Antidepresan

Antidepresan ⓘ
İlaç sınıfı
Tipik bir antidepresan örneği olan SNRI venlafaxine'in iskelet yapısı.
Sınıf tanımlayıcıları
Kullanım	Depresif bozukluklar
ATC kodu	N06A
Klinik veriler
Drugs.com	İlaç Sınıfları
Tüketici Raporları	Best Buy İlaçları
WebMD	MedicineNet RxList
Dış bağlantılar
MeSH	D000928

Antidepresanlar majör depresif bozukluğu, bazı anksiyete bozukluklarını, bazı kronik ağrı durumlarını tedavi etmek ve bazı bağımlılıkları yönetmeye yardımcı olmak için kullanılan ilaçlardır. Antidepresanların yaygın yan etkileri arasında ağız kuruluğu, kilo alımı, baş dönmesi, baş ağrısı, cinsel işlev bozukluğu ve duygusal küntleşme yer alır. Çocuklar, ergenler ve genç yetişkinler tarafından alındığında intihar düşüncesi ve davranışı riskinde hafif bir artış vardır. Herhangi bir antidepresanı bıraktıktan sonra tekrarlayan depresyona benzeyen bir kesilme sendromu ortaya çıkabilir. ⓘ

Yetişkinlerde depresyon için antidepresanların bazı incelemeleri fayda sağlarken diğerleri fayda sağlamamaktadır. Çocuklarda ve ergenlerde yarar sağladığına dair kanıtlar belirsizdir. En sık reçete edilen yirmi bir antidepresan ilaç, 2016 yılında yapılan bir meta çalışmada majör depresif bozukluğu olan yetişkinler için plasebodan daha etkili bulunmuştur. Tıp camiasında antidepresanların gözlemlenen etkilerinin ne kadarının plasebo etkisine atfedilebileceği konusunda tartışmalar vardır ve bazıları bunun ötesinde bir etki olmadığını iddia etmektedir. Antidepresan ilaçların işe yarayıp yaramadığına dair araştırmaların çoğu, çok daha zayıf plasebo tepkileri sergileyen bir popülasyon olan çok şiddetli semptomları olan kişiler üzerinde yapılmıştır, bu nedenle sonuçlar genel popülasyona ekstrapole edilemez. ⓘ

Depresyon için ilaç içermeyen veya ilaçlarla birlikte kullanılabilen etkili tedaviler vardır. ⓘ

Antidepresan, depresyon ya da distimi gibi rahatsızlıkları dindirmek için kullanılan psikiyatrik ilaç, besin maddeleri veya bitkisel maddeler(ot, yaprak, meyve) için kullanılan terimdir. Bupropiyon, monoamin oksidaz inhibitörü, trisiklik antidepresan ve seçici serotonin geri alım inhibitörü türü ilaç grupları antidepresan ilaç gruplarıdır. ⓘ

Antidepresanların çoğunun etkisi kendini zamanla gösterir ve genellikle haftalar, aylar ya da yıllar boyunca alınmaya devam eder. Stimülanlardan ve hemen öforik etki gösteren ilaçlardan ayrılırlar. Antidepresanlar, depresyonun dışında anksiyete bozuklukları, bipolar bozukluk, obsesif kompulsif bozukluk, yeme bozuklukları, ve kronik ağrı içinde kullanılır. Düşük dozlu antipsikotikler ve benzodiazepin, gibi diğer ilaçlar antidepresan olarak görülmese de depresyon için kullanılmaktadır. ⓘ

Tıbbi kullanımlar

Antidepresanlar majör depresif bozukluğu ve bazı anksiyete bozuklukları, bazı kronik ağrı durumları dahil olmak üzere diğer durumları tedavi etmek ve bazı bağımlılıkları yönetmeye yardımcı olmak için kullanılır. Antidepresanlar genellikle birbirleriyle kombinasyon halinde kullanılır. ⓘ

Depresyonun monoamin hipotezinin savunucuları, en belirgin semptomları etkileyen etki mekanizmasına sahip antidepresanın seçilmesini önermektedir - örneğin, aynı zamanda endişeli veya sinirli olan MDB'li kişilerin SSRI'lar veya norepinefrin geri alım inhibitörleri ile ve enerji ve yaşamdan zevk alma kaybı olanların norepinefrin ve dopamin arttırıcı ilaçlarla tedavi edilmesi gerektiğini savunmaktadırlar. ⓘ

Majör depresif bozukluk

Birleşik Krallık Ulusal Sağlık ve Bakım Mükemmelliği Enstitüsü (NICE) 2009 kılavuzları, risk-yarar oranı düşük olduğu için antidepresanların hafif depresyonun ilk tedavisinde rutin olarak kullanılmaması gerektiğini belirtmektedir. Kılavuzlar antidepresan tedavisinin şu durumlarda düşünülmesini tavsiye etmektedir:

• Orta veya şiddetli depresyon öyküsü olan kişiler,
• Uzun süredir devam eden hafif depresyonu olanlar,
• Diğer müdahalelerden sonra devam eden hafif depresyon için ikinci basamak tedavi olarak,
• Orta veya şiddetli depresyon için ilk basamak tedavi olarak. ⓘ

Kılavuzlar ayrıca antidepresan tedavisinin çoğu durumda psikososyal müdahalelerle birlikte kullanılması gerektiğini, nüks riskini azaltmak için en az altı ay sürdürülmesi gerektiğini ve seçici serotonin geri alım inhibitörlerinin (SSRI'lar) tipik olarak diğer antidepresanlardan daha iyi tolere edildiğini belirtmektedir. ⓘ

Amerikan Psikiyatri Birliği tedavi kılavuzları, başlangıç tedavisinin semptomların şiddeti, eşlik eden bozukluklar, önceki tedavi deneyimi ve kişinin tercihini içeren faktörlere dayalı olarak bireysel olarak uyarlanmasını önermektedir. Seçenekler arasında farmakoterapi, psikoterapi, elektrokonvülsif terapi (EKT), transkraniyal manyetik stimülasyon (TMS) veya ışık terapisi yer alabilir. Hafif, orta veya şiddetli majör depresyonu olan kişilerde ilk tedavi seçeneği olarak antidepresan ilaçları tavsiye etmişlerdir ve EKT planlanmadığı sürece şiddetli depresyonu olan tüm kişilere verilmelidir. ⓘ

Antidepresanlarla ilgili incelemeler genellikle depresyonu olan yetişkinlere fayda sağladığını göstermektedir. Öte yandan, bazıları antidepresan ilaçlarla ilgili çalışmaların çoğunun çeşitli önyargılarla karıştırıldığını iddia etmektedir: aktif bir plasebonun olmaması, yani çift kör bir çalışmanın plasebo kolundaki birçok kişinin gerçek bir tedavi almadıklarını anlayabileceği ve böylece çift körlüğü yok edebileceği; tedavinin sona ermesinden sonra kısa bir takip; yan etkilerin sistematik olmayan kaydı; hasta örneklerinde çok katı dışlama kriterleri; çalışmalar için endüstri tarafından ödeme yapılması; sonuçların seçici olarak yayınlanması. Bu da bulunan küçük faydalı etkilerin istatistiksel olarak anlamlı olmayabileceği anlamına gelmektedir. ⓘ

Anksiyete bozuklukları

Yaygın anksiyete bozukluğu

Antidepresanlar, Ulusal Sağlık ve Bakım Mükemmelliği Enstitüsü (NICE) tarafından eğitim ve kendi kendine yardım faaliyetleri gibi konservatif önlemlere yanıt vermeyen yaygın anksiyete bozukluğunun (YAB) tedavisi için önerilmektedir. YAB, temel özelliği bir dizi farklı olay hakkında aşırı endişe duymak olan yaygın bir bozukluktur. Temel semptomlar arasında birden fazla olay ve konu hakkında aşırı endişe ve en az 6 ay boyunca devam eden endişe verici düşünceleri kontrol etmekte zorluk yer alır. ⓘ

Antidepresanlar, YAB'de anksiyetede hafif ila orta düzeyde bir azalma sağlar. Farklı antidepresanların etkinliği benzerdir. ⓘ

Sosyal anksiyete bozukluğu

Bazı antidepresanlar sosyal anksiyete bozukluğu tedavisinde kullanılmaktadır, ancak antidepresanların yalnızca küçük bir kısmı bu durum için bir miktar etkinlik gösterdiğinden, etkinlikleri tam olarak ikna edici değildir. Paroksetin, bu bozukluk için FDA onayı alan ilk ilaç olmuştur. Herkes ilaca olumlu yanıt vermese de etkinliği faydalı olarak kabul edilmektedir. Sertralin ve fluvoksamin uzatılmış salınımı da daha sonra onaylanmıştır, essitalopram ise kabul edilebilir bir etkinlikle etiket dışı olarak kullanılmaktadır. Bununla birlikte, sosyal fobi tedavisinde sitalopramı destekleyecek yeterli kanıt yoktur ve fluoksetin klinik çalışmalarda plasebodan daha iyi olmamıştır. SSRI'lar sosyal anksiyete için ilk basamak tedavi olarak kullanılır, ancak herkes için işe yaramazlar. Bir alternatif, bir SNRI olan venlafaksin olabilir. Beş klinik çalışmada plaseboya karşı sosyal fobi için faydalar gösterirken, diğer SNRI'ların çoğu bu bozukluk için test edilmediğinden, bu bozukluk için özellikle yararlı olduğu düşünülmemektedir. Şu an itibariyle, duloksetin ve desvenlafaksinin sosyal anksiyetesi olan kişiler için fayda sağlayıp sağlayamayacağı belirsizdir. Bununla birlikte, MAOI adı verilen başka bir antidepresan sınıfının sosyal anksiyete için etkili olduğu düşünülmektedir, ancak birçok istenmeyen yan etkiye sahiptirler ve nadiren kullanılırlar. Fenelzinin iyi bir tedavi seçeneği olduğu gösterilmiştir, ancak kullanımı diyet kısıtlamaları ile sınırlıdır. Moklobemid bir RIMA'dır ve karışık sonuçlar göstermiştir ancak yine de bazı Avrupa ülkelerinde sosyal anksiyete bozukluğu için onay almıştır. Klomipramin ve imipramin gibi TCA antidepresanlarının özellikle bu anksiyete bozukluğu için etkili olduğu düşünülmemektedir. Bu durum, paroksetin, sertralin ve fluvoksamin CR gibi SSRI'ları bu bozukluk için kabul edilebilir ve tolere edilebilir tedavi seçenekleri olarak dışarıda bırakmaktadır. ⓘ

Obsesif-kompulsif bozukluk

SSRI'lar, hafif işlevsel bozukluğu olan yetişkin obsesif kompulsif bozuklukta (OKB) ikinci basamak tedavi, orta veya şiddetli bozukluğu olanlarda ise birinci basamak tedavidir. Çocuklarda, SSRI'lar, psikiyatrik yan etkiler açısından yakından izlenerek, orta ila şiddetli bozukluğu olanlarda ikinci basamak tedavi olarak kabul edilir. Etkinlik hem 6 ila 24 haftalık kısa süreli tedavi çalışmalarında hem de 28 ila 52 hafta süreli kesilme çalışmalarında gösterilmiştir. Bir TCA ilacı olan klomipramin, OKB için etkili ve yararlı kabul edilmektedir, ancak SSRI'lardan daha az iyi tolere edildiği için ikinci basamak tedavi olarak kullanılmaktadır. Buna rağmen, denemelerde fluvoksamine üstünlüğü gösterilememiştir. Tüm SSRI'lar OKB için etkili bir şekilde kullanılabilir. SNRI kullanımı da denenebilir, ancak hiçbir SNRI OKB tedavisi için onaylanmamıştır. Bu tedavi seçeneklerine rağmen, birçok hasta ilaca başladıktan sonra semptomatik kalmakta ve yarısından azı remisyona girmektedir. ⓘ

Travma sonrası stres bozukluğu

Antidepresanlar TSSB için tedavi seçeneklerinden biridir, ancak etkinlikleri iyi belirlenmemiştir. Her ikisi de serotonin geri alım inhibitörleri sınıfından olan paroksetin ve sertralin, TSSB tedavisi için FDA onayı almıştır. Paroksetin, bu durum için sertralinden biraz daha yüksek yanıt ve remisyon oranlarına sahiptir, ancak her iki ilacın da geniş bir hasta demografisi için çok yararlı olduğu düşünülmemektedir. Fluoksetin ve venlafaksin etiket dışı kullanılmaktadır. Fluoksetin tatmin edici olmayan karışık sonuçlar vermiştir. Venlafaksin, paroksetin ve sertralinin elde ettiğinden önemli ölçüde daha yüksek olan %78'lik yanıt oranları göstermiştir. Bununla birlikte, kısmen venlafaksinin bir SNRI olması nedeniyle, paroksetin ve sertralin kadar çok TSSB semptomunu ele almamıştır. Bu ilaç sınıfı norepinefrinin geri alımını engeller ve bu da bazı hastalarda anksiyeteye neden olabilir. Fluvoxamine, escitalopram ve citalopram bu bozuklukta iyi test edilmemiştir. MAOI'ler, bazıları yararlı olabilse de, istenmeyen yan etkileri nedeniyle fazla kullanılmamaktadır. Bu durum, daha etkili antidepresanlara ihtiyaç duyulmasına rağmen, paroksetin ve sertralini bazı insanlar için kabul edilebilir tedavi seçenekleri olarak bırakmaktadır. ⓘ

Panik bozukluğu

Panik bozukluğu diğer bozukluklara kıyasla ilaçlarla nispeten iyi tedavi edilir, çeşitli antidepresan sınıfları bu bozukluk için etkinlik göstermiştir, ancak SSRI'lar ve SNRI'lar ilk basamakta kullanılır. Paroksetin, sertralin, fluoksetin panik bozukluk için FDA onaylıdır, ancak fluvoksamin, essitalopram ve sitalopramın da etkili olduğu düşünülmektedir. SNRI venlafaksin de bu durum için onaylanmıştır. Sosyal anksiyete ve TSSB'den farklı olarak, klomipramin ve imipramin gibi bazı TCA antidepresanlarının panik bozukluğu için etkili olduğu gösterilmiştir. Ayrıca, MAOI fenelzinin de yararlı olduğu düşünülmektedir. Panik bozukluğunun tedavisi için birçok ilaç vardır, ancak başlangıç dozu majör depresif bozukluk için kullanılandan daha düşük olmalıdır, çünkü tedavinin başlangıcında insanlar ilaca başlamanın bir sonucu olarak anksiyetede bir artış olduğunu bildirmişlerdir. Sonuç olarak, panik bozukluğun tedavi seçenekleri bu durum için kabul edilebilir ve faydalı görünse de, birçok kişi tedaviden sonra hala semptomatiktir ve semptomlar devam etmektedir. ⓘ

Yeme bozuklukları

Antidepresanlar, bulimia nervoza tedavisinde kendi kendine yardım programlarına alternatif veya ek bir ilk adım olarak önerilmektedir. SSRI'lar (özellikle fluoksetin) kabul edilebilirlikleri, tolere edilebilirlikleri ve kısa süreli çalışmalarda semptomları daha iyi azaltmaları nedeniyle diğer antidepresanlara tercih edilmektedir. Uzun vadeli etkinlikleri yeterince tanımlanmamıştır. Bupropion, artmış nöbet riski nedeniyle yeme bozukluklarının tedavisi için önerilmemektedir. ⓘ

Benzer öneriler tıkınırcasına yeme bozukluğu için de geçerlidir. SSRI'lar tıkınırcasına yeme davranışında kısa vadeli azalmalar sağlar, ancak önemli kilo kaybıyla ilişkilendirilmemiştir. ⓘ

Klinik çalışmalar, anoreksiya nervoza tedavisinde SSRI'ların kullanımı için çoğunlukla olumsuz sonuçlar vermiştir. Ulusal Sağlık ve Bakım Mükemmelliği Enstitüsü'nün tedavi kılavuzları, bu bozuklukta SSRI'ların kullanılmamasını tavsiye etmektedir. Amerikan Psikiyatri Birliği ise SSRI'ların kilo alma konusunda bir avantaj sağlamadığını, ancak eşlik eden depresif, anksiyete veya obsesif-kompulsif bozuklukların tedavisinde kullanılabileceğini belirtmektedir. ⓘ

Ağrı

Fibromiyalji

2012 yılında yapılan bir meta-analiz, antidepresan tedavisinin fibromiyalji sendromunda ağrı, sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi, depresyon ve uykuyu olumlu yönde etkilediği sonucuna varmıştır. Trisiklikler, ağrı ve uyku üzerinde orta düzeyde, yorgunluk ve sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi üzerinde ise küçük etkilerle en etkili sınıf olarak görünmektedir. Trisikliklerle %30 ağrı azalması yaşayan kişilerin oranı plasebo için %28'e karşılık %48'dir. SSRI'lar ve SNRI'lar için %30 ağrı azalması yaşayan kişilerin oranı %36 (plasebo karşılaştırma kollarında %20) ve %42 (karşılık gelen plasebo karşılaştırma kollarında %32) olmuştur. Yan etkiler nedeniyle tedavinin kesilmesi yaygındı. Amitriptilin, fluoksetin, duloksetin, milnacipran, moklobemid ve pirlindol gibi antidepresanlar, Romatizmaya Karşı Avrupa Birliği (EULAR) tarafından fibromiyalji tedavisi için "sınırlı kanıt" temelinde önerilmektedir. ⓘ

Nöropatik ağrı

Cochrane Collaboration tarafından 2014 yılında yapılan bir meta-analiz, antidepresan duloksetinin diyabetik nöropatiden kaynaklanan ağrının tedavisinde etkili olduğunu ortaya koymuştur. Aynı grup, nöropatik ağrı tedavisinde amitriptilin için verileri gözden geçirmiş ve sınırlı yararlı randomize klinik çalışma verileri bulmuştur. Fibromiyalji ve nöropatik ağrının tedavisi için toplumda uzun süredir başarılı bir şekilde kullanılmasının, kullanımının devam etmesini haklı çıkardığı sonucuna varmışlardır. Grup, amitriptilin tarafından sağlanan ağrı kesici miktarının abartılması potansiyelinden endişe duymuş ve sadece az sayıda insanın bu ilacı alarak önemli ölçüde ağrı kesici yaşayacağını vurgulamıştır. ⓘ

Diğer kullanımlar

Antidepresanlar, hem depresyon hem de alkol bağımlılığı olan kişilerin tedavisinde mütevazı bir şekilde yardımcı olabilir, ancak bu ilişkiyi destekleyen kanıtlar düşük kalitededir. Buproprion insanların sigarayı bırakmalarına yardımcı olmak için kullanılır. Antidepresanlar narkolepsinin bazı semptomlarını kontrol etmek için de kullanılır. Antidepresanlar aktif romatoid artriti olan kişilerde ağrıyı hafifletmek için kullanılabilir ancak daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. Antidepresanların fiziksel hastalığı olan bireylerde depresyon tedavisinde plasebodan üstün olduğu gösterilmiştir, ancak raporlama yanlılığı bu bulguyu abartmış olabilir. ⓘ

Sınırlamalar ve stratejiler

Belirli bir antidepresanla tedavi edilen bireylerin %30 ila %50'si bir yanıt göstermez. İnsanların yaklaşık üçte biri tam remisyona ulaşır, üçte biri yanıt verir ve üçte biri de yanıt vermez. Kısmi remisyon, kötü tanımlanmış rezidüel semptomların varlığı ile karakterize edilir. Bu semptomlar tipik olarak depresif ruh hali, anksiyete, uyku bozukluğu, yorgunluk ve azalan ilgi veya zevki içerir. Şu anda hangi faktörlerin kısmi remisyonu öngördüğü belirsizdir. Bununla birlikte, kalıntı semptomların nüksün güçlü belirleyicileri olduğu ve kalıntı semptomları olan kişilerde nüks oranlarının tam remisyon yaşayanlara göre 3-6 kat daha yüksek olduğu açıktır. Buna ek olarak, antidepresan ilaçlar tedavi süresince etkinliklerini kaybetme eğilimindedir. Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezlerinin verilerine göre, bir antidepresan ilaç kullanan Amerikalıların üçte birinden azı bir önceki yıl bir ruh sağlığı uzmanına görünmüştür. Klinik uygulamada bu sınırların ve varyasyonların üstesinden gelmeye çalışmak için bir dizi strateji kullanılmaktadır. Bunlar arasında ilaç değiştirme, güçlendirme ve kombinasyon yer almaktadır. ⓘ

Antidepresanların değiştirilmesi

Amerikan Psikiyatri Birliği 2000 Uygulama Kılavuzu, bir antidepresanla altı ila sekiz haftalık tedavinin ardından yanıt alınamaması durumunda, aynı sınıftan bir antidepresana, ardından da farklı bir antidepresan sınıfına geçilmesini tavsiye etmektedir. 2006 yılında yapılan bir meta-analiz incelemesi, önceki çalışmaların bulgularında büyük farklılıklar olduğunu ortaya koymuştur; bir SSRI antidepresana yanıt vermeyen kişilerin %12 ila %86'sı yeni bir ilaca yanıt vermiştir. Bununla birlikte, bir kişi daha önce ne kadar çok antidepresan denemişse, yeni bir antidepresan denemesinden yararlanma olasılığı o kadar azdı. Bununla birlikte, daha sonra yapılan bir meta-analiz, yeni bir ilaca geçmek ile eski ilaçta kalmak arasında bir fark bulmamıştır; tedaviye dirençli kişilerin %34'ü yeni ilaca geçtiğinde yanıt verirken, %40'ı ilaca geçmeden yanıt vermiştir. ⓘ

Güçlendirme ve kombinasyon

Kısmi yanıt için, Amerikan Psikiyatri Birliği kılavuzları güçlendirme veya farklı bir sınıftan bir ilaç eklemeyi önermektedir. Bunlar arasında lityum ve tiroid takviyesi, dopamin agonistleri, seks steroidleri, NRI'lar, glukokortikoid spesifik ajanlar veya yeni antikonvülsanlar yer almaktadır. ⓘ

Bir kombinasyon stratejisi, diğer mekanizmalar üzerinde etkili olması için genellikle farklı bir sınıftan başka bir antidepresanın eklenmesini içerir. Bu, klinik uygulamada kullanılabilmesine rağmen, bu stratejinin göreceli etkinliği veya yan etkileri konusunda çok az kanıt vardır. Yapılan diğer testler, psikostimülanların bir güçlendirme tedavisi olarak kullanılmasını içermektedir. Birkaç çalışma, tedaviye dirençli kişiler için modafinil kombinasyonunun etkinliğini göstermiştir. SSRI ile ilişkili yorgunlukla mücadeleye yardımcı olmak için kullanılmıştır. ⓘ

Uzun süreli kullanım ve bırakma

Antidepresanların etkileri genellikle ilaç tedavisi sona erdiğinde devam etmez. Bu da yüksek oranda nüks ile sonuçlanır. 2003 yılında yapılan bir meta-analiz, bir antidepresana yanıt veren kişilerin %18'inin, antidepresanı plasebo ile değiştirilenlerin %41'ine kıyasla, ilacı almaya devam ederken nüksettiğini ortaya koymuştur. ⓘ

Terapötik faydanın kademeli olarak kaybedilmesi, tedavi süresince insanların azınlığında görülür. Bazı çalışmalarda akut epizodun tedavisinde farmakoterapi ve ardından rezidüel fazda psikoterapi kullanımını içeren bir strateji önerilmiştir. Antidepresanlarını bırakmak isteyen hastalar için, azaltma sırasında Önleyici Bilişsel Terapi veya Farkındalık Temelli Bilişsel Terapi gibi kısa psikolojik müdahalelerde bulunmanın nüks riskini azalttığı bulunmuştur. ⓘ

Yan etkiler

Antidepresanlar, kişiye ve söz konusu ilaca bağlı olarak çeşitli yan etkilere neden olabilir. ⓘ

Serotonin regülasyonu ile ilgili hemen her ilaç serotonin toksisitesine (serotonin sendromu olarak da bilinir) neden olma potansiyeline sahiptir - birincil semptomları olarak mani, huzursuzluk, ajitasyon, duygusal değişkenlik, uykusuzluk ve kafa karışıklığına neden olabilen aşırı serotonin. Bu durum ciddi olmasına rağmen çok yaygın değildir, genellikle sadece yüksek dozlarda veya diğer ilaçları kullanırken ortaya çıkar. Uygun tıbbi müdahalenin yapıldığı varsayıldığında (yaklaşık 24 saat içinde) nadiren ölümcüldür. Antidepresanların diyabet riskini yaklaşık 1,3 kat artırdığı görülmektedir. ⓘ

MAOI'lerin çok çeşitli ilaçlarla ve reçetesiz satılan ilaçlarla belirgin (bazen ölümcül) etkileşimleri olma eğilimindedir. Çok yüksek düzeyde tiramin içeren gıdalarla (örneğin olgun peynir, kurutulmuş etler veya maya özleri) birlikte alındıklarında potansiyel olarak ölümcül hipertansif krize neden olabilirler. Daha düşük dozlarda, kişi kan basıncındaki artışa bağlı olarak sadece baş ağrısı yaşayabilir. ⓘ

Bu yan etkilere yanıt olarak, farklı bir MAOI türü geliştirilmiştir: monoamin oksidaz A'nın geri dönüşümlü inhibitörü (RIMA) sınıfı ilaçlar. Birincil avantajları, depresif bozuklukların tedavisinde SSRI'lar ve trisiklikler kadar etkili oldukları iddia edilirken, kişinin özel bir diyet uygulamasını gerektirmemeleridir. ⓘ

Trisiklikler ve SSRI, özellikle yaşlı yetişkinlerde ilaca bağlı QT uzamasına neden olabilir; bu durum torsades de points adı verilen ve potansiyel olarak ani kalp durmasına yol açabilen belirli bir anormal kalp ritmi türüne dönüşebilir. ⓘ

Bazı antidepresanların intihar düşüncesini artırdığına da inanılmaktadır. ⓘ

Hamilelik

Gebelikte SSRI kullanımı, farklı derecelerde nedensellik kanıtı ile çeşitli risklerle ilişkilendirilmiştir. Depresyon bağımsız olarak olumsuz gebelik sonuçlarıyla ilişkilendirildiğinden, antidepresan kullanımı ile belirli olumsuz sonuçlar arasında gözlemlenen ilişkilerin nedensel bir ilişkiyi ne ölçüde yansıttığını belirlemek bazı durumlarda zor olmuştur. Diğer durumlarda, olumsuz sonuçların antidepresan maruziyetine atfedilmesi oldukça açık görünmektedir. ⓘ

Gebelikte SSRI kullanımı, spontan düşük riskinin yaklaşık 1,7 kat artmasıyla ilişkilidir ve erken doğum ve düşük doğum ağırlığı ile ilişkilidir. ⓘ

Antidepresana maruz kalan gebeliklerde majör doğum kusurları riskine ilişkin sistematik bir incelemede, majör malformasyon riskinde küçük bir artış (%3 ila %24) ve maruz kalmayan gebeliklerden farklı olmayan kardiyovasküler doğum kusurları riski bulunmuştur. Fluoksetine maruz kalan gebelikler üzerinde yapılan bir çalışmada, majör malformasyon riskinde istatistiksel anlamlılığa ulaşmayan %12'lik bir artış bulunmuştur. Diğer çalışmalar, SSRI tedavisi görmeyen depresif anneler arasında kardiyovasküler doğum kusurları riskinde artış bulmuş olup, bu durum, endişeli annelerin bebeklerine daha agresif testler uygulayabileceği gibi bir tespit yanlılığı olasılığını akla getirmektedir. Başka bir çalışmada, SSRI'ya maruz kalan gebeliklerde kardiyovasküler doğum kusurlarında artış olmadığı ve majör malformasyon riskinde %27 artış olduğu bulunmuştur. FDA, paroksetin kullanımı ile doğum kusurları riski için tavsiyede bulunmakta ve MAOI kullanımından kaçınılması gerektiğini belirtmektedir. ⓘ

2013 yılında yapılan bir sistematik inceleme ve meta-analiz, gebelik sırasında antidepresan kullanımının gebelik yaşı ve erken doğum gibi bazı gebelik sonuçlarıyla istatistiksel olarak anlamlı şekilde ilişkili olduğunu, ancak diğer sonuçlarla ilişkili olmadığını ortaya koymuştur. Aynı inceleme, maruz kalan ve kalmayan gruplar arasındaki farkların küçük olması nedeniyle, klinik olarak anlamlı olup olmadıklarının şüpheli olduğu konusunda uyarıda bulunmuştur. ⓘ

Bir yenidoğan (28 günlükten küçük bebek) doğumda antidepresanın aniden kesilmesinden dolayı yoksunluk sendromu yaşayabilir. Antidepresanların anne sütünde değişen miktarlarda bulunduğu gösterilmiştir, ancak bebekler üzerindeki etkileri şu anda bilinmemektedir. ⓘ

Ayrıca, SSRI'lar vasküler tonusun ayarlanmasında önemli bir rol oynayan nitrik oksit sentezini inhibe eder. Bazı çalışmalar SSRI kullanımı ile ilişkili prematürite riskinde artışa işaret etmektedir ve bu ilişki gebelikte preeklampsi riskindeki artışa bağlı olabilir. ⓘ

Antidepresan kaynaklı mani

Antidepresanlarla ilgili bir diğer olası sorun, bipolar bozukluk tanısı olan veya olmayan kişilerde antidepresan kaynaklı mani veya hipomani olasılığıdır. Birçok bipolar depresyon vakası unipolar depresyon vakalarına çok benzer. Bu nedenle kişiye yanlışlıkla unipolar depresyon tanısı konulabilir ve antidepresan verilebilir. Çalışmalar, bipolar bozukluğu olan kişilerin %20-40'ında antidepresan kaynaklı mani ortaya çıkabileceğini göstermiştir. Bipolar depresyon için, antidepresanlar (çoğunlukla SSRI'lar) hipomani ve mani semptomlarını şiddetlendirebilir veya tetikleyebilir. ⓘ

İntihar

Çalışmalar, antidepresan kullanımının 25 yaş altı kişilerde intihar davranışı ve düşüncesi (intihar eğilimi) riskinde artış ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Bu sorun, ABD Gıda ve İlaç Dairesi'nin (FDA) antidepresan tedavisi sırasında artan intihar riski konusunda uyarıda bulunmak için hükümet müdahalesini gerektirecek kadar ciddidir. FDA'ya göre, artan intihar riski tedavinin ilk bir ila iki ayı içinde ortaya çıkmaktadır. Ulusal Sağlık ve Bakım Mükemmelliği Enstitüsü (NICE) aşırı riski "tedavinin erken aşamalarına" yerleştirmektedir. Bir meta-analiz, antidepresan kullanımı ile intihar davranışı veya düşüncesi arasındaki ilişkinin yaşa bağlı olduğunu göstermektedir. Plasebo ile karşılaştırıldığında, antidepresan kullanımı 25 yaş ve altı kişilerde intihar davranışı veya düşüncelerinde artış ile ilişkilidir (OR=1.62). Healy ve Whitaker tarafından RKÇ'ler ve epidemiyolojik çalışmalar gözden geçirildiğinde, intihar eylemlerinde 2,4 kat artış bulunmuştur. Yaşları 25 ila 64 arasında olanlar arasında hiçbir etki yoktur veya muhtemelen hafif bir koruyucu etki vardır (OR=0,79). Antidepresan tedavisinin 65 yaş ve üzeri kişilerde intihar eğilimine karşı koruyucu bir etkisi vardır (OR=0,37). ⓘ

Cinsel işlev bozukluğu

Cinsel dürtü kaybı, orgazma ulaşamama ve erektil disfonksiyon gibi cinsel yan etkiler de SSRI'larda yaygındır. Genellikle tersine çevrilebilir olsa da, bu cinsel yan etkiler nadir durumlarda ilaç tamamen kesildikten sonra da devam edebilir. ⓘ

Ayakta tedavi gören 1022 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada, tüm antidepresanlarla genel cinsel işlev bozukluğu ortalama %59,1 olup, SSRI değerleri %57 ile %73, mirtazapin %24, nefazodon %8, amineptin %7 ve moklobemid %4 arasındadır. Seçici bir geri dönüşümlü MAO-A inhibitörü olan moklobemid, cinsel işlev bozukluğuna neden olmaz ve aslında cinsel işlevin tüm yönlerinde bir iyileşmeye yol açabilir. ⓘ

Etken olarak öne sürülen biyokimyasal mekanizmalar arasında, özellikle 5-HT₂ ve 5-HT₃ reseptörlerini etkileyen serotonin artışı; dopamin azalması; norepinefrin azalması; kolinerjik ve α₁adrenerjik reseptörlerin blokajı; nitrik oksit sentetaz inhibisyonu; ve prolaktin seviyelerinin yükselmesi yer almaktadır. Mirtazapinin, büyük olasılıkla 5-HT₂ ve 5-HT₃ reseptörlerini antagonize ettiği için daha az cinsel yan etkiye sahip olduğu ve bazı durumlarda SSRI'lar tarafından indüklenen cinsel işlev bozukluğunu aynı mekanizma ile tersine çevirebileceği bildirilmektedir. ⓘ

Zayıf bir NDRI ve nikotinik antagonist olan Bupropion, SSRI tedavisinin bir sonucu olarak libido azalmasının tedavisinde faydalı olabilir. ⓘ

Duygusal körelme

Bazı antidepresanlar, hem olumlu hem de olumsuz duyguların yoğunluğunun azalmasının yanı sıra ilgisizlik, kayıtsızlık ve motivasyonsuzluk belirtileriyle karakterize edilen duygusal küntleşmeye neden olabilir. Duruma bağlı olarak faydalı ya da zararlı olarak deneyimlenebilir. Bu yan etki özellikle SSRI'lar ve SNRI'lar gibi serotonerjik antidepresanlarla ilişkilendirilmiştir, ancak bupropion, agomelatin ve vortioksetin gibi atipik antidepresanlarla daha az olabilir. Yüksek doz antidepresanların duygusal küntleşme yaratma olasılığı düşük dozlara göre daha yüksek görünmektedir. Dozaj azaltılarak, ilaç kesilerek veya bu yan etkiye neden olma eğilimi daha az olabilecek farklı bir antidepresana geçilerek azaltılabilir. ⓘ

Kilo değişiklikleri

İştah veya kilodaki değişiklikler antidepresanlar arasında yaygındır, ancak büyük ölçüde ilaca bağlıdır ve hangi nörotransmitterleri etkiledikleri ile ilgilidir. Örneğin, mirtazapin ve paroksetin kilo alımı ve/veya iştah artışı ile ilişkili olabilirken, diğerleri (bupropion ve venlafaksin gibi) tam tersi etki gösterir. ⓘ

Bazı TCA ve TeCA sınıfı antidepresanların antihistaminik özelliklerinin, bu ilaç sınıflarıyla ilişkili iştah artışı ve kilo alımı gibi yaygın yan etkilere katkıda bulunduğu gösterilmiştir. ⓘ

Ölüm riski

2017 yılında yapılan bir meta-analiz, antidepresanların genel popülasyonda ölüm riskinde (+%33) ve yeni kardiyovasküler komplikasyonlarda (+%14) önemli bir artışla ilişkili olduğunu ortaya koymuştur. Buna karşılık, mevcut kardiyovasküler hastalığı olan kişilerde riskler daha yüksek değildi. ⓘ

Kesilme sendromu

Antidepresan yoksunluk sendromu olarak da adlandırılan antidepresan kesilme sendromu, antidepresan ilaçların kesilmesi, azaltılması veya kesilmesini takiben ortaya çıkabilen bir durumdur. Belirtiler arasında grip benzeri semptomlar, uyku sorunları, mide bulantısı, denge bozukluğu, duyusal değişiklikler ve anksiyete yer alabilir. Sorun genellikle üç gün içinde başlar ve birkaç ay sürebilir. Nadiren psikoz ortaya çıkabilir. ⓘ

Seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar), serotonin-norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI'lar) ve trisiklik antidepresanlar (TCA'lar) dahil olmak üzere herhangi bir antidepresanı bıraktıktan sonra kesilme sendromu ortaya çıkabilir. Risk, ilacı daha uzun süre kullananlar arasında ve söz konusu ilacın kısa bir yarılanma ömrüne sahip olduğu durumlarda daha yüksektir. Oluşumunun altında yatan neden belirsizdir. Tanı semptomlara göre konur. ⓘ

Önleme yöntemleri arasında ilacı bırakmak isteyenlerde dozun kademeli olarak azaltılması yer alır, ancak azaltma ile semptomların ortaya çıkması mümkündür. Tedavi, ilacın yeniden başlatılmasını ve dozun yavaşça azaltılmasını içerebilir. Kişiler ayrıca uzun etkili antidepresan fluoksetine geçirilebilir ve bu da daha sonra kademeli olarak azaltılabilir. ⓘ

Bir antidepresanı aniden bırakan kişilerin yaklaşık %20-50'sinde antidepresan bırakma sendromu gelişir. Bu durum genellikle ciddi değildir. Yine de semptomları olan kişilerin yaklaşık yarısı bunları şiddetli olarak tanımlar. Bazıları semptomların şiddeti nedeniyle antidepresanlara yeniden başlar. ⓘ

Farmakoloji

Antidepresan etkisine ilişkin en eski ve muhtemelen en yaygın kabul gören bilimsel teori, depresyonun monoamin nörotransmitterlerinin (yani serotonin, norepinefrin ve dopamin) dengesizliğinden (çoğunlukla eksikliğinden) kaynaklandığını belirten monoamin hipotezidir (1950'lere kadar izlenebilir). Başlangıçta, bazı hidrazin anti-tüberküloz ajanlarının antidepresan etkiler ürettiği gözlemine dayanarak önerilmiş ve daha sonra monoamin nörotransmitterlerinin parçalanmasını katalize eden enzim olan monoamin oksidaz üzerindeki inhibitör etkilerine bağlanmıştır. İkili melatonerjik-serotonerjik yol üzerinde etkili olan agomelatinin olası istisnası dışında, şu anda pazarlanan tüm antidepresanlar teorik temel olarak monoamin hipotezine sahiptir. Monoamin hipotezinin başarısına rağmen bir dizi sınırlaması vardır: birincisi, tüm monoaminerjik antidepresanların etki başlangıcı en az bir hafta gecikmektedir; ve ikincisi, monoaminerjik antidepresanlara yeterli yanıt vermeyen depresif hastaların büyük bir kısmı (>%40) vardır. Glutamat, nörojenik, epigenetik, kortizol hipersekresyonu ve inflamatuar hipotezler de dahil olmak üzere bir dizi alternatif hipotez öne sürülmüştür. ⓘ

Türleri

Seçici serotonin geri alım inhibitörleri

Seçici bir serotonin geri alım inhibitörü olan Prozac (fluoksetin) blister ambalajı ⓘ

Seçici serotonin geri alım inhibitörlerinin (SSRI), nörotransmitter serotoninin presinaptik hücreye geri emilimini sınırlandırarak hücre dışı seviyesini artırdığına ve postsinaptik reseptöre bağlanmak için mevcut sinaptik yarıktaki serotonin seviyesini artırdığına inanılmaktadır. Diğer monoamin taşıyıcıları için farklı derecelerde seçiciliğe sahiptirler; saf SSRI'lar norepinefrin ve dopamin taşıyıcıları için sadece zayıf bir afiniteye sahiptir. ⓘ

SSRI'lar birçok ülkede en yaygın olarak reçete edilen antidepresanlardır. SSRI'ların hafif veya orta dereceli depresyon vakalarındaki etkinliği tartışmalıdır. ⓘ

Serotonin-norepinefrin geri alım inhibitörleri

Bir SNRI olan venlafaksinin (Effexor) kimyasal yapısı ⓘ

Serotonin-norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI'lar) serotonin ve norepinefrinin geri alımının güçlü inhibitörleridir. Bu nörotransmitterlerin ruh halinde önemli bir rol oynadığı bilinmektedir. SNRI'lar, çoğunlukla tek başına serotonin üzerinde etkili olan ve daha yaygın olarak kullanılan seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) ile karşılaştırılabilir. ⓘ

İnsan serotonin taşıyıcısı (SERT) ve norepinefrin taşıyıcısı (NET), serotonin ve norepinefrinin geri alımından sorumlu olan membran proteinleridir. Monoamin geri alımının dengeli ikili inhibisyonu, muhtemelen daha geniş bir semptom yelpazesini tedavi ederek diğer antidepresan ilaçlara göre avantajlar sunabilir. ⓘ

SNRI'lar bazen anksiyete bozuklukları, obsesif kompulsif bozukluk (OKB), dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB), kronik nöropatik ağrı ve fibromiyalji sendromu (FMS) tedavisinde ve menopoz semptomlarının giderilmesinde de kullanılır. ⓘ

Serotonin modülatörleri ve stimülatörleri

Bazen daha basit bir şekilde "serotonin modülatörleri" olarak adlandırılan serotonin modülatörleri ve uyarıcıları (SMS'ler), serotonin nörotransmitter sistemine özgü multimodal etkiye sahip bir ilaç türüdür. Kesin olmak gerekirse, SMS'ler aynı anda bir veya daha fazla serotonin reseptörünü modüle eder ve serotoninin geri alımını inhibe eder. Bu terim, serotonin geri alım inhibitörü (SRI), 5-HT_1A reseptörünün kısmi agonisti ve 5-HT₃ ve 5-HT₇ reseptörlerinin antagonisti olarak görev yapan serotonerjik antidepresan vortioksetinin etki mekanizmasına atıfta bulunularak ortaya atılmıştır. Bununla birlikte, teknik olarak aynı zamanda bir antidepresan olan ve bir SRI ve 5-HT_1A reseptörü kısmi agonisti olarak hareket eden vilazodona da uygulanabilir. ⓘ

Alternatif bir terim de serotonin kısmi agonist/geri alım inhibitörüdür (SPARI) ve sadece vilazodona uygulanabilir. ⓘ

Serotonin antagonistleri ve geri alım inhibitörleri

Serotonin antagonisti ve geri alım inhibitörleri (SARI'lar) esas olarak antidepresan olarak kullanılmakla birlikte, aynı zamanda anksiyolitik ve hipnotiklerdir. 5-HT_2A gibi serotonin reseptörlerini antagonize ederek ve serotonin, norepinefrin ve/veya dopaminin geri alımını inhibe ederek etki gösterirler. Ayrıca, çoğu α₁-adrenerjik reseptör antagonisti olarak da işlev görür. Şu anda pazarlanan SARI'ların çoğunluğu fenilpiperazin sınıfı bileşiklere aittir. Bunlar arasında trazodon ve nefazodon bulunmaktadır. ⓘ

Norepinefrin geri alım inhibitörleri

Norepinefrin geri alım inhibitörleri (NRI'lar veya NERI'ler), norepinefrin taşıyıcısının (NET) etkisini bloke ederek nörotransmitter norepinefrin (noradrenalin) için bir geri alım inhibitörü görevi gören bir ilaç türüdür. Bu da hücre dışı norepinefrin konsantrasyonlarının artmasına neden olur. ⓘ

NRI'lar psikostimülan etkileri nedeniyle DEHB ve narkolepsi gibi durumların tedavisinde ve iştah kesici etkileri nedeniyle obezitede yaygın olarak kullanılmaktadır. Ayrıca majör depresif bozukluk, anksiyete ve panik bozukluk tedavisinde antidepresan olarak da sıklıkla kullanılmaktadırlar. Ek olarak, kokain ve metilfenidat gibi birçok kötüye kullanım ilacı NRI aktivitesine sahiptir, ancak kombine dopamin geri alım inhibitörü (DRI) özellikleri olmayan NRI'ların önemli ölçüde ödüllendirici olmadığını ve bu nedenle ihmal edilebilir bir kötüye kullanım potansiyeline sahip olduğu düşünüldüğünü belirtmek önemlidir. Bununla birlikte, norepinefrinin, iki nörotransmitter üzerindeki eylemler birleştirildiğinde (örneğin, NDRI'ler durumunda), psikostimülan kötüye kullanım ilaçlarında ödüllendirici etkiler üretmek için dopamin ile sinerjik olarak hareket ettiği ima edilmiştir. ⓘ

Norepinefrin-dopamin geri alım inhibitörleri

Bu sınıftan depresyon için kullanılan tek ilaç bupropion'dur. ⓘ

Trisiklik antidepresanlar

Trisiklik antidepresanların (TCA'lar) çoğu, sırasıyla serotonin taşıyıcısını (SERT) ve norepinefrin taşıyıcısını (NET) bloke ederek, bu nörotransmitterlerin sinaptik konsantrasyonlarının yükselmesine ve dolayısıyla nörotransmisyonun artmasına neden olarak öncelikle serotonin-norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI'lar) olarak hareket eder. Özellikle, amineptin haricinde, TCA'ların dopamin taşıyıcısına (DAT) afinitesi zayıftır ve bu nedenle dopamin geri alım inhibitörleri (DRI'ler) olarak düşük etkinliğe sahiptirler. ⓘ

TCA'lar bazen depresif bozukluklar için reçete edilse de, dünyanın çoğu yerinde klinik kullanımda büyük ölçüde seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar), serotonin-norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI'lar) ve norepinefrin geri alım inhibitörleri (NRI'lar) gibi daha yeni antidepresanlarla değiştirilmiştir. Yan etkilerin TCA'lar ve SSRI'lar arasında benzer düzeyde olduğu bulunmuştur. ⓘ

Tetrasiklik antidepresanlar

Tetrasiklik antidepresanlar (TeCA'lar) ilk olarak 1970'lerde ortaya çıkan bir antidepresan sınıfıdır. Adlarını dört atom halkası içeren kimyasal yapılarından alırlar ve üç atom halkası içeren trisiklik antidepresanlarla (TCA'lar) yakından ilişkilidirler. ⓘ

Monoamin oksidaz inhibitörleri

Monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOI'ler) monoamin oksidaz enzim ailesinin aktivitesini inhibe eden kimyasallardır. Depresyon tedavisi için reçete edilen ilaçlar olarak uzun bir kullanım geçmişine sahiptirler. Özellikle atipik depresyon tedavisinde etkilidirler. Ayrıca Parkinson hastalığı ve diğer bazı bozuklukların tedavisinde de kullanılırlar. ⓘ

Potansiyel olarak ölümcül diyet ve ilaç etkileşimleri nedeniyle, MAOI'ler tarihsel olarak sadece diğer antidepresan ilaç sınıfları (örneğin seçici serotonin geri alım inhibitörleri ve trisiklik antidepresanlar) başarısız olduğunda kullanılan son tedavi hattı olarak ayrılmıştır. ⓘ

MAOI'lerin agorafobili panik bozukluğu, sosyal fobi, atipik depresyon veya karışık anksiyete ve depresyon, bulimia ve travma sonrası stres bozukluğunun yanı sıra sınırda kişilik bozukluğunun tedavisinde etkili olduğu bulunmuştur. MAOI'ler, retrospektif bir analize göre bipolar depresyon tedavisinde özellikle etkili görünmektedir. Obsesif kompulsif bozukluk (OKB), trikotillomani, dismorfofobi ve kaçıngan kişilik bozukluğunda MAOI etkinliğine dair raporlar vardır, ancak bu raporlar kontrolsüz vaka raporlarından alınmıştır. ⓘ

MAOI'ler, özellikle MAO-B'yi hedef alarak (dolayısıyla dopaminerjik nöronları etkileyerek) Parkinson hastalığının tedavisinde de kullanılabilir ve migren profilaksisi için bir alternatif sağlayabilir. Hem MAO-A hem de MAO-B'nin inhibisyonu klinik depresyon ve anksiyete bozukluklarının tedavisinde kullanılmaktadır. ⓘ

NMDA reseptör antagonistleri

Ketamin ve esketamin gibi NMDA reseptör antagonistleri hızlı etkili antidepresanlardır ve iyonotropik glutamat NMDA reseptörünün blokajı yoluyla çalışıyor gibi görünmektedir. ⓘ

Diğerleri

Özel olarak tanımlanmamış diğer ilaçlar için antidepresanlar ve depresyon yönetimi listesine bakınız. ⓘ

Yardımcı ilaçlar

Yardımcı ilaçlar, antidepresanların etkisini artıran veya "güçlendiren" maddelerin bir şemsiye kategorisidir. Antidepresana çok yakın değişkenleri etkileyerek, bazen de tamamen farklı bir etki mekanizmasını etkileyerek çalışırlar. Geçmişte depresyon tedavileri başarılı olmadığında bu yöntem denenebilir. ⓘ

Yaygın yardımcı ilaç teknikleri genellikle aşağıdaki kategorilere girer:

• İki veya daha fazla antidepresanın birlikte alınması
  • Aynı sınıftan (beynin aynı bölgesini, genellikle çok daha yüksek bir seviyede etkileyen)
  • Farklı sınıflardan (tek başına herhangi bir ilaç tarafından aynı anda kapsanmayan beynin birden fazla bölümünü etkileyen)
• Bir antidepresanla birlikte bir antipsikotik, özellikle aripiprazol (Abilify), ketiapin (Seroquel), olanzapin (Zyprexa) ve risperidon (Risperdal) gibi atipik antipsikotikler.

Anti-depresan alırken aynı zamanda psikolojik terapi görmenin ilacın anti-depresif etkisini artırıp artırmadığı bilinmemektedir. ⓘ

Daha az yaygın yardımcılar

Lityum, tek başına antidepresanlara yanıt vermeyen kişilerde antidepresan tedavisini güçlendirmek için kullanılmıştır. Ayrıca, lityum tekrarlayan depresyonda intihar riskini önemli ölçüde azaltmaktadır. Tiroid fonksiyonları normal olan hastalarda tiroid hormonu triiyodotironin ilavesi için bazı kanıtlar vardır. ⓘ

Psikofarmakologlar ayrıca bir uyarıcı, özellikle de d-amfetamin eklemeyi denemişlerdir. Bununla birlikte, tedaviye dirençli depresyon vakalarında uyarıcıların kullanımı nispeten tartışmalıdır. 2007'de yayınlanan bir gözden geçirme makalesi, psikostimülanların tedaviye dirençli depresyonda eşzamanlı antidepresan tedavisiyle birlikte etkili olabileceğini bulmuştur, ancak değerlendirmeye alınan çalışmalardaki önemli eksiklikler ve sonuçlarının biraz çelişkili olması nedeniyle daha kesin bir sonuca varılamamıştır. ⓘ

Tarihçe

St John's wort ⓘ

1950'lerden önce opioidler ve amfetaminler yaygın olarak antidepresan olarak kullanılıyordu. Bağımlılık yapıcı doğaları ve yan etkileri nedeniyle daha sonra kullanımları kısıtlanmıştır. Sarı kantaron bitkisinden elde edilen özler, depresyonu hafifletmek için bir "sinir toniği" olarak kullanılmıştır. ⓘ

Sarı kantaron 19. ve 20. yüzyıllar boyunca çoğu ülkede gözden düşmüştür, ancak Hypericum ekstrelerinin sonunda ruhsatlandırıldığı, paketlendiği ve reçete edildiği Almanya hariç. 1970'lerde ve 1980'lerde küçük ölçekli etkinlik denemeleri yapıldı ve 1990'larda bir meta-analizin ardından ilgi arttı. Çoğu ülkede reçetesiz satılan bir ilaç (OTC) takviyesi olmaya devam etmektedir. Kurşun kontaminantı endişe vericidir; Amerika Birleşik Devletleri'nde sarı kantaron kullanan kadınlarda kurşun seviyeleri ortalama %20 oranında yükselmiştir. Aktif bileşeni hiperforini araştırmak ve etki şeklini daha iyi anlamak için araştırmalar devam etmektedir. ⓘ

İzoniazid, iproniazid ve imipramin

1951 yılında, Staten Island'daki Sea View Hastanesi'nde çalışan Irving Selikoff ve Edward H. Robitzek, Hoffman-LaRoche tarafından geliştirilen iki yeni anti-tüberküloz ajanı, izoniazid ve iproniazid üzerinde klinik deneylere başladı. Başlangıçta sadece prognozu kötü olan hastalar tedavi edildi; yine de durumları dramatik bir şekilde iyileşti. Selikoff ve Robitzek "ince bir genel uyarılma... hastaların yenilenmiş bir canlılık sergilediğini ve aslında bu durumun zaman zaman disiplin sorunlarına yol açtığını" belirtmiştir. Sea View Hastanesi deneylerinde tüberküloz için bir tedavi vaadi ana akım basında heyecanla tartışıldı. ⓘ

1952 yılında izoniazidin uyarıcı yan etkilerini öğrenen Cincinnati'li psikiyatrist Max Lurie, ilacı hastaları üzerinde denedi. Ertesi yıl, o ve Harry Salzer, izoniazidin hastalarının üçte ikisinde depresyonu iyileştirdiğini bildirdi ve bu etkiye atıfta bulunmak için antidepresan terimini icat etti. Benzer bir olay Paris'te de yaşanmış, Sainte-Anne Hastanesi psikiyatri bölüm başkanı Jean Delay bu etkiyi Cochin Hastanesi'ndeki göğüs hastalıkları meslektaşlarından duymuştur. Delay, 1952 yılında (Lurie ve Salzer'den önce) asistan Jean-Francois Buisson ile birlikte izoniazidin depresif hastalar üzerindeki olumlu etkisini rapor etmiştir. İzoniazidin antidepresan etki şekli hala belirsizdir. Etkisinin, monoamin oksidaz A'nın zayıf bir inhibisyonu ile birlikte diamin oksidazın inhibisyonuna bağlı olduğu tahmin edilmektedir. ⓘ

Selikoff ve Robitzek başka bir anti-tüberküloz ilaç olan iproniazid ile de deneyler yapmışlardır; bu ilaç daha büyük bir psikostimülan etki göstermiş ancak daha belirgin bir toksisite sergilemiştir. Daha sonra Jackson Smith, Gordon Kamman, George E. Crane ve Frank Ayd, iproniazidin psikiyatrik uygulamalarını tanımladılar. Ernst Zeller, iproniazidin güçlü bir monoamin oksidaz inhibitörü olduğunu bulmuştur. Bununla birlikte, iproniazid, Rockland Devlet Hastanesi'nin etkili araştırma müdürü Nathan S. Kline, tıbbi ve popüler basında "psişik enerji verici" olarak popülerleştirmeye başlayana kadar nispeten belirsiz kaldı. Roche iproniazid'in arkasına önemli bir pazarlama çabası koydu. Satışları, ölümcül hepatotoksisite raporları nedeniyle 1961'de geri çekilene kadar arttı. ⓘ

Üç halkalı bir bileşik olan trisikliklerin antidepresan etkisi ilk kez 1957 yılında Roland Kuhn tarafından bir İsviçre psikiyatri hastanesinde keşfedilmiştir. Antihistamin türevleri cerrahi şok tedavisinde ve daha sonra nöroleptik olarak kullanılmıştır. Her ne kadar 1955 yılında reserpinin anksiyete depresyonunu hafifletmede plasebodan daha etkili olduğu gösterilmiş olsa da, nöroleptikler yatıştırıcı ve antipsikotik olarak geliştiriliyordu. ⓘ

Klorpromazinin etkinliğini artırmaya çalışan Kuhn - Geigy İlaç Şirketi ile birlikte - daha sonra imipramin olarak yeniden adlandırılan "G 22355" bileşiğini keşfetti. İmipramin, zihinsel ve motor gerilik gösteren depresyon hastalarında faydalı bir etkiye sahipti. Kuhn 1955-56'da yeni bileşiğini "sinirleri tutan" nöroleptiklerin aksine "duyguları tutan" bir "timoleptik" olarak tanımladı. Bunlar yavaş yavaş yerleşti ve 1951'de Häfliger ve SchinderA tarafından ABD'de patent ve üretimle sonuçlandı. ⓘ

Antidepresanlar 1950'lerde reçeteli ilaçlar haline geldi. Bu yeni ilaçların tedavi edeceği türden depresyona sahip kişi sayısının milyonda 50 ila 100'den fazla olmadığı tahmin ediliyordu ve ilaç şirketleri bu küçük pazar için pazarlama yapmaya hevesli değildi. 1960'lar boyunca satışlar, farklı kullanımlar için pazarlanan sakinleştiricilerin satışlarına kıyasla zayıf kaldı. İmipramin yaygın kullanımda kaldı ve çok sayıda ardılı piyasaya sürüldü. Monoamin oksidaz inhibitörlerinin (MAOI) kullanımı, inhibitörlerin yalnızca MAO-A alt tipini etkileyen "geri dönüşümlü" formlarının geliştirilip piyasaya sürülmesinden sonra artmış ve bu ilacın kullanımını daha güvenli hale getirmiştir. ⓘ

1960'lara gelindiğinde, trisikliklerin etki şeklinin norepinefrin geri alımını engellemek olduğu düşünülüyordu. Ancak, norepinefrin geri alımı uyarıcı etkilerle ilişkilendirilmeye başlandı. Daha sonra trisikliklerin, 1969 yılında Carlsson ve Lindqvist ile Lapin ve Oxenkrug tarafından önerildiği gibi serotonini etkilediği düşünülmüştür. ⓘ

İkinci nesil antidepresanlar

Araştırmacılar, bu sistemleri seçici olarak hedefleyecek antihistaminik türevi bileşikleri izole etmek için rasyonel ilaç tasarımı sürecini başlattılar. Bu bileşiklerden patent alan ilk ilaç 1971 yılında zimelidin, klinik olarak piyasaya sürülen ilk ilaç ise indalpin olmuştur. Fluoksetin, 1988 yılında ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından ticari kullanım için onaylandı ve ilk gişe rekortmeni SSRI oldu. Fluoksetin 1970'lerin başında Eli Lilly and Company'de Bryan Molloy, Klaus Schmiegel, David T. Wong ve diğerleri tarafından geliştirilmiştir. SSRI'lar, çeşitli seçici etkilere sahip SNRI'lar ve NRI'lar gibi diğer yeni ilaçlarla birlikte "yeni antidepresanlar" olarak bilinmeye başlandı. ⓘ

Hızlı etkili antidepresanlar

Depresyonun klinik tedavisi için onay alan ilk hızlı etkili antidepresan olan Esketamine (Spravato markası), Mart 2019'da Amerika Birleşik Devletleri'nde bu endikasyon için kullanıma sunulmuştur. ⓘ

Araştırma

2016 yılında yapılan randomize kontrollü bir çalışma, tedaviye dirençli depresyonda psychedelic ayahuasca'nın hızlı antidepresan etkilerini olumlu sonuçlarla değerlendirmiştir. 2018 yılında FDA, tedaviye dirençli depresyon için psilosibin destekli terapi için Çığır Açan Terapi Tanımını vermiştir ve 2019 yılında FDA, majör depresif bozukluğu tedavi eden psilosibin terapisi için Çığır Açan Terapi Tanımını vermiştir. ⓘ

Toplum ve kültür

Reçete trendleri

Amerika Birleşik Devletleri'nde 2013 yılında en sık reçete edilen ilaç antidepresanlar olmuştur. Tahmini 16 milyon "uzun süreli" (24 aydan fazla) kullanıcının yaklaşık yüzde 70'i kadındır. 2017 itibariyle, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki beyazların yaklaşık %16,5'i antidepresan kullanırken, bu oran siyahlarda %5,6'dır. ⓘ

Birleşik Krallık'ta 2010 yılında rapor edilen rakamlar, Ulusal Sağlık Hizmeti (NHS) tarafından reçete edilen antidepresan sayısının on yıl içinde neredeyse iki katına çıktığını göstermiştir. 2014'te yayınlanan bir başka analiz, 1998-2012 yılları arasındaki 14 yılda toplumda her yıl verilen antidepresan sayısının 25 milyon artarak 15 milyondan 40 milyona yükseldiğini göstermiştir. Bu artışın yaklaşık %50'si 2008 bankacılık çöküşünden sonraki dört yıl içinde gerçekleşmiş ve bu süre zarfında reçetelerdeki yıllık artış %6,7'den %8,5'e yükselmiştir. Bu kaynaklar, durgunluğun yanı sıra, reçete yazma oranlarındaki değişiklikleri etkileyebilecek diğer faktörlerin de şunları içerebileceğini öne sürmektedir: teşhisteki gelişmeler, ruh sağlığını çevreleyen damgalamanın azalması, daha geniş reçete yazma eğilimleri, pratisyen hekim özellikleri, coğrafi konum ve konut durumu. Antidepresan tüketiminin artmasına katkıda bulunabilecek bir diğer faktör de bu ilaçların artık sosyal anksiyete ve travma sonrası stres bozukluğu gibi diğer durumlar için de kullanılıyor olmasıdır. ⓘ

SSRI sertralinin yapısal formülü ⓘ

Birleşik Devletler: 2010'da ABD perakende pazarında en sık reçete edilen antidepresanlar şunlardı:

İlaç adı	İlaç sınıfı	Toplam reçete ⓘ
Sertralin	SSRI	33,409,838
Sitalopram	SSRI	27,993,635
Fluoksetin	SSRI	24,473,994
Escitalopram	SSRI	23,000,456
Trazodon	SARI	18,786,495
Venlafaksin (tüm formülasyonlar)	SNRI	16,110,606
Bupropion (tüm formülasyonlar)	NDRI	15,792,653
Duloksetin	SNRI	14,591,949
Paroksetin	SSRI	12,979,366
Amitriptilin	TMB	12,611,254
Venlafaksin XR	SNRI	7,603,949
Bupropion XL	NDRI	7,317,814
Mirtazapin	TeCA	6,308,288
Venlafaksin ER	SNRI	5,526,132
Bupropion SR	NDRI	4,588,996
Desvenlafaxine	SNRI	3,412,354
Nortriptilin	TMB	3,210,476
Bupropion ER	NDRI	3,132,327
Venlafaksin	SNRI	2,980,525
Bupropion	NDRI	753,516

Hollanda: Hollanda'da en çok reçete edilen antidepresan paroksetin olup, bunu amitriptilin, sitalopram ve venlafaksin izlemektedir. ⓘ

Bağlılık

2003 yılı itibariyle, dünya genelinde insanların %30 ila 60'ının antidepresanlarını alma konusunda doktorlarının talimatlarına uymadığı ve 2013 yılı itibariyle ABD'de insanların yaklaşık %50'sinin antidepresanlarını doktorlarının belirttiği şekilde almadığı görülmüştür. ⓘ

İnsanlar antidepresanlarını almadıklarında, ilacın işe yaramaması, semptomların daha da kötüleşmesi, işlerini kaçırmaları ya da işte daha az üretken olmaları ve kişinin hastaneye yatırılması riski daha yüksektir. Bu durum aynı zamanda bakım masraflarını da artırmaktadır. ⓘ

Sosyal bilim perspektifi

Bazı akademisyenler antidepresanların ve diğer tıbbi tedavilerin kullanımının kültürler arası açıdan incelenmesi gerektiğinin altını çizmiştir, zira farklı kültürler kendi nüfusları içerisinde depresyonun ve diğer tıbbi durumların farklı tezahürlerini, semptomlarını, anlamlarını ve çağrışımlarını reçete etmekte ve gözlemlemektedir. Bu kültürler arası farklılıkların, bu farklı kültürlerde depresyon tedavisinde antidepresanların ve diğer stratejilerin algılanan etkinliği ve kullanımı üzerinde etkileri olduğu ileri sürülmüştür. Hindistan'da antidepresanlar büyük ölçüde marjinallikle mücadele araçları olarak görülmekte ve kullanımları yoluyla bireye topluma yeniden entegre olma becerisi vaat etmektedir - bu görüş ve ilişkilendirme Batı'da gözlemlenmemektedir. ⓘ

Çevresel etkiler

Antidepresanların çoğu serotonin, dopamin ve norepinepherin nörotransmitterlerinin geri alımını inhibe ederek işlev gördüğünden, bu ilaçlar dolaylı maruziyetten etkilenen diğer organizmalarda doğal nörotransmitter seviyelerine müdahale edebilir. Antidepresanlar fluoksetin ve sertralin, atık suların hakim olduğu akarsularda yaşayan sucul organizmalarda tespit edilmiştir. Yüzey sularında ve sucul organizmalarda antidepresanların varlığı endişe yaratmıştır çünkü fluoksetine maruz kalmaya bağlı olarak sucul organizmalar üzerinde ekotoksikolojik etkiler gösterilmiştir. ⓘ

Mercan resifi balıklarının serotonin aracılığıyla agresif davranışları modüle ettiği gösterilmiştir. Kabuklularda serotonin seviyelerini yapay olarak artırmak, sosyal statüyü geçici olarak tersine çevirebilir ve astları agresif ve bölgesel baskın erkeklere dönüştürebilir. ⓘ

Fluoksetine maruz kalmanın balıklarda serotonerjik aktiviteyi artırdığı ve ardından agresif davranışı azalttığı gösterilmiştir. İlgili çevresel konsantrasyonlarda fluoksetine perinatal maruziyetin, 1 aylık mürekkep balıklarında hafıza işlemede önemli değişikliklere yol açtığı gösterilmiştir. Bu bozulma mürekkep balıklarını dezavantajlı hale getirebilir ve hayatta kalmalarını azaltabilir. Oral olarak uygulanan fluoksetinin %10'undan biraz daha azı insanlardan değişmeden veya glukuronid olarak atılır. ⓘ