Kortikosteroid

Kortikosteroid ⓘ
İlaç sınıfı
Sınıf tanımlayıcıları
Eşanlamlılar	Kortikoid
Kullanım	Çeşitli
ATC kodu	H02
Biyolojik hedef	Glukokortikoid reseptörü, Mineralokortikoid reseptörü
Kimyasal sınıf	Steroidler

Kortikosteroidler, omurgalıların adrenal korteksinde üretilen bir steroid hormon sınıfı ve bu hormonların sentetik analoglarıdır. İki ana kortikosteroid sınıfı, glukokortikoidler ve mineralokortikoidler, stres yanıtı, bağışıklık yanıtı ve inflamasyonun düzenlenmesi, karbonhidrat metabolizması, protein katabolizması, kan elektrolit seviyeleri ve davranış dahil olmak üzere çok çeşitli fizyolojik süreçlerde yer alır. ⓘ

Doğal olarak oluşan bazı yaygın steroid hormonlar kortizol (C
₂₁H
₃₀O
₅), kortikosteron (C
₂₁H
₃₀O
₄), kortizon (C
₂₁H
₂₈O
₅) ve aldosteron (C
₂₁H
₂₈O
₅). (Kortizon ve aldosteronun izomer olduğunu unutmayın.) Adrenal korteks tarafından üretilen başlıca kortikosteroidler kortizol ve aldosterondur. ⓘ

Kimyasal olarak kortikosteroid, hormonlara benzeyen ve adrenal bezlerden salgılanan bir grup ilaçtır. Kortikoidler başlıcalarından olan kortizon ile hidrokortizon şeker metabolizmasında, aldosteron ise böbrek borucukları düzeyinde, su ve sodyumun geri emilimini ve potasyumun atılımını kolaylaştırarak su mineral dengesinde temel rol oynarlar. ⓘ

Sınıflar

thumb|200px|Kortizol thumb|200px|Kortizon thumb|200px|Kortikosteron thumb|200px|Aldosteron

• Kortizol gibi glukokortikoidler karbonhidrat, yağ ve protein metabolizmasını etkiler ve anti-enflamatuar, immünosupresif, anti-proliferatif ve vazokonstriktif etkilere sahiptir. Anti-enflamatuar etkiler, enflamatuar aracıların etkisini bloke ederek (transrepresyon) ve anti-enflamatuar aracıları indükleyerek (transaktivasyon) gerçekleşir. İmmünosupresif etkiler, T-lenfositler üzerinde doğrudan etki ile gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonlarını baskılayarak gerçekleşir. Anti-proliferatif etkiler, DNA sentezinin ve epidermal hücre döngüsünün inhibisyonu ile gerçekleşir. Vazokonstriktif etkiler, histamin gibi inflamatuar mediatörlerin etkisini inhibe ederek gerçekleşir.
• Aldosteron gibi mineralokortikoidler öncelikle böbreğin renal tübüllerinin epitel hücrelerinde iyon taşınmasını modüle ederek elektrolit ve su dengesinin düzenlenmesinde rol oynar. ⓘ

Tıbbi kullanımları

Kortikosteroid benzeri etkilere sahip sentetik farmasötik ilaçlar, beyin tümörlerinden cilt hastalıklarına kadar çeşitli durumlarda kullanılmaktadır. Deksametazon ve türevleri neredeyse saf glukokortikoidlerdir, prednizon ve türevleri ise glukokortikoid etkiye ek olarak bir miktar mineralokortikoid etkiye sahiptir. Fludrokortizon (Florinef) sentetik bir mineralokortikoiddir. Hidrokortizon (kortizol) tipik olarak adrenal yetmezlik ve konjenital adrenal hiperplazi gibi replasman tedavilerinde kullanılır. ⓘ

Sistemik kortikosteroidler ile tedavi edilen tıbbi durumlar:

• Alerji ve solunum tıbbı
  • Astım (şiddetli alevlenmeler)
  • Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH)
  • Alerjik rinit
  • Atopik dermatit
  • Kurdeşen
  • Anjiyoödem
  • Anafilaksi
  • Gıda alerjileri
  • İlaç alerjileri
  • Nazal polipler
  • Hipersensitivite pnömonisi
  • Sarkoidoz
  • Eozinofilik pnömoni
  • Diğer bazı pnömoni türleri (geleneksel antibiyotik tedavi protokollerine ek olarak)
  • İnterstisyel akciğer hastalığı
• Dermatoloji
  • Pemfigus vulgaris
  • Kontakt dermatit
• Endokrinoloji (genellikle fizyolojik dozlarda)
  • Addison hastalığı
  • Adrenal yetmezlik
  • Konjenital adrenal hiperplazi
• Gastroenteroloji
  • Ülseratif kolit
  • Crohn hastalığı
  • Otoimmün hepatit
• Hematoloji
  • Lenfoma
  • Lösemi
  • Hemolitik anemi
  • İdiyopatik trombositopenik purpura
  • Multipl Miyelom
• Romatoloji/İmmünoloji
  • Romatoid artrit
  • Sistemik lupus eritematozus
  • Polimiyalji romatika
  • Polimiyozit
  • Dermatomiyozit
  • Poliarterit
  • Vaskülit
• Oftalmoloji
  • Üveit
  • Optik nörit
  • Keratokonjonktivit
• Diğer koşullar
  • Multipl skleroz nüksleri
  • Organ nakli
  • Nefrotik sendrom
  • Kronik hepatit (alevlenmeler)
  • Serebral ödem
  • IgG4 ile ilişkili hastalık
  • Prostat kanseri
  • Tendinozis
  • Liken planus ⓘ

Deri, gözler (üveit), akciğerler (astım), burun (rinit) ve bağırsaklar için topikal formülasyonlar da mevcuttur. Kortikosteroidler, genellikle 5-HT3 antagonistleri (örn. ondansetron) ile birlikte bulantıyı önlemek için destekleyici olarak da kullanılır. ⓘ

Glukokortikoidlerin tipik istenmeyen etkileri, ilaca bağlı Cushing sendromu olarak oldukça homojen bir şekilde ortaya çıkar. Tipik mineralokortikoid yan etkileri hipertansiyon (anormal derecede yüksek kan basıncı), steroid kaynaklı diabetes mellitus, psikoz, zayıf uyku, hipokalemi (kanda düşük potasyum seviyeleri), periferik ödem, metabolik alkaloz ve bağ dokusu zayıflığına neden olmadan hipernatremi (kanda yüksek sodyum seviyeleri). Yara iyileşmesi veya ülser oluşumu immünosupresif etkiler nedeniyle engellenebilir. ⓘ

Klinik ve deneysel kanıtlar kortikosteroidlerin santral seröz retinopatiye (CSR, santral seröz koryoretinopati, CSC olarak da bilinir) neden olarak kalıcı göz hasarına yol açabileceğini göstermektedir. Optik nevritli hastalar tedavi edilirken bu durum akılda tutulmalıdır. En azından optik nöritte tedaviye başlama hızının önemli olduğuna dair deneysel ve klinik kanıtlar vardır. ⓘ

Anti-alerji burun spreylerinden (Nasonex, Flonase) topikal cilt kremlerine, göz damlalarına (Tobradex) ve prednizona kadar çeşitli steroid ilaçları KSS gelişiminde rol oynamıştır. ⓘ

Kortikosteroidler travmatik beyin hasarı olan kişilerin tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Sistematik bir incelemede 20 randomize kontrollü çalışma tanımlanmış ve 12.303 katılımcı dahil edilmiş, ardından kortikosteroid alan hastalar ile tedavi almayan hastalar karşılaştırılmıştır. Yazarlar, travmatik kafa travması olan kişilerin rutin olarak kortikosteroidlerle tedavi edilmemesini tavsiye etmiştir. ⓘ

Farmakoloji

Kortikosteroidler, glukokortikoid reseptörü ve/veya mineralokortikoid reseptörünün agonistleri olarak hareket eder. ⓘ

Kortikosteroid aktivitelerine ek olarak, bazı kortikosteroidler bir miktar progestojenik aktiviteye sahip olabilir ve cinsiyetle ilişkili yan etkiler oluşturabilir. ⓘ

Farmakogenetik

Astım

Hastaların inhale kortikosteroidlere verdiği yanıtın genetik varyasyonlarla ilgili bazı temelleri vardır. İlgi çeken iki gen CHRH1 (kortikotropin salgılatıcı hormon reseptörü 1) ve TBX21'dir (transkripsiyon faktörü T-bet). Her iki gen de insanlarda bir dereceye kadar polimorfik varyasyon gösterir, bu da bazı hastaların inhale kortikosteroid tedavisine diğerlerinden daha iyi yanıt vermesini açıklayabilir. Bununla birlikte, tüm astım hastaları kortikosteroidlere yanıt vermez ve astım hastalarının büyük alt grupları kortikosteroidlere dirençlidir. ⓘ

Hasta Merkezli Sonuçlar Araştırma Enstitüsü tarafından finanse edilen ve hafif persistan astımı olan çocuklar ve gençler üzerinde yapılan bir çalışmada, kontrol inhalerinin ihtiyaç duyulduğunda kullanılmasının astım kontrolünü, astım alevlenme sayısını, akciğerlerin ne kadar iyi çalıştığını ve yaşam kalitesini iyileştirmede günlük kullanımla aynı etkiyi gösterdiği bulunmuştur. Gerektiğinde inhaler kullanan çocuklar ve gençler, günlük kullanan çocuklar ve gençlerin yaklaşık dörtte biri kadar kortikosteroid ilaç kullanmışlardır. ⓘ

Yan etkiler

Topikal kortikosteroid kullanımının neden olduğu cilt hasarını gösteren 47 yaşında bir kadının alt kolu ⓘ

Kortikosteroid kullanımının, bazıları ciddi olabilen çok sayıda yan etkisi vardır:

• Şiddetli amebik kolit: Fulminan amebik kolit yüksek vaka ölüm oranı ile ilişkilidir ve kortikosteroid ilaçlara maruz kaldıktan sonra Entamoeba histolytica paraziti ile enfekte olan hastalarda ortaya çıkabilir.
• Nöropsikiyatrik: steroid psikozu ve anksiyete, depresyon. Terapötik dozlar yapay bir iyi olma hissine ("steroid öforisi") neden olabilir. Nöropsikiyatrik etkilere kısmen vücudun adrenalin etkilerine karşı hassaslaşması aracılık eder. Terapötik olarak, kortikosteroid dozunun büyük kısmı vücudun diurnal ritmini taklit etmek için sabahları verilir; gece verilirse, enerjik olma hissi uykuyu engelleyecektir. Flores ve Gumina tarafından kapsamlı bir inceleme sağlanmıştır.
• Kardiyovasküler: Kortikosteroidler, mineralokortikoid aldosterona benzer bir şekilde böbrek üzerinde doğrudan bir etki yoluyla sodyum retansiyonuna neden olabilir. Bu durum sıvı retansiyonu ve hipertansiyon ile sonuçlanabilir.
• Metabolik: Kortikosteroidler vücut yağının yüze ve gövdeye doğru hareketine neden olarak "ay yüz", "bufalo kamburu" ve "pot göbek" veya "bira göbeği" ile sonuçlanır ve vücut yağının uzuvlardan uzaklaşmasına neden olur. Bu durum kortikosteroid kaynaklı lipodistrofi olarak adlandırılmıştır. Amino-asitlerin glikoza yönlendirilmesi nedeniyle anti-anabolik olarak kabul edilirler ve uzun süreli tedavi kas kaybına neden olabilir.
• Endokrin: Amino-asit yıkımından glikoz üretimini artırarak ve insülin etkisine karşı çıkarak, kortikosteroidler hiperglisemiye, insülin direncine ve diabetes mellitusa neden olabilir.
• İskelet sistemi: Steroid kaynaklı osteoporoz, uzun süreli kortikosteroid kullanımının bir yan etkisi olabilir. Astımlı çocuklarda inhale kortikosteroid kullanımı boy uzunluğunda azalmaya neden olabilir.
• Gastro-intestinal sistem: Kolit vakaları bildirilmiş olsa da, kortikosteroidler genellikle kolit, patojenlere karşı bağışıklık tepkisinin baskılanmasına bağlı olsa da, sadece gastrointestinal sistemde enfeksiyon veya mikrop / mantar aşırı büyümesi ekarte edildikten sonra düşünülmelidir. Kortikosteroidlerin peptik ülserasyona neden olduğuna dair kanıtlar, bir aydan uzun süreyle alınan yüksek dozlar dışında nispeten zayıf olsa da, 2010 yılı itibariyle doktorların çoğunluğu hala durumun böyle olduğuna inanmakta ve koruyucu profilaktik önlemleri dikkate almaktadır.
• Gözler: kronik kullanım katarakt ve glokoma yatkınlık yaratabilir.
• Enfeksiyona açıklık: Bağışıklık reaksiyonlarını baskılayarak (alerjilerde kullanılmalarının ana nedenlerinden biri budur), steroidler enfeksiyonların, özellikle de kandidiyazın alevlenmesine neden olabilir.
• Hamilelik: Kortikosteroidlerin düşük ancak önemli bir teratojenik etkisi vardır ve tedavi edilen her 1.000 hamile kadında birkaç doğum kusuruna neden olur. Bu nedenle kortikosteroidler gebelikte kontrendikedir.
• Alışkanlık: Topikal steroid bağımlılığı (TSA) veya kırmızı yanan cilt, uzun süreli topikal steroid kullanıcılarında (haftalar, aylar veya yıllar boyunca ciltlerine topikal steroid uygulayan kullanıcılar) bildirilmiştir. TSA, kontrol edilemeyen, yayılan dermatit ve ilk reçeteyle aynı sonucu almak için daha güçlü bir topikal steroid gerektiren kötüleşen cilt iltihabı ile karakterizedir. Topikal steroid ilacı kesildiğinde, ciltte kızarıklık, yanma, kaşıntı, sıcak cilt, şişme ve/veya uzun süre sızıntı görülür. Buna 'kırmızı deri sendromu' veya 'topikal steroid yoksunluğu' (TSW) da denir. Yoksunluk dönemi sona erdikten sonra atopik dermatit sona erebilir veya eskisinden daha az şiddetli olabilir.
• Çocuklarda steroidlerin ağız yoluyla kısa süreli kullanımı kusma, davranış değişiklikleri ve uyku sorunları riskini artırır. ⓘ

Biyosentez

Kortikosteroid biyosentezi de dahil olmak üzere steroidogenez ⓘ

Kortikosteroidler adrenal korteks içinde kolesterolden sentezlenir. Çoğu steroidojenik reaksiyon sitokrom P450 ailesinin enzimleri tarafından katalize edilir. Mitokondri içinde bulunurlar ve kofaktör olarak adrenodoksine ihtiyaç duyarlar (21-hidroksilaz ve 17α-hidroksilaz hariç). ⓘ

Aldosteron ve kortikosteron biyosentetik yollarının ilk kısmını paylaşırlar. Son kısma ya aldosteron sentaz (aldosteron için) ya da 11β-hidroksilaz (kortikosteron için) aracılık eder. Bu enzimler neredeyse aynıdır (11β-hidroksilasyon ve 18-hidroksilasyon işlevlerini paylaşırlar), ancak aldosteron sentaz aynı zamanda bir 18-oksidasyon da gerçekleştirebilir. Dahası, aldosteron sentaz adrenal korteksin dış kenarındaki zona glomerulozada bulunur; 11β-hidroksilaz ise zona fasikülata ve zona glomerulozada bulunur. ⓘ

Kortikosteroidlerin sınıflandırılması

Kimyasal yapıya göre

Genel olarak kortikosteroidler kimyasal yapılarına göre dört sınıfa ayrılır. Bir sınıfın bir üyesine karşı alerjik reaksiyonlar tipik olarak sınıfın tüm üyelerine karşı bir intolerans olduğunu gösterir. Bu "Coopman sınıflandırması" olarak bilinir. ⓘ

Vurgulanan steroidler genellikle topikal steroidlere karşı alerjilerin taranmasında kullanılır. ⓘ

Grup A - Hidrokortizon tipi

Hidrokortizon, hidrokortizon asetat, kortizon asetat, tiksokortol pivalat, prednizolon, metilprednizolon ve prednizon. ⓘ

Grup B - Asetonidler (ve ilgili maddeler)

Amcinonide, budesonide, desonide, fluocinolone acetonide, fluocinonide, halcinonide ve triamcinolone acetonide. ⓘ

Grup C - Betametazon tipi

Beclometasone, betamethasone, dexamethasone, fluocortolone, halometasone ve mometasone. ⓘ

Grup D - Esterler

Grup D1 - Halojenli (daha az kararsız)

Alclometasone dipropionate, betamethasone dipropionate, betamethasone valerate, clobetasol propionate, clobetasone butyrate, fluprednidene acetate ve mometasone furoate. ⓘ

Grup D2 - Kararsız ön ilaç esterleri

Ciclesonide, cortisone acetate, hydrocortisone aceponate, hydrocortisone acetate, hydrocortisone buteprate, hydrocortisone butyrate, hydrocortisone valerate, prednicarbate ve tixocortol pivalate. ⓘ

Uygulama yoluna göre

Topikal steroidler

Deri, göz ve mukoz membranlarda topikal olarak kullanım içindir. ⓘ

Topikal kortikosteroidler çoğu ülkede I ila IV potens sınıflarına ayrılmıştır (Japonya'da A ila D). Amerika Birleşik Devletleri'nde herhangi bir topikal kortikosteroidin etki düzeyini belirlemek için yedi kategori kullanılmaktadır. ⓘ

İnhale steroidler

Burun mukozası, sinüsler, bronşlar ve akciğerler için. Bu grup şunları içerir:

• Flunisolide
• Flutikazon furoat
• Flutikazon propiyonat
• Triamsinolon asetonid
• Beklometazon dipropiyonat
• Budesonid
• Mometazon furoat
• Ciclesonide ⓘ

Amerika Birleşik Devletleri'nde flutikazon propiyonat ve salmeterol (uzun etkili bir bronkodilatör) içeren Advair Diskus ve budesonid ve formoterol fumarat dihidrat (başka bir uzun etkili bronkodilatör) içeren Symbicort gibi bazı kombinasyon preparatları da mevcuttur. Her ikisi de 12 yaşın üzerindeki çocuklarda kullanım için onaylanmıştır. ⓘ

Oral formlar

Prednisone, prednisolone, methylprednisolone veya dexamethasone gibi. ⓘ

Sistemik formlar

İntravenöz ve parenteral yollar için enjektabl olarak mevcuttur. ⓘ

Tarihçe

Erken kortikosteroidlerin başlanması ⓘ

Kortikosteroid	Tanıtıldı
Kortizon	1948
Hidrokortizon	1951
Fludrokortizon asetat	1954
Prednisolone	1955
Prednizon	1955
Metilprednizolon	1956
Triamsinolon	1956
Deksametazon	1958
Betametazon	1958
Triamsinolon asetonid	1958
Fluorometolon	1959

Tadeusz Reichstein, Edward Calvin Kendall. ve Philip Showalter Hench, kortizonun izole edilmesiyle sonuçlanan adrenal korteks hormonları üzerindeki çalışmaları nedeniyle 1950 yılında Nobel Fizyoloji ve Tıp Ödülü'ne layık görülmüştür. ⓘ

Başlangıçta mucizevi bir tedavi olarak selamlanan ve 1950'lerde bolca reçete edilen steroid tedavisi o kadar büyük yan etkilere neden oldu ki, bir sonraki ana anti-enflamatuar ilaç kategorisi olan nonsteroid anti-enflamatuar ilaçlar (NSAID'ler), suçlamalardan ayrılmak için bu şekilde adlandırıldı. Kortikosteroidler 2005 yılında Amerikan Kontakt Dermatit Derneği tarafından Yılın Alerjeni seçilmiştir. ⓘ

Merck & Co. şirketinden Lewis Sarett, öküz safrasından elde edilen deoksikolik asit ile başlayan 36 aşamalı bir süreç kullanarak kortizonu sentezleyen ilk kişiydi. Deoksikolik asidin kortizona dönüştürülmesindeki düşük verimlilik, gram başına 200 ABD doları maliyete yol açmıştır. Syntex'ten Russell Marker, çok daha ucuz ve uygun bir başlangıç malzemesi olan yabani Meksika yer elmasından elde edilen diosgenin'i keşfetti. Diosgenin'i Marker degradasyonu olarak bilinen dört aşamalı bir süreçle progesterona dönüştürmesi, kortizon ve hormonal kontrasepsiyonda kullanılan kimyasallar da dahil olmak üzere tüm steroidal hormonların seri üretiminde önemli bir adımdı. ⓘ

1952 yılında Upjohn'dan D.H. Peterson ve H.C. Murray, progesteronu kolayca kortizona dönüştürülen bir bileşiğe oksitlemek için Rhizopus küfünü kullanan bir süreç geliştirdi. Yer elmasındaki diosgenin'den büyük miktarlarda kortizonun ucuza sentezlenebilmesi, fiyatın hızla gram başına 6 ABD dolarına düşmesine ve 1980 yılına kadar gram başına 0,46 dolara gerilemesine neden oldu. Percy Julian'ın araştırmaları da bu alanda ilerleme kaydedilmesine yardımcı olmuştur. Ancak kortizonun anti-enflamatuar etkisinin kesin doğası, lökosit adezyon kaskadı ve fosfolipaz A2'nin prostaglandin ve lökotrienlerin üretimindeki rolü 1980'lerin başında tam olarak anlaşılana kadar yıllarca bir gizem olarak kaldı. ⓘ

Etimoloji

İsmin kortiko kısmı, bu steroid hormonları yapan adrenal kortekse atıfta bulunur. Dolayısıyla bir kortikosteroid bir "korteks steroididir". ⓘ