Dapoksetin
 | |
| Klinik veriler | |
|---|---|
| Ticari isimler | EJ-30, Priligy, diğerleri (aşağıya bakınız) |
| AHFS/Drugs.com | Uluslararası İlaç İsimleri |
| Güzergahları YÖNETİM | Oral (tabletler) |
| ATC kodu |
|
| Yasal statü | |
| Yasal statü |
|
| Farmakokinetik veriler | |
| Biyoyararlanım | 15-76 (ortalama %42), Tmaks = 1-1,3 saat |
| Protein bağlama | >99% |
| Metabolizma | Karaciğer (CYP2D6, CYP3A4), böbrek (FMO1) |
| Metabolitler | Dapoxetine-N-oxide, desmethyldapoxetine, didesmethyldapoxetine |
| Eliminasyon yarı ömrü | 1.5-1.6 h |
| Boşaltım | Böbrekler |
| Tanımlayıcılar | |
IUPAC adı
| |
| CAS Numarası |
|
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL | |
| Kimyasal ve fiziksel veriler | |
| Formül | C21H23NO |
| Molar kütle | 305.421 g-mol-1 |
| 3D model (JSmol) | |
GÜLÜMSEMELER
| |
InChI
| |
Diğerlerinin yanı sıra Priligy olarak pazarlanan dapoksetin, 18-64 yaş arası erkeklerde erken boşalma (PE) tedavisinde kullanılan bir ilaçtır. Dapoksetin, serotonin taşıyıcısını inhibe ederek, postsinaptik yarıkta serotoninin etkisini artırarak ve sonuç olarak ejakülatör gecikmeyi teşvik ederek çalışır. Seçici serotonin geri alım inhibitörü (SSRI) ailesinin bir üyesi olan dapoksetin başlangıçta bir antidepresan olarak yaratılmıştır. Bununla birlikte, diğer SSRI'ların aksine, dapoksetin vücutta hızla emilir ve elimine edilir. Hızlı etkili özelliği onu PE tedavisi için uygun kılar, ancak bir antidepresan olarak değil. ⓘ
Başlangıçta Eli Lilly ilaç şirketi tarafından yaratılan dapoxetine, 2003 yılında Johnson & Johnson'a satılmış ve 2004 yılında PE tedavisi için Gıda ve İlaç İdaresi'ne (FDA) Yeni İlaç Başvurusu olarak sunulmuştur. Dapoxetine birçok Avrupa ve Asya ülkesinde ve Meksika'da satılmaktadır. ABD'de dapoksetin faz III geliştirme aşamasındadır. Mayıs 2012'de ABD merkezli Furiex Pharmaceuticals, ALZA Corp ve Janssen Pharmaceutica ile dapoksetini ABD, Japonya ve Kanada'da pazarlamak için bir anlaşmaya varırken, ilacı Avrupa, Asya'nın çoğu, Afrika, Latin Amerika ve Orta Doğu'da pazarlama haklarını Menarini'ye satmıştır. ⓘ
Tıbbi kullanımlar
Erken boşalma
Randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmalar dapoksetinin PE tedavisindeki etkinliğini doğrulamıştır. Farklı dozajların farklı PE türleri üzerinde farklı etkileri vardır. Dapoksetin 60 mg, yaşam boyu PE'li erkeklerde ortalama intravajinal ejakülasyon gecikme süresini (IELT) dapoksetin 30 mg'a kıyasla önemli ölçüde iyileştirir, ancak edinilmiş PE'li erkeklerde fark görülmez. Cinsel olaydan 1-3 saat önce verilen dapoksetin, IELT'yi uzatır ve PE'li 18 ila 64 yaş arası erkeklerde kontrol duygusunu ve cinsel tatmini artırır. PE kişisel sıkıntı ve ilişkiler arası zorluklarla ilişkili olduğundan, dapoksetin PE'li erkeklere bu durumun üstesinden gelmeleri için yardım sağlar. ABD'de ve diğer bazı ülkelerde PE tedavisi için özel olarak onaylanmış bir ilaç bulunmadığından, fluoksetin, paroksetin, sertralin, fluvoksamin ve sitalopram gibi diğer SSRI'lar PE tedavisinde etiket dışı olarak kullanılmaktadır. Waldinger'in meta-analizi, bu geleneksel antidepresanların kullanımının, dapoksetin kullanıldığında üç ila sekiz kata kıyasla IELT'yi başlangıç seviyesinin iki ila dokuz kat üzerine çıkardığını göstermektedir. Bununla birlikte, bu SSRI'ların anlamlı bir etkinlik elde etmek için günlük olarak alınması gerekebilir ve nispeten daha uzun yarı ömürleri, ilaç birikimi riskini ve buna bağlı olarak libido azalması gibi yan etkilerin artmasını artırır. Dapoksetin ise genellikle hızlı etkili bir SSRI olarak kategorize edilir. Daha hızlı emilir ve çoğunlukla birkaç saat içinde vücuttan atılır. Bu farmakokinetikler, vücutta ilaç birikimini, alışkanlığı ve yan etkileri en aza indirebilecekleri için daha elverişlidir. ⓘ
Depresyon ve anksiyete
Başlangıçta bir antidepresan olarak kullanım amacında başarısız olduğu düşünülse de, dapoksetin daha yakın zamanda, bir hayvan depresyon modeline dayanan stres azaltmaya odaklanan depresyon tedavisine yönelik bir yaklaşıma olası bir yardımcı olarak araştırılmıştır. Ekim 2018 itibariyle dapoksetin, Birleşik Krallık NHS tarafından depresyon ve anksiyete tedavisinde kullanılan bir SSRI olarak listelenmiştir. ⓘ
Kontrendikasyonlar
Dapoksetin, orta ila şiddetli karaciğer bozukluğu olan erkeklerde ve ketokonazol, ritonavir ve telitromisin gibi CYP3A4 inhibitörleri alanlarda kullanılmamalıdır. Dapoksetin ayrıca kalp yetmezliği, kalıcı kalp pili veya diğer önemli iskemik kalp hastalığı olan hastalarda kullanılamaz. Tiyoridazin, monoamin oksidaz inhibitörleri, SSRI'lar, serotonin-norepinefrin geri alım inhibitörleri veya trisiklik antidepresanlar alan erkeklerde dikkatli olunması önerilir. Bir hasta bu ilaçlardan birini almayı bırakırsa, dapoksetin almadan önce 14 gün beklemelidir. Bir hasta dapoksetin almayı bırakırsa, bu ilaçları almadan önce 7 gün beklemelidir. ⓘ
Yan etkiler
Dapoksetin alırken en sık görülen etkiler bulantı, baş dönmesi, ağız kuruluğu, baş ağrısı, ishal ve uykusuzluktur. Advers etkiler nedeniyle ilacın kesilmesi dozla ilişkilidir. McMahon'a göre Asya'da yapılan son çalışmada, plasebo, dapoksetin 30 mg ve dapoksetin 60 mg ile çalışılan 1067 denekte tedaviyi bırakma oranı sırasıyla %0,3, %1,7 ve %5,3'tür. Depresyon tedavisinde kullanılan ve yüksek cinsel işlev bozukluğu insidanslarıyla ilişkilendirilen diğer SSRI'ların aksine, dapoksetin düşük cinsel işlev bozukluğu oranlarıyla ilişkilidir. Gerektiği gibi alındığında, dapoksetinin libido azalması (<%1) ve erektil disfonksiyon (<%4) gibi çok hafif yan etkileri vardır. ⓘ
Doz aşımı
Klinik çalışmalar sırasında herhangi bir aşırı doz vakası bildirilmemiştir. ⓘ
Etkileşimler
Fosfodiesteraz inhibitörleri (PDE5 inhibitörleri) ile
PE'si olan birçok erkek aynı zamanda erektil disfonksiyondan (ED) muzdariptir. Bu hastaların tedavisinde dapoksetin ile tadalafil (Cialis) veya sildenafil (Viagra) gibi PDE5 inhibitörleri arasındaki ilaç-ilaç etkileşimi göz önünde bulundurulmalıdır. Dresser çalışmasında (2006), 24 deneğin plazma konsantrasyonu elde edilmiştir. Örnek havuzunun yarısı dapoksetin 60 mg + tadalafil 20 mg; diğer yarısı ise dapoksetin 60 mg + sildenafil 100 mg ile tedavi edilmiştir. Bu plazma örnekleri daha sonra sıvı kromatografi-tandem kütle spektrometrisi kullanılarak analiz edilmiştir. Sonuçlar dapoksetinin tadalafil veya sildenafilin farmakokinetiğini değiştirmediğini göstermiştir. ⓘ
Etanol ile
Etanol, eş zamanlı olarak alındığında dapoksetinin farmakokinetiğini etkilemez. ⓘ
Etki mekanizması
Dapoksetinin erken boşalmayı etkileme mekanizması hala belirsizdir, ancak dapoksetinin serotonin taşıyıcısını inhibe ederek ve ardından serotoninin pre- ve postsinaptik reseptörlerdeki etkisini artırarak çalıştığı varsayılmaktadır. İnsan boşalması, merkezi sinir sistemindeki (MSS) çeşitli alanlar tarafından düzenlenir. Ejakülatör yol, erkek genital bölgesinden gelen uyaranlarla aktive olan omuriliğin torakolomber ve lumbosakral seviyesindeki spinal refleksten kaynaklanır. Bu sinyaller beyin sapına iletilir ve daha sonra beyindeki medial preoptik ve paraventriküler çekirdekler gibi bir dizi çekirdek tarafından etkilenir. Clement'in anestezi uygulanmış erkek sıçanlar üzerinde yaptığı çalışma, akut dapoksetin uygulamasının lateral paragigantoselüler nükleus (LPGi) nöronlarının aktivitesini modüle ederek supraspinal düzeyde ejakülatör atılma refleksini inhibe ettiğini göstermiştir. Bu etkiler pudendal motonöron refleks deşarj (PMRD) gecikmesinde bir artışa neden olur, ancak dapoksetinin doğrudan LPGi üzerinde mi yoksa LPGi'nin bulunduğu inen yol üzerinde mi etkili olduğu belirsizdir. ⓘ
Farmakokinetik
- Absorpsiyon
Dapoksetin beyaz toz bir maddedir ve suda çözünmez. Cinsel aktiviteden 1-3 saat önce alındığında vücutta hızla emilir. Maksimum plazma konsantrasyonuna (Cmax) oral uygulamadan 1-2 saat sonra ulaşılır. Cmaks ve EAA (zamana karşı plazma eğrisinin altında kalan alan) doza bağımlıdır. Tek doz dapoksetin 30 mg ve 60 mg'dan sonra Cmax ve Tm (maksimum plazma konsantrasyonunu elde etmek için gereken süre) sırasıyla 1.01 ve 1.27 saatte 297 ve 498 ng/ml'dir. Yüksek yağlı bir yemek Cmax değerini biraz düşürür, ancak bu önemsizdir. Aslında, gıda dapoksetin farmakokinetiğini değiştirmez. Yemekle birlikte veya yemeksiz alınabilir.
- Dağılım
Dapoksetin vücutta hızla emilir ve dağılır. Dapoksetinin %99'undan fazlası plazma proteinine bağlanır. Ortalama kararlı durum hacmi 162 L'dir. Başlangıç yarılanma ömrü 1,31 saat (30 mg doz) ve 1,42 saattir (60 mg doz) ve terminal yarılanma ömrü 18,7 saat (30 mg doz) ve 21,9 saattir (60 mg doz).
- Metabolizma
Dapoksetin karaciğer ve böbrekte CYP2D6, CYP3A4 ve flavin monooksijenaz 1 gibi çoklu enzimler tarafından yoğun bir şekilde metabolize edilir. Metabolik yolun sonundaki ana ürün, zayıf bir SSRI olan ve klinik etkiye katkıda bulunmayan dolaşımdaki dapoksetin N-oksittir. Plazmada %3'ten daha az oranda bulunan diğer ürünler desmetildapoksetin ve didesmethidapoksetindir. Desmetildapoksetin kabaca dapoksetine eşdeğerdir.
- Atılım
Dapoksetin metabolitleri, 30 mg ve 60 mg'lık tek bir doz için sırasıyla 18.7 ve 21.9 saatlik terminal yarılanma ömrü ile idrarda hızla elimine edilir. ⓘ
Güvenlik ve tolere edilebilirlik
- Kardiyovasküler güvenlik
Dapoksetinin kardiyovasküler güvenlik profili ilaç geliştirme sürecinde kapsamlı olarak incelenmiştir. Faz I denemeleri, dapoksetinin klinik olarak anlamlı elektrokardiyografik etkilere veya gecikmiş repolarizasyon etkilerine sahip olmadığını, önerilen maksimum doz olan 60 mg'dan dört kat daha fazla dozda olduğunu göstermiştir. PE'li erkeklerde yapılan Faz III çalışmaları, 30 ve 60 mg'lık dozlarla dapoksetinin güvenli ve iyi tolere edilen bir profilini göstermiştir. Hiçbir kardiyovasküler advers bulunmamıştır.
- Nörobilişsel güvenlik
Majör psikiyatrik bozukluğu olan hastalarda SSRI'larla ilgili çalışmalar, SSRI'ların anksiyete, akatizi, hipomani, ruh halinde değişiklikler veya intihar düşüncesi gibi bazı nörobilişsel yan etkilerle potansiyel olarak ilişkili olduğunu kanıtlamaktadır. PE'li erkeklerde SSRI'ların etkileri üzerine herhangi bir çalışma yapılmamıştır. McMahon'un 2012'deki çalışması, dapoksetinin ruh hali üzerinde bir etkisi olmadığını ve anksiyete veya intihar eğilimi ile ilişkili olmadığını göstermiştir.
- Yoksunluk sendromu
PE tedavisinde dapoksetin kullanan erkeklerde antidepresan kesilme sendromu semptomlarının görülme sıklığı, gözden geçirenler tarafından düşük olarak tanımlanmış veya plasebo tedavisinden çekilen erkeklerde bu tür semptomların görülme sıklığından farklı olmadığı belirtilmiştir. İsteğe bağlı dapoksetin ile kronik serotonerjik stimülasyonun olmaması, serotoninin sinaptik yarıktaki güçlendirme etkisini en aza indirir, böylece DESS riskini azaltır. ⓘ
Sentez
Şu anda (S)-dapoksetin sentezlemek için çok az yöntem kullanılmaktadır. Bu yeni yaklaşım, üç ana adımın yukarıda gösterildiği sadece altı adımdan oluşmaktadır. İlk reaktan, ticari olarak temin edilebilen trans-sinnamil alkoldür. Kesintisiz asimetrik epoksidasyon ve Mitsunobu reaksiyonu beklenen (S)-dapoksetini üretmek için kullanılmıştır. Toplam verim %35'tir. Bu yöntem, yüksek verim ve kolay elde edilebilir reaktanlar nedeniyle bilinen yöntemlere kıyasla iyi bir seçim olarak kabul edilir. ⓘ
Düzenleyici geçmiş
Dapoksetin Eli Lilly tarafından yaratıldı ve bir antidepresan olarak faz I klinik deneyindeydi. Ancak depresyon tedavisi için bir ilaç olarak hiçbir zaman iyi sonuç vermedi ve daha sonra PE tedavisi için geliştirilmeden önce bir süre rafa kaldırıldı. Aralık 2003'te Eli Lilly dapoksetin patentini Pharmaceutical Product Development'a (PPD) 65 milyon ABD Doları karşılığında sattı. Eli Lilly, satışın belirli bir miktarı aşması halinde PPD'den telif ücreti de alabilecektir. Dapoksetinin etkinliğine ilişkin araştırmalar 2020 yılında yeniden gözden geçirilmiştir. ⓘ
ALZA, dapoxetine'in mevcut sahibidir, ancak PPD, ALZA'dan kilometre taşı ödemeleri ve ilaç telif ücretleri alacaktır. Onaylanması halinde, dapoxetine ABD'de Ortho McNeil pharmaceutical, Inc. tarafından pazarlanacaktır. Ortho McNeil ve Janssen-Ortho Inc veya Janssen-Cilag, Johnson & Johnson'ın tüm birimleridir. 2005 yılı itibariyle, dapoxetine faz III klinik çalışmalarda olup FDA tarafından incelenmeyi beklemektedir. ⓘ
Dapoxetine 50'den fazla ülkede pazarlanmış ve onaylanmıştır. Dapoxetine 2009 ve 2010 yıllarında İtalya, İspanya, Meksika, Güney Kore ve Yeni Zelanda'da onaylanmış; İsveç, Avusturya, Almanya, Finlandiya, İspanya, Portekiz ve İtalya'da pazarlanmıştır. Ayrıca Fransa, Rusya, Malezya, Filipinler, Arjantin ve Uruguay'da da onaylanmıştır. ⓘ