensulfuron-metil, klorimuron-etil, klorsulfuron, ethametsulfuron-metil, cinosulfuron, etoksisulfuron, flazasulfuron, flupyrsulfuron-metil-sodyum, imazosulfuron bulunur, metsulfuron-methyl, nicosulfuron, oxasulfuron, primisulfuron-methyl, prosulfuron, pyrazosulfuron-ethyl, rimsulfuron, sulfometuron-methyl, sulfosulfuron, thifensulfuron-methyl, triasulfuron, tribenuron-methyl ve triflusulfuron-methyl. ⓘ
Bu sınıftaki ilaçlar
Sülfonilüreler birinci ve ikinci kuşak bileşikler olmak üzere iki ana grupta sınıflandırılırlar. ⓘ
Birinci kuşak ilaçlar
- Asetohekzamid
- Klorpropamid
- Tolbutamid
- Tolazamid ⓘ
İkinci kuşak ilaçlar
- Glipizid
- Gliklazid
- Glibenklamid (gliburid)
- Glimepirid
- Glikuidon ⓘ
