Asiklovir

Asiklovir ⓘ
Klinik veriler
Telaffuz	/eɪˈsaɪkloʊvɪər/
Ticari isimler	Zovirax, diğerleri
Diğer isimler	Asikloguanozin, asiklovir (BAN UK), asiklovir (USAN US)
AHFS/Drugs.com	Monografi
MedlinePlus	a681045
Lisans verileri	US DailyMed: Asiklovir; ABD FDA: Asiklovir;
Hamilelik; Kategori	AU: B3; ;
Güzergahları; YÖNETİM	İntravenöz, ağız yoluyla, topikal, göz merhemi
ATC kodu	J05AB01 (KIM) D06BB03 (KIM), S01AD03 (KIM), D06BB53 (KIM);
Yasal statü
Yasal statü	AU: Tablet ve enjeksiyon için S4 (Sadece reçete ile). Krem formu için 10 g'ın altında planlanmamış.; CA: ℞-sadece; BIRLEŞIK KRALLIK: Tablet ve enjeksiyon için POM (Sadece reçete ile). GSL (OTC) 2 g'ın altındaki krem formu için.; ABD: ℞-sadece ;
Farmakokinetik veriler
Biyoyararlanım	15-20 (ağız yoluyla)
Protein bağlama	9–33%
Metabolizma	Karaciğer
Eliminasyon yarı ömrü	2-4 saat
Boşaltım	Böbrek (değişmemiş ilaç olarak %62-90)
Tanımlayıcılar
	IUPAC adı 2-Amino-1,9-dihidro-9-((2-hidroksietoksi)metil)-3H-purin-6-on;
CAS Numarası	59277-89-3 ;
PubChem CID	2022;
PubChem SID	46506002;
IUPHAR/BPS	4829;
DrugBank	DB00787 ;
ChemSpider	1945 ;
UNII	X4HES1O11F;
KEGG	D00222 ; C06810 ;
ChEBI	CHEBI:2453 ;
ChEMBL	ChEMBL184 ;
PDB ligandı	AC2 (PDBe, RCSB PDB);
Kimyasal ve fiziksel veriler
Formül	C8H11N5O3
Molar kütle	225.208 g-mol-1
3D model (JSmol)	İnteraktif görüntü;
Erime noktası	256,5 °C (493,7 °F)
	GÜLÜMSEMELER O=C2/N=C(\Nc1n(cnc12)COCCO)N;
	InChI InChI=1S/C8H11N5O3/c9-8-11-6-5(7(15)12-8)10-3-13(6)4-16-2-1-14/h3,14H,1-2,4H2,(H3,9,11,12,15) ; Anahtar:MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N ;
	(doğrulayın)

Asiklovir (ACV), asiklovir olarak da bilinir, antiviral bir ilaçtır. Öncelikle herpes simpleks virüs enfeksiyonları, suçiçeği ve zona tedavisi için kullanılır. Diğer kullanım alanları arasında nakil sonrası sitomegalovirüs enfeksiyonlarının ve Epstein-Barr virüs enfeksiyonunun ciddi komplikasyonlarının önlenmesi yer alır. Ağız yoluyla alınabilir, krem olarak uygulanabilir veya enjekte edilebilir. ⓘ

Yaygın yan etkileri mide bulantısı ve ishaldir. Potansiyel olarak ciddi yan etkiler arasında böbrek sorunları ve düşük trombositler yer alır. Karaciğer veya böbrek fonksiyonları zayıf olanlarda daha fazla özen gösterilmesi önerilir. Hamilelikte kullanımının genellikle güvenli olduğu düşünülmektedir ve herhangi bir zararı gözlenmemiştir. Emzirme döneminde güvenli olduğu görülmektedir. Asiklovir, guanozini taklit eden bir nükleozid analoğudur. Virüs DNA'sının üretimini azaltarak çalışır. ⓘ

Asiklovir 1974 yılında patentlenmiş ve 1981 yılında tıbbi kullanım için onaylanmıştır. Dünya Sağlık Örgütü'nün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır. Jenerik bir ilaç olarak mevcuttur ve dünya çapında birçok marka adı altında pazarlanmaktadır. 2019 yılında, 3 milyondan fazla reçete ile Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen 157. ilaç olmuştur. ⓘ

Molekül DSÖ'nün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır. ⓘ

Tıbbi kullanım

400 mg asiklovir hapı ⓘ

Asiklovir, herpes simpleks virüsü (HSV) ve varisella zoster virüsü enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılır:

Genital herpes simpleks (tedavi ve önleme)
Neonatal herpes simpleks
Herpes simpleks labialis (uçuk)
Zona
Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda akut suçiçeği
Herpes simpleks ensefaliti
Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda akut mukokutanöz HSV enfeksiyonları
Göz uçuğu ve herpes simpleks blefarit (herpes göz enfeksiyonunun kronik (uzun süreli) bir formu)
Bağışıklık sistemi baskılanmış kişilerde (kanser kemoterapisi gören kişiler gibi) herpes virüslerinin önlenmesi ⓘ

Epstein-Barr virüsü (EBV) enfeksiyonlarının tedavisindeki etkinliği daha az nettir. EBV'ye bağlı enfeksiyöz mononükleoz için yararlı bulunmamıştır. Valasiklovir ve asiklovir viral DNA replikasyonunu inhibe ederek etki gösterir, ancak 2016 itibariyle Epstein-Barr virüsüne karşı etkili olduklarına dair çok az kanıt vardır, pahalıdırlar, antiviral ajanlara karşı dirence neden olma riskleri vardır ve (vakaların %1 ila %10'unda) hoş olmayan yan etkilere neden olabilirler. ⓘ

Ağız yoluyla alınan asiklovir zona sonrası ağrı riskini azaltmıyor gibi görünmektedir. Göz uçuğu olanlarda asiklovir, idoksuridinden daha etkili ve daha güvenli olabilir. Asiklovir göz damlasının brivudin göz damlasından daha etkili olup olmadığı net değildir. ⓘ

İntravenöz asiklovir, herpes virüsünün şiddetli lokalize enfeksiyonları, şiddetli genital herpes, suçiçeği ve herpesviral ensefalit dahil olmak üzere herpes virüs ailesinin farklı türlerinin neden olduğu ciddi tıbbi durumların tedavisinde etkilidir. Ayrıca sistemik veya travmatik herpes enfeksiyonlarında, egzama herpetikum ve herpesviral menenjitte de etkilidir. 1980'lerden itibaren yapılan araştırmaların incelemeleri, asiklovirin bir salgının erken evresinde uygulanması halinde lezyonların sayısını ve süresini azaltmada bir miktar etkisi olduğunu göstermektedir. Araştırmalar, topikal asiklovirin salgının hem erken hem de geç aşamalarında etkili olduğunu ve metodolojik ve istatistiksel kesinlik açısından önceki çalışmalardan daha iyi olduğunu göstermektedir. Asiklovir denemeleri, bu ajanın HIV bulaşmasını önlemede bir rolü olmadığını, ancak anti-retroviral tedavi (ART) almayan kişilerde HIV hastalığının ilerlemesini yavaşlatmaya yardımcı olabileceğini göstermektedir. Bu bulgu, HIV'li kişilerde asiklovir ve kotrimoksazol gibi basit, ucuz ART dışı stratejilerin test edilmesinin önemini vurgulamaktadır. ⓘ

Hamilelik

Kategori B ilacı olarak sınıflandırılan CDC ve diğerleri, şiddetli tekrarlayan veya ilk genital herpes atakları sırasında asiklovirin kullanılabileceğini açıklamıştır. Şiddetli HSV enfeksiyonlarında (özellikle dissemine HSV) IV asiklovir de kullanılabilir. Organogenez sırasında verilen fareler, tavşanlar ve sıçanlardaki çalışmalarda (insanlarda kullanılanın 10 katından daha fazla dozlarda) doğum kusurları gösterilememiştir. Gebeliğin 10. gününde ilacın standart kararlı durum insan konsantrasyonlarının 63 katına eşdeğerinin verildiği sıçanlarda yapılan çalışmalarda baş ve kuyruk anomalileri görülmüştür. ⓘ

Asiklovir, CDC tarafından gebelik sırasında, özellikle ikinci ve üçüncü trimesterde suçiçeği tedavisi için önerilmektedir. ⓘ

Asiklovir anne sütüne geçmektedir, bu nedenle emziren kadınlarda dikkatli kullanılması önerilmektedir. Sınırlı test çalışmalarında, anneye oral asiklovir uygulamasını takiben emziren bebeğin yaklaşık 0.3 mg/kg/gün maruz kaldığı gösterilmiştir. Emziren annelerde memenin yakınında veya üzerinde herpetik lezyonlar varsa, emzirmeden kaçınılmalıdır. ⓘ

Advers etkiler

Sistemik tedavi

Sistemik asiklovir tedavisi (oral veya IV) ile ilişkili yaygın advers ilaç reaksiyonları (hastaların ≥%1'i) bulantı, kusma, diyare, ensefalopati (sadece IV kullanımda), enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (sadece IV kullanımda) ve baş ağrısını içerir. Yüksek dozlarda halüsinasyonlar bildirilmiştir. Seyrek görülen advers etkiler (hastaların %0.1-1'inde) ajitasyon, vertigo, konfüzyon, baş dönmesi, ödem, artralji, boğaz ağrısı, kabızlık, karın ağrısı, saç dökülmesi, döküntü ve halsizliktir. Nadir advers etkiler (hastaların <%0.1'i) koma, nöbetler, nötropeni, lökopeni, kristalüri, anoreksi, yorgunluk, hepatit, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, trombotik trombositopenik purpura ve anafilaksiyi içerir. ⓘ

İntravenöz asiklovir, böbrekte asiklovir kristallerinin çökelmesi nedeniyle hastaların %5 ila %10'unda geri dönüşümlü nefrotoksisiteye neden olabilir. Asiklovir kristal nefropatisi, asiklovir hızlı infüzyon şeklinde verildiğinde ve dehidrasyon ve önceden böbrek yetmezliği olan hastalarda daha yaygındır. Yeterli hidrasyon, daha yavaş bir infüzyon hızı ve böbrek fonksiyonuna göre dozlama bu riski azaltabilir. ⓘ

Asiklovir metaboliti 9-karboksimetoksimetilguaninin (9-CMMG), özellikle yaşlılarda ve böbrek fonksiyonu azalmış olanlarda nörolojik advers olaylarda rol oynadığı gösterilmiştir. ⓘ

Topikal tedavi

Asiklovir topikal krem yaygın olarak (hastaların ≥%1'i) şunlarla ilişkilidir: kuru veya pullanan cilt veya geçici batma/yanma hissi. Seyrek görülen advers etkiler eritem veya kaşıntıyı içerir. Göze uygulandığında, asiklovir yaygın olarak (hastaların ≥%1'i) geçici hafif batma ile ilişkilidir. Seyrek olarak (hastaların %0.1-1'i) oftalmik asiklovir yüzeysel punktat keratit veya alerjik reaksiyonlarla ilişkilidir. ⓘ

İlaç etkileşimleri

Ketokonazol: İn-vitro replikasyon çalışmaları, asiklovir ile birlikte verildiğinde HSV-1 ve HSV-2'ye karşı sinerjik, doza bağlı bir antiviral aktivite bulmuştur. Ancak bu etki klinik olarak kanıtlanmamıştır ve bu sinerjinin gerçek potansiyelini değerlendirmek için daha fazla çalışma yapılması gerekmektedir. ⓘ

Probenesid: Probenesidin asiklovir ile eş zamanlı olarak verildiği çalışmalarda asiklovirin yarılanma ömrünün arttığı, idrarla atılımının ve renal klirensinin azaldığı gösterilmiştir. ⓘ

İnterferon: Asiklovir ile birlikte uygulandığında sinerjistik etkiler gösterir ve IV interferon alan hastalara asiklovir uygulanırken dikkatli olunmalıdır. ⓘ

Zidovudin: HIV hastalarında sıklıkla asiklovir ile birlikte uygulanmasına rağmen, IV asiklovir aldıktan 30-60 gün sonra aşırı uyku hali ve letarji ile başvuran en az bir hastada nörotoksisite bildirilmiştir; asiklovir kesildiğinde semptomlar düzelmiştir. ⓘ

Biyolojik sıvılarda tespit

Asiklovir, böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ilaç birikimini izlemek veya akut aşırı doz kurbanlarında zehirlenme tanısını doğrulamak için plazma veya serumda ölçülebilir. ⓘ

Etki mekanizması

Guanozin ve asiklovir yapılarının karşılaştırılması ⓘ

Asiklovirin etki mekanizmaları (HSV DNA polimeraz inhibisyonu ve HSV DNA birleşmesi) ⓘ

Asiklovir viral timidin kinaz tarafından asiklovir monofosfata dönüştürülür, bu da konak hücre kinazları tarafından asiklovir trifosfata (ACV-TP, asiklo-GTP olarak da bilinir) dönüştürülür. ACV-TP viral DNA replikasyonunun çok güçlü bir inhibitörüdür. ACV-TP viral DNA polimerazı rekabetçi bir şekilde inhibe eder ve inaktive eder. Monofosfat formu da viral DNA'ya dahil olarak zincirin sonlanmasına neden olur. ⓘ

Direnç

Sağlıklı bağışıklık sistemine sahip kişilerde asiklovire direnç nadirdir, ancak kronik antiviral profilaksi alan immün yetmezliği olan kişilerde (transplant alıcıları, HIV enfeksiyonuna bağlı edinilmiş immün yetmezlik sendromu olan kişiler) daha yaygındır (%10'a kadar). HSV'deki direnç mekanizmaları arasında eksik viral timidin kinaz; ve viral timidin kinaz veya DNA polimerazda substrat duyarlılığını değiştiren mutasyonlar yer almaktadır. ⓘ

Mikrobiyoloji

Varisella zoster virüsü MRC5 hücrelerinin tek katmanlarında plaklar oluşturmuştur. Virüs çoğalırken Her bir kuyuda farklı miktarlarda antiviral ilaç asiklovir bulunuyordu. Plaklar (virüsün hücre tabakasında oluşturduğu delikler) sayılarak asiklovirin virüs üzerindeki etkisi hesaplanmıştır. ⓘ

Asiklovir, herpesvirüs ailesindeki çoğu türe karşı aktiftir. Azalan aktivite sırasına göre:

Herpes simpleks virüs tip I (HSV-1)
Herpes simpleks virüs tip II (HSV-2)
Varisella zoster virüsü (VZV)
Epstein-Barr virüsü (EBV)
İnsan sitomegalovirüsü (HCMV) - en az aktivite ⓘ

Farmakokinetik

Asiklovir suda az çözünür ve oral biyoyararlanımı düşüktür (%15-30), bu nedenle yüksek konsantrasyonlar gerekiyorsa intravenöz uygulama gereklidir. Oral olarak uygulandığında, pik plazma konsantrasyonu 1-2 saat sonra ortaya çıkar. Biyofarmasötik Sınıflandırma Sistemine (BCS) göre, asiklovir BCS Sınıf III ilaca girer, yani düşük bağırsak geçirgenliği ile çözünür. Asiklovir yüksek bir dağılım oranına sahiptir; proteine bağlanma oranının %9 ila %33 arasında değiştiği bildirilmiştir. Asiklovirin eliminasyon yarı ömrü (t_1/2) yaş grubuna göre değişir; yenidoğanlarda t_1/2 4 saat, 1-12 yaş arası çocuklarda t_1/2 2-3 saat iken yetişkinlerde t_1/2 3 saattir. ⓘ

Kimya

Asiklovir sentezinin ayrıntıları ilk olarak Buffalo Üniversitesi'nden bilim insanları tarafından yayınlandı.

Gösterilen ilk adımda, 2,6-dikloropürin 1-benzoiloksi-2-klorometoksietan ile alkillenmiştir. Heterosiklik halkanın 6-pozisyonundaki klor grubu, 2-pozisyonundaki klordan daha reaktiftir, bu nedenle seçici olarak bir amino grubu ile değiştirilebilir ve daha sonra nitröz asit kullanılarak bir amide dönüştürülür. Son olarak, kalan klor metanol içinde amonyak kullanılarak asiklovirin amino grubu ile değiştirilmiştir. Bu sentez ve bileşiği hazırlamak için kullanılan diğer yöntemler gözden geçirilmiştir. ⓘ

Tarihçe

Asiklovir, son derece seçici ve sitotoksisitesi düşük olduğu için antiviral tedavide yeni bir çağın başlangıcı olarak görülmüştür. 1970'lerin ortalarında keşfedilmesinden bu yana, herpes simpleks ve varisella zoster virüsleri de dahil olmak üzere herpesvirüs ailesinin bilinen türlerinin çoğunun neden olduğu enfeksiyonların tedavisinde etkili bir ilaç olarak kullanılmaktadır. Bir Karayip süngeri olan Cryptotethya crypta'dan izole edilen nükleosidler asiklovir sentezinin temelini oluşturmuştur. Howard Schaeffer tarafından Robert Vince, S. Bittner ve S. Gurwara ile birlikte umut verici antiviral aktivite gösteren adenozin analoğu asikloadenozin üzerindeki çalışmalarının ardından keşfedilmiştir. Schaeffer daha sonra Burroughs Wellcome'a katıldı ve farmakolog Gertrude B. Elion ile birlikte asiklovirin geliştirilmesine devam etti. Schaeffer'in mucit olarak listelendiği asiklovir üzerine bir ABD patenti 1979'da verildi. Vince daha sonra HIV hastaları için bir nRTI ilacı olan abakaviri icat etti. Elion, kısmen asiklovirin geliştirilmesinden dolayı 1988 Nobel Tıp Ödülü'ne layık görüldü. ⓘ

İlgili bir ön ilaç formu olan valasiklovir 1995 yılında tıbbi kullanıma girmiştir. Emilimden sonra vücutta asiklovire dönüştürülür. ⓘ

2009 yılında, Xerese olarak pazarlanan hidrokortizon krem ile birlikte asiklovir, ülseratif uçuk olasılığını azaltmak ve yetişkinlerde ve çocuklarda (altı yaş ve üstü) lezyon iyileşme süresini kısaltmak için tekrarlayan herpes labialis'in (uçuk) erken tedavisi için Amerika Birleşik Devletleri'nde onaylanmıştır. ⓘ

Toplum ve kültür

İsimler

Asiklovir Uluslararası Tescilsiz İsim (INN) ve İngiliz Onaylı İsim (BAN) iken, asiklovir Amerika Birleşik Devletleri Kabul Edilmiş İsim (USAN) ve eski İngiliz Onaylı İsimdir. ⓘ

Başlangıçta Zovirax olarak pazarlanıyordu; patentlerin süresi 1990'larda doldu ve o zamandan beri jeneriktir ve dünya çapında birçok marka adı altında pazarlanmaktadır. ⓘ