Setirizin
 | |
 | |
| Klinik veriler | |
|---|---|
| Telaffuz | /sɛˈtɪrɪziːn/ |
| Ticari isimler | Zyrtec, Incidal, diğerleri |
| AHFS/Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a698026 |
| Lisans verileri |
|
| Hamilelik Kategori |
|
| Güzergahları YÖNETİM | Ağızdan |
| ATC kodu | |
| Yasal statü | |
| Yasal statü |
|
| Farmakokinetik veriler | |
| Biyoyararlanım | İyi emilir (>%70) |
| Protein bağlama | 88–96% |
| Metabolizma | Minimal (sitokrom P450 aracılı olmayan) |
| Etki başlangıcı | 20-42 dakika |
| Eliminasyon yarı ömrü | Ortalama: 8,3 saat Aralık: 6,5-10 saat |
| Etki süresi | ≥24 saat |
| Boşaltım | İdrar: %70-85 Dışkı: 10-13% |
| Tanımlayıcılar | |
IUPAC adı
| |
| CAS Numarası | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Kimyasal ve fiziksel veriler | |
| Formül | C21H25ClN2O3 |
| Molar kütle | 388,89 g-mol-1 |
| 3D model (JSmol) | |
GÜLÜMSEMELER
| |
InChI
| |
| (doğrulayın) | |
Diğerlerinin yanı sıra Zyrtec markası altında satılan setirizin, alerjik rinit (saman nezlesi), dermatit ve ürtikeri (kurdeşen) tedavi etmek için kullanılan ikinci nesil bir antihistamindir. Ağız yoluyla alınır. Etkileri genellikle bir saat içinde başlar ve yaklaşık bir gün sürer. Yarar derecesi difenhidramin gibi diğer antihistaminiklere benzer. ⓘ
Yaygın yan etkileri arasında uyku hali, ağız kuruluğu, baş ağrısı ve karın ağrısı yer alır. Meydana gelen uyku hali derecesi genellikle birinci kuşak antihistaminiklerden daha azdır. Hamilelikte kullanımı güvenli görünmektedir, ancak emzirme döneminde kullanımı önerilmemektedir. İlaç, çoğunlukla beynin dışındaki histamin H1 reseptörlerini bloke ederek çalışır. ⓘ
1981'de patenti alınmış ve 1987'de tıbbi kullanıma girmiştir. Dünya Sağlık Örgütü'nün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır. Jenerik bir ilaç olarak mevcuttur. 2019 yılında, 11 milyondan fazla reçete ile Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen 67. ilaç olmuştur. ⓘ
| Setirizin ⓘ | |
|---|---|
 | |
 | |
| Sistematik (IUPAC) adı | |
| (±) - [2- [4- [ (4-chlorophenyl)phenylmethyl] -1- piperazinyl] ethoxy]acetic acid, dihydrochloride | |
| Kimlik belirteçleri | |
| CAS numarası | 83881-51-0 |
| ATC kodu | R06 |
| PubChem | 2678 |
| DrugBank | APRD00630 |
| Kimyasal özellikler | |
| Kimyasal formül | C21H25ClN2O3 |
| Moleküler ağırlık | 461.82 g/mol |
| Farmakokinetik özellikler | |
| Biyoyararlanım | tamamen emilir |
| Proteine bağlanma | yaklaşık %93 |
| Yarılanma ömrü | 8.3 saat |
| Tedavi bilgileri | |
| Gebelik kategorisi | ABD - B |
| Uygulama yolu | Oral |
Setirizin, belirgin antikolinerjik ve antiserotoninerjik olmayan selektif histamin H1 reseptör antagonistidir. İlaçlarda setirizin dihidroklorür şeklinde kullanılır. ⓘ
Tıbbi kullanımları
Alerjiler
Setirizin'in birincil endikasyonu saman nezlesi ve diğer alerjilerdir. Bu durumlardaki kaşıntı ve kızarıklık semptomları H1 reseptörüne etki eden histaminden kaynaklandığından, bu reseptörleri bloke etmek bu semptomları geçici olarak hafifletir. ⓘ
Setirizin ayrıca akut ve (belirli durumlarda) kronik ürtikeri tedavi etmek için yaygın olarak reçete edilir ve diğer ikinci nesil antihistaminiklerden daha etkilidir. ⓘ
Mevcut formlar
Setirizin ABD'de 5 ve 10 mg'lık tabletler halinde reçetesiz satılmaktadır. 20 mg'lık gücü sadece reçete ile alınabilir. Ayrıca reçete ile oral uygulama için 1mg/mL şurup olarak da mevcuttur. Birleşik Krallık'ta, 10 mg'lık 30 tablete kadar genel satış listesinde (farmasötikler) yer almaktadır ve reçetesiz ve eczacı gözetimi olmadan satın alınabilir. İlaç tablet, kapsül veya şurup şeklinde olabilir. ⓘ
Yan etkiler
Setirizinin yaygın olarak bildirilen yan etkileri arasında baş ağrısı, ağız kuruluğu, uyuşukluk ve yorgunluk bulunurken, daha ciddi ancak nadir görülen yan etkiler arasında taşikardi ve ödem yer almaktadır. ⓘ
Uzun süreli kullanımdan sonra setirizinin kesilmesi (tipik olarak altı aydan fazla kullanım) yaygın kaşıntıya neden olabilir. ⓘ
Psikomotor fonksiyonlarla ilgili objektif testlerde setirizinle rastlanan sedasyon sıklığının plasebodaki kadar olduğu anlaşılmıştır. Nadir olarak aşırı duyarlılık, baş ağrısı, uyku hali, ajitasyon, ağız kuruluğu ve gastrointestinal bozukluk gibi hafif ve geçici yan etkiler bildirilmiştir. ⓘ
Farmakoloji
Farmakodinamik
Setirizin, histamin H1 reseptörünün oldukça seçici bir antagonisti olarak hareket eder. H1 reseptörü için Ki değerleri setirizin için yaklaşık 6 nM, levosetirizin için 3 nM ve dekstrosetirizin için 100 nM'dir, bu da levorotatory enantiyomerin ana aktif form olduğunu gösterir. Setirizin, H1 reseptörü için muskarinik asetilkolin, serotonin, dopamin ve α-adrenerjik reseptörler de dahil olmak üzere çok çeşitli diğer bölgelere göre 600 kat veya daha fazla seçiciliğe sahiptir. İlaç, beş muskarinik asetilkolin reseptörü üzerinde H1 reseptörü için 20.000 kat veya daha fazla seçicilik gösterir ve bu nedenle antikolinerjik etkiler göstermez. HERG kanalında ihmal edilebilir inhibisyon gösterir (IC50 > 30 μM) ve normal önerilen dozun altı katı ve sağlıklı deneklerde çalışılan en yüksek setirizin dozu olan 60 mg/gün'e kadar dozlarda setirizin ile kardiyotoksisite gözlenmemiştir. ⓘ
Setirizin kan-beyin bariyerini çok az geçer ve bu nedenle diğer birçok antihistaminikle karşılaştırıldığında minimal sedasyon oluşturur. Bir pozitron emisyon tomografisi (PET) çalışması, H1 reseptörünün beyin doluluğunun 10 mg setirizin için %12,6, 20 mg setirizin için %25,2 ve 30 mg hidroksizin için %67,6 olduğunu bulmuştur. (10 mg setirizin dozu, periferik antihistaminik etki açısından yaklaşık 30 mg hidroksizin dozuna eşittir). Antihistaminiklerle yapılan PET çalışmaları, %50'den fazla beyin H1 reseptör doluluğunun yüksek oranda somnolans ve bilişsel gerileme ile ilişkili olduğunu, %20'den az beyin H1 reseptör doluluğunun ise non-sedatif olarak kabul edildiğini ortaya koymuştur. Buna uygun olarak, H1 reseptör doluluğu 30 mg hidroksizin için subjektif uykululuk hali ile iyi korelasyon gösterirken, 10 veya 20 mg setirizin için korelasyon göstermemiştir. Bu nedenle, setirizinin beyin penetrasyonu ve beyin H1 reseptör doluluğu doza bağlıdır ve buna uygun olarak, 5 ila 10 mg'lık dozlarda setirizinin yatıştırıcı olmadığı veya hafif yatıştırıcı olduğu bildirilirken, diğer çalışmalarda 20 mg'lık daha yüksek bir dozun önemli ölçüde uyuşukluğa neden olduğu bulunmuştur. ⓘ
Setirizin ayrıca H1 reseptörlerinden bağımsız olarak anti-enflamatuar özellikler gösterir. Bu etki, NF-κB yolağının baskılanması ve sitokinlerin ve kemokinlerin salınımının düzenlenmesi ve böylece enflamatuar hücrelerin işe alımının düzenlenmesi yoluyla sergilenir. Eozinofil kemotaksisini ve LTB4 salınımını inhibe ettiği gösterilmiştir. Boone ve arkadaşları, 20 mg'lık bir dozajda, atopik dermatitli hastalarda VCAM-1 ekspresyonunu inhibe ettiğini bulmuşlardır. ⓘ
Farmakokinetik
Absorpsiyon
Setirizin, tablet veya şurup formunda ağızdan uygulandığında hızla ve geniş ölçüde emilir. Setirizinin oral biyoyararlanımı en az %70, levosetirizinin ise en az %85'tir. Setirizinin Tmaks değeri formülasyondan bağımsız olarak yaklaşık 1.0 saattir. Setirizinin farmakokinetiğinin 5 ila 60 mg aralığında dozla doğrusal olarak arttığı bulunmuştur. Tek bir dozu takiben Cmaks değeri 10 mg için 257 ng/mL ve 20 mg için 580 ng/mL olarak bulunmuştur. Gıdaların setirizinin biyoyararlanımı üzerinde etkisi yoktur ancak Tmaks değerini 1,7 saat geciktirdiği (yani yaklaşık 2,7 saat) ve Cmaks değerini %23 oranında azalttığı bulunmuştur. Benzer bulgular, yüksek yağlı bir yemekle birlikte uygulandığında Tmaks değeri 1,25 saat geciken ve Cmaks değeri yaklaşık %36 azalan levosetirizin için de bildirilmiştir. Setirizinin kararlı durum seviyeleri 3 gün içinde ortaya çıkar ve kronik uygulama ile ilaçta birikme olmaz. On gün boyunca günde bir kez 10 mg setirizin uygulamasının ardından ortalama Cmaks 311 ng/mL olmuştur. ⓘ
Dağılım
Setirizinin ortalama plazma protein bağlanması, konsantrasyondan bağımsız olarak 25 ila 1.000 ng/mL aralığında %93 ila 96 olarak bulunmuştur. Plazma proteinine bağlanma oranı da birçok çalışmada %88 ila 96 olarak bildirilmiştir. İlaç albümine yüksek afinite ile bağlanırken, α1-asit glikoprotein ve lipoproteinler toplam plazma protein bağlanmasına çok daha az katkıda bulunur. Levosetirizinin bağlanmamış veya serbest fraksiyonunun %8 olduğu bildirilmiştir. Setirizinin gerçek dağılım hacmi bilinmemektedir ancak 0.3 ila 0.45 L/kg olduğu tahmin edilmektedir. Setirizin kan-beyin bariyerini zayıf ve yavaş bir şekilde geçer, bunun nedeni esas olarak kimyasal özellikleri olmakla birlikte, az da olsa P-glikoprotein substratı olarak aktivitesidir. ⓘ
Metabolizma
Setirizin kapsamlı bir metabolizmaya uğramaz. Özellikle sitokrom P450 sistemi tarafından metabolize edilmez. Bu nedenle, teofilin, eritromisin, klaritromisin, simetidin veya alkol gibi sitokrom P450 enzimlerini inhibe eden veya indükleyen ilaçlarla önemli ölçüde etkileşime girmez. Setirizin sitokrom P450 enzimi tarafından kapsamlı bir metabolizmaya veya metabolizmaya uğramazken, metabolik yolları oksidasyon ve konjugasyonu içeren diğer yollarla bir miktar metabolizmaya uğrar. Değişmemiş setirizine atfedilen plazma radyoaktivitesi 2 saatte %90'dan fazla, 10 saatte %80 ve 24 saatte %70'tir, bu da sınırlı ve yavaş metabolizmaya işaret eder. Setirizinin dönüşümünden sorumlu enzimler tanımlanmamıştır. ⓘ
Eliminasyon
Setirizin yaklaşık %70 ila 85 oranında idrarla ve %10 ila 13 oranında feçesle atılır. İdrarda elimine edilen setirizinin yaklaşık %50 ila 60'ı değişmemiştir. İdrarda aktif bir taşıma mekanizması ile elimine edilir. Setirizinin eliminasyon yarılanma ömrü sağlıklı yetişkinlerde 6.5 ila 10 saat arasında değişir ve çalışmalarda ortalama yaklaşık 8.3 saattir. Etki süresi en az 24 saattir. Setirizinin eliminasyon yarı ömrü yaşlılarda (12 saate kadar), karaciğer yetmezliğinde (14 saate kadar) ve böbrek yetmezliğinde (20 saate kadar) artar. ⓘ
Kimya
Setirizin L- ve D-stereoizomerleri içerir. Kimyasal olarak levosetirizin, setirizinin aktif L-enantiyomeridir. İlaç, antihistaminiklerin difenilmetilpiperazin grubunun bir üyesidir. Analogları siklizin ve hidroksizini içerir. ⓘ
Sentez
Setirizin sentezi: ⓘ
1-(4-klorofenilmetil)-piperazin, sodyum karbonat ve ksilen çözücüsü varlığında metil (2-kloroetoksi)-asetat ile alkillenerek %28 verimle Sn2 ikame ürünü elde edilir. Asetat esterin sabunlaştırılması, potasyum hidroksit ile mutlak etanol içinde geri akıtılarak yapılır ve %56 verimle potasyum tuzu ara ürünü elde edilir. Bu daha sonra sulu HCl ile hidrolize edilir ve karboksilik asit ürününün %81 verimini vermek için ekstrakte edilir. ⓘ
Kullanılabilirlik
Eskiden birçok ülkede sadece reçeteyle satılan setirizin, artık çoğu ülkede reçetesiz olarak temin edilebilmektedir. Bazı ülkelerde sadece yedi veya on adet 10 mg doz içeren paketler halinde reçetesiz satılmaktadır. ⓘ
Diğer birçok antihistaminik ilaç gibi setirizin de genellikle bir dekonjestan olan psödoefedrin ile birlikte reçete edilir. Bu kombinasyonlar genellikle "-D" son eki ile setirizin ile aynı marka adı kullanılarak pazarlanır (Zyrtec-D, Virlix-D, vb.) ⓘ
Setirizin Alatrol, Alerid, Alzene, Cerchio, Cetirin, Cetriz, Cetzine, Cezin, Cetgel, Cirrus, Histec, Histazine, Humex, Letizen, Okacet (Cipla) markaları altında pazarlanmaktadır, Diğerlerinin yanı sıra Piriteze, Reactine, Razene, Rigix, Sensahist (Oethmann, Güney Afrika), Triz, Zetop, Zirtec, Zirtek, Zodac, Zyllergy, Zynor, Zyrlek ve Zyrtec (Johnson & Johnson). ⓘ
Farmakolojik özellikleri
Farmakolojik aktif dozlarında etkin sedasyon ve davranış değişikliklerine sebep olmaması kan-beyin engelini aşmaması ile açıklanabilir. Ancak yüksek dozlarda veya şahsa bağlı hafif sedasyon görülebilir. ⓘ
İnsanda setirizinin farmakolojik olarak ekzojen histamine bağlı belirgin bazı etkileri inhibe edecek güçte olduğu gösterilmiştir. Bu etki çabuk kendini gösterir. Setirizin aynı zamanda 48/80 gibi bir histamin liberatörünün in vivo koşullarda açığa çıkardığı endojen histaminin etkilerini de inhibe eder. Ayrıca vazoaktif intestinal polipeptid (VİP)’in ve P maddesinin (allerjik reaksiyonlarda rol oynadığı bilinen polipeptidler) başlattığı deri reaksiyonunu da önler. Setirizin astmatik kimselerin histamine karşı gösterdiği bronş hiperaktivitesini belirgin bir ölçüde azaltır. Aynı şekilde spesifik allerjenlerin başlattığı alerjik reaksiyonu da hafifletir. Bütün bu etkiler, ne psikometrik testlerle objektif bir şekilde saptanabilecek, ne de elektroansefalografi yardımı ile nicelendirilebilecek bir santral etki görülmeksizin elde edilir. Emilimi çok düzenlidir, yemekten etkilenmez. Renal klirensi dakikada 30 ml ve yarısının itrah edildiği zaman da yaklaşık 9 saat civarındadır. Setirizin plazma proteinlerine kuvvetle bağlanır. ⓘ
Endikasyonları
- Saman nezlesi (mevsimlere bağlı alerjik rinit ve konjunktivit)
- Kronik alerjik rinit
- Alerjik kaşıntılar
- İdiyopatik ürtiker ⓘ
Kontrendikasyonları
Bileşiminde bulunan maddelerden birine karşı aşırı duyarlılığı olan kimselere setirizin verilmemelidir. ⓘ
Uyarılar ve önlemler
Motorlu taşıt ve tehlikeli makineler kullanılacaksa verilen dozlardan fazlası alınmamalıdır. Uyuşukluk yapabileceği düşünülerek tedbirli olunmalıdır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda uygulanacak günlük doz yarıya indirilmelidir. 2 yaşından küçük bebek ve çocuklarda kullanılmamalıdır. ⓘ
Gebelik ve emzirme
Hayvanlarda yapılan teratojenik çalışmalarda herhangi bir advers etkiye rastlanmamıştır. Buna rağmen gebelik esnasında ve emzirme devresinde ihtiyatlı davranmalı ve setirizin doktor tarafından zorunlu görülmedikçe kullanılmamalıdır. ⓘ