Sertralin

Sertralin ⓘ
Klinik veriler
Telaffuz	/ˈsɜːrtrəˌliːn/
Ticari isimler	Zoloft, Lustral, diğerleri
AHFS/Drugs.com	Monografi
MedlinePlus	a697048
Lisans verileri	US DailyMed: Sertralin;
Hamilelik; Kategori	AU: C; ;
Bağımlılık; sorumluluk	Hiçbiri
Güzergahları; YÖNETİM	Ağız yoluyla
İlaç sınıfı	Seçici serotonin geri alım inhibitörü
ATC kodu	N06AB06 (WHO) ;
Yasal statü
Yasal statü	AU: S4 (Sadece reçete ile); BIRLEŞIK KRALLIK: POM (Sadece reçete ile); ABD: ℞-sadece; Genel olarak: ℞ (Sadece reçete ile);
Farmakokinetik veriler
Biyoyararlanım	44%
Protein bağlama	98.5%
Metabolizma	Karaciğer (esas olarak CYP2B6 tarafından N-demetilasyon; ayrıca CYP2C19 ve diğerleri tarafından metabolizma)
Metabolitler	- Desmetilsertralin; - Diğerleri (örn. hidroksillenmiş metabolitler, glukuronid konjugatları)
Eliminasyon yarı ömrü	- Sertralin: 26 saat (kadınlarda 32 saat, erkeklerde 22 saat; aralık 13-45 saat); - Desmetilsertralin: 62-104 saat
Boşaltım	İdrar (%40-45); Dışkı (%40-45)
Tanımlayıcılar
	IUPAC adı (1S,4S)-4-(3,4-Diklorofenil)-N-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amin;
CAS Numarası	79617-96-2 ;
PubChem CID	68617;
IUPHAR/BPS	4798;
DrugBank	DB01104 ;
ChemSpider	61881 ;
UNII	QUC7NX6WMB;
KEGG	D02360 ; HCl olarak: D00825 ;
ChEBI	CHEBI:9123 ;
ChEMBL	ChEMBL809 ;
Kimyasal ve fiziksel veriler
Formül	C17H17Cl2N
Molar kütle	306,23 g-mol-1
3D model (JSmol)	İnteraktif görüntü;
	GÜLÜMSEMELER ClC1=CC=C([C@H]2C3=C([C@H](CC2)NC)C=CC=C3)C=C1Cl;
	InChI InChI=1S/C17H17Cl2N/c1-20-17-9-7-12(13-4-2-3-5-14(13)17)11-6-8-15(18)16(19)10-11/h2-6,8,10,12,17,20H,7,9H2,1H3/t12-,17-/m0/s1 ; Anahtar:VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N ;
	(doğrulayın)

Diğerlerinin yanı sıra Zoloft markası altında satılan sertralin, seçici serotonin geri alım inhibitörü (SSRI) sınıfından bir antidepresandır. Sertralinin depresyondaki etkinliği diğer antidepresanlara benzerdir ve farklılıklar çoğunlukla yan etkilerle sınırlıdır. Sertralin eski trisiklik antidepresanlardan daha iyi tolere edilir ve bazı depresyon alt tiplerinde fluoksetinden daha iyi sonuç verebilir. Sertralin panik bozukluk, sosyal anksiyete bozukluğu, yaygın anksiyete bozukluğu ve obsesif-kompulsif bozukluk (OKB) için etkilidir. Bununla birlikte, OKB için, özellikle sertralin ile birlikte bilişsel davranışçı terapi daha iyi bir tedavidir. Travma sonrası stres bozukluğu için onaylanmış olmasına rağmen, sertralin bu durumda sadece mütevazı bir iyileşmeye yol açar. Sertralin ayrıca adet öncesi disforik bozukluğun semptomlarını hafifletir ve tedavisi için sub-terapötik dozlarda veya aralıklı olarak kullanılabilir. ⓘ

Sertralin yüksek oranda bulantı, ishal, uykusuzluk ve cinsel yan etkilerle diğer SSRI'ların ortak yan etkilerini ve kontrendikasyonlarını paylaşır, ancak fazla kilo alımına yol açmadığı ve bilişsel performans üzerindeki etkilerinin hafif olduğu görülmektedir. Diğer antidepresanlara benzer şekilde, depresyon için sertralin kullanımı 25 yaşın altındaki kişilerde daha yüksek oranda intihar düşüncesi ve davranışı ile ilişkili olabilir. MAO inhibitörü ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır: bu kombinasyon serotonin sendromuna neden olur. Hamilelik sırasında alınan sertralin, yeni doğanlarda konjenital kalp defektlerinde önemli bir artış ile ilişkilidir. ⓘ

Sertralin, Pfizer'deki bilim insanları tarafından icat edilip geliştirilmiş ve 1991 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde tıbbi kullanım için onaylanmıştır. Dünya Sağlık Örgütü'nün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır. Jenerik bir ilaç olarak mevcuttur. Sertralin 2016 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen psikiyatrik ilaçtı ve 2019 yılında 37 milyondan fazla reçete ile Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen on ikinci ilaç oldu. ⓘ

Sertralinin yapısı ⓘ

Tıbbi kullanımları

Sertralin, obsesif kompulsif bozukluk (OKB), majör depresyon, sosyal fobi, vücut dismorfik bozukluğu, travma sonrası stres bozukluğu, premenstrüel disforik bozukluk gibi hastalıkların tedavisinde kullanılır. Ayrıca erken boşalma ve vasküler baş ağrısında da kullanımı görülmüştür fakat etkisine dair kanıtlar yeterli değildir. ⓘ

Depresyon

Çok sayıda kontrollü klinik çalışma sertralinin depresyon tedavisindeki etkinliğini ortaya koymuştur. Sertralin rutin klinik uygulamada da etkili bir antidepresandır. Sertralin ile tedaviye devam edilmesi hem mevcut depresif dönemin nüksetmesini hem de gelecekteki dönemleri (depresyonun nüksetmesi) önler. ⓘ

Birçok çift kör çalışmada sertralin, depresyonun daha kronik bir çeşidi olan distimi için plasebodan sürekli olarak daha etkili olmuştur ve bu açıdan imipramin ile karşılaştırılabilir. Sertralin ayrıca distimik hastaların depresyonunu psikoterapiden daha fazla iyileştirmektedir. ⓘ

Sınırlı pediyatrik veriler de pediyatrik popülasyonda depresif semptomlarda azalma olduğunu göstermektedir, ancak fluoksetinden sonra ikinci basamak tedavi olarak kalmaktadır. ⓘ

Diğer antidepresanlarla karşılaştırma

Genel olarak, sertralinin etkinliği diğer antidepresanlarla benzerdir. Örneğin, 12 yeni nesil antidepresanın meta-analizi, sertralin ve essitalopramın depresyonlu yetişkinlerin akut faz tedavisinde etkinlik ve kabul edilebilirlik açısından en iyisi olduğunu göstermiştir. Karşılaştırmalı klinik çalışmalar sertralinin depresyona karşı moklobemid, nefazodon, essitalopram, bupropion, sitalopram, fluvoksamin, paroksetin, venlafaksin ve mirtazapin ile benzer etkinlikte olduğunu göstermiştir. Sertralin, akut fazdaki (ilk 4 hafta) depresyon tedavisinde fluoksetinden daha etkili olabilir. ⓘ

Sertralin ve diğer bazı antidepresanlar arasında depresyonun farklı alt tiplerinin tedavisindeki etkinlikleri ve yan etkileri açısından farklılıklar vardır. Şiddetli depresyon için sertralin klomipramin kadar iyidir ancak daha iyi tolere edilir. Sertralin melankolik depresyonda fluoksetin, paroksetin ve mianserinden daha iyi etki gösterir ve amitriptilin ve klomipramin gibi trisiklik antidepresanlara benzer. OKB'nin eşlik ettiği depresyon tedavisinde sertralin, hem OKB hem de depresyon ölçümlerinde desipraminden önemli ölçüde daha iyi performans gösterir. Sertralin, eşlik eden panik bozukluğu olan depresyonun tedavisinde imipramine eşdeğerdir, ancak daha iyi tolere edilir. Amitriptilin ile karşılaştırıldığında, sertralin depresif hastaların yaşam kalitesinde daha büyük bir genel iyileşme sağlamıştır. ⓘ

Yaşlılarda depresyon

Yaşlı (60 yaş üstü) hastalarda depresyon tedavisinde kullanılan sertralin plasebodan üstündür ve diğer bir SSRI fluoksetin ve trisiklik antidepresanlar (TCA'lar) amitriptilin, nortriptilin ve imipramin ile karşılaştırılabilir. Sertralin, sertralin ile daha sık ortaya çıkan bulantı dışında, bu TCA'lardan çok daha düşük yan etki oranlarına sahiptir. Ayrıca, sertralin 70 yaş üstü alt grupta fluoksetin veya nortriptilinden daha etkili görünmektedir. Buna göre, yaşlı yetişkinlerde antidepresanların bir meta-analizi sertralin, paroksetin ve duloksetinin plasebodan daha iyi olduğunu bulmuştur. Öte yandan, 2003 yılında yapılan bir çalışmada etki büyüklüğü mütevazı olmuş ve plaseboya kıyasla yaşam kalitesinde bir iyileşme görülmemiştir. Demansta depresyon söz konusu olduğunda, plasebo ya da mirtazapine kıyasla sertralin tedavisinin bir yararı yoktur. ⓘ

Obsesif-kompulsif bozukluk

Sertralin yetişkinlerde ve çocuklarda OKB tedavisinde etkilidir. Daha iyi tolere edilmiş ve tedaviye niyet analizine göre OKB tedavisinin altın standardı olan klomipraminden daha iyi performans göstermiştir. Sertralin tedavisine devam edilmesi, 24 aya kadar kullanımını destekleyen uzun vadeli verilerle OKB nükslerinin önlenmesine yardımcı olur. OKB'nin etkili tedavisi için gerekli sertralin dozajlarının depresyon için normal dozajdan daha yüksek olduğu genel olarak kabul edilmektedir. Etki başlangıcı da OKB için depresyona göre daha yavaştır. Tedavi önerisi, tedaviye en az iki ay boyunca önerilen maksimum dozun yarısı ile başlamaktır. Bundan sonra, tatmin edici yanıt alınamayan durumlarda doz önerilen maksimal doza yükseltilebilir. ⓘ

Hem yetişkinlerde hem de çocuklarda tek başına bilişsel davranışçı terapi sertraline göre daha üstündür; ancak en iyi sonuçlar bu tedavilerin bir kombinasyonu kullanılarak elde edilmiştir. ⓘ

Panik bozukluğu

Sertralin panik bozukluğu tedavisinde plaseboya göre daha üstündür. Yanıt oranı dozdan bağımsızdır. Panik atak sıklığını yaklaşık %80 oranında azaltmanın (plasebo için %45'e kıyasla) ve genel anksiyeteyi azaltmanın yanı sıra, sertralin çoğu parametrede yaşam kalitesinde iyileşme ile sonuçlanmıştır. Sertralin ile "iyileşti" olarak değerlendirilen hastalar, plasebo ile "iyileşen" hastalara kıyasla daha iyi yaşam kalitesi bildirmişlerdir. Çalışmanın yazarları, sertralin ile elde edilen iyileşmenin plasebo ile elde edilen iyileşmeden farklı ve daha kaliteli olduğunu savunmuştur. Sertralin kadın ve erkeklerde ve agorafobisi olan ya da olmayan hastalarda eşit derecede etkilidir. Benzodiazepinlerle daha önceki başarısız tedavi etkinliğini azaltmamaktadır. Ancak, daha şiddetli paniği olan hastalarda yanıt oranı daha düşüktür. Tedaviye sertralin ve klonazepam ile eşzamanlı olarak başlanması ve ardından klonazepamın kademeli olarak kesilmesi yanıtı hızlandırabilir. ⓘ

Çift kör karşılaştırmalı çalışmalar sertralinin panik bozukluk üzerinde paroksetin veya imipramin ile aynı etkiye sahip olduğunu göstermiştir. Kesin olmamakla birlikte, sertralin denemelerinin sonuçlarının diğer anti-panik ajanların (klomipramin, imipramin, klonazepam, alprazolam ve fluvoksamin) ayrı denemeleriyle karşılaştırılması, bu ilaçların yaklaşık eşdeğerliğini göstermektedir. ⓘ

Diğer anksiyete bozuklukları

Sertralin, sosyal anksiyete bozukluğunun tedavisinde başarıyla kullanılmaktadır. Bozukluğun üç ana alanı da (korku, kaçınma ve fizyolojik belirtiler) sertraline yanıt verir. Yanıt alındıktan sonra idame tedavisi semptomların geri dönmesini engeller. İyileşme, bozukluğun daha geç, yetişkin başlangıcı olan hastalar arasında daha fazladır. Bir karşılaştırma çalışmasında, sertralin maruz bırakma terapisinden daha üstündü, ancak psikolojik müdahale ile tedavi edilen hastalar bir yıl süren takip sırasında iyileşmeye devam ederken, sertralin ile tedavi edilenler tedavi sonlandırıldıktan sonra kötüleşti. Sertralin ve bilişsel davranışçı terapi kombinasyonu, çocuklarda ve gençlerde tek başına her iki tedaviden daha etkili görünmektedir. ⓘ

Sertralin, yaygın anksiyete bozukluğunun tedavisi için onaylanmamıştır; ancak çeşitli kılavuzlar, iyi kalitede kontrollü klinik çalışmalara atıfta bulunarak ilk basamak ilaç olarak önermektedir. ⓘ

Premenstrüel disforik bozukluk

Sertralin, adet öncesi sendromun şiddetli bir formu olan adet öncesi disforik bozukluğun (PMDD) semptomlarını hafifletmede etkilidir. Plasebo alan vakaların %20-30'una karşılık sertralin ile tedavi edilen vakaların %50-60'ında belirgin iyileşme gözlenmiştir. İyileşme tedavinin ilk haftasında başlamış ve ruh hali, sinirlilik ve anksiyeteye ek olarak, iyileşme daha iyi aile işlevselliği, sosyal aktivite ve genel yaşam kalitesine de yansımıştır. Şişme, şişkinlik ve meme hassasiyeti gibi iş fonksiyonları ve fiziksel semptomlar sertraline daha az yanıt vermiştir. Sertralinin yalnızca luteal fazda, yani regl döneminden 12-14 gün önce alınmasının sürekli tedavi kadar işe yaradığı gösterilmiştir. Terapötik olmayan sertralin dozlarıyla (normal 50-100 mg'a karşı 25 mg) sürekli tedavi de etkilidir. ⓘ

Diğer endikasyonlar

Sertralin travma sonrası stres bozukluğu (TSSB) tedavisi için onaylanmıştır. Ulusal Klinik Mükemmeliyet Enstitüsü, ilaç tedavisini psikolojik tedaviye tercih eden hastalar için önermektedir. Diğer kılavuzlar da sertralini farmakolojik tedavi için ilk seçenek olarak önermektedir. Gerektiğinde, uzun süreli farmakoterapi faydalı olabilir. Sertralin için hem negatif hem de pozitif klinik çalışma sonuçları vardır ve bu durum çeşitli çalışmalara dahil edilen psikolojik travma türleri, semptomlar ve komorbiditeler ile açıklanabilir. Olumlu sonuçlar, ağırlıklı olarak kadınların (%75) dahil edildiği ve çoğunluğunun (%60) travmatik olay olarak fiziksel veya cinsel saldırıya maruz kaldığı çalışmalarda elde edilmiştir. Yukarıdaki önerilerin aksine, TSSB için sertralin klinik çalışmalarının bir meta-analizi, plasebodan önemli ölçüde daha iyi olmadığını bulmuştur. Bir başka meta-analiz sertralini ikinci sıraya düşürmüş ve travma odaklı psikoterapiyi birinci basamak müdahale olarak önermiştir. Yazarlar, Pfizer'in meta-analize dahil edilmesi için olumsuz bir çalışmanın sonuçlarını sunmayı reddettiğini ve sonuçların güvenilmez olduğunu belirtmişlerdir. ⓘ

Sertralin günlük olarak alındığında erken boşalma tedavisi için faydalı olabilir. Sertralinin bir dezavantajı, boşalmayı önemli ölçüde geciktirmek için sürekli günlük tedavi gerektirmesidir. ⓘ

2019 yılında yapılan sistematik bir inceleme, sertralinin depresif hastalarda ve diğer komorbiditeleri olan hastalarda öfke, sinirlilik ve düşmanlığı kontrol etmenin iyi bir yolu olabileceğini öne sürmüştür. ⓘ

Kontrendikasyonlar

Sertralin, monoamin oksidaz inhibitörleri veya antipsikotik pimozid alan kişilerde kontrendikedir. Sertralin konsantresi alkol içerir ve bu nedenle disülfiram ile kontrendikedir. Reçeteleme bilgileri, yaşlıların ve karaciğer bozukluğu olan hastaların tedavisine "dikkatle yaklaşılmasını" önermektedir. Bu gruplarda sertralinin daha yavaş eliminasyonu nedeniyle, sertraline maruziyetleri aynı doz için ortalama maruziyetin üç katı kadar yüksek olabilir. ⓘ

Yan etkiler

Bulantı, boşalma yetersizliği, uykusuzluk, ishal, ağız kuruluğu, somnolans, baş dönmesi, tremor, baş ağrısı, aşırı terleme, yorgunluk ve libido azalması, plasebodan en büyük farkla sertralin ile ilişkili yaygın yan etkilerdir. Tedavinin kesilmesine en sık neden olanlar bulantı, ishal ve uykusuzluktur. İshal görülme sıklığı sertralin ile - özellikle yüksek dozlarda reçete edildiğinde - diğer SSRI'lara kıyasla daha yüksektir. ⓘ

Depresyon için altı aydan fazla sertralin tedavisi gören kişilerde %0,1 oranında önemsiz bir kilo artışı görülmüştür. Benzer şekilde, OKB için 30 ay süren sertralin tedavisi ortalama %1,5 (1 kg) kilo artışı ile sonuçlanmıştır. Fark istatistiksel anlamlılığa ulaşmasa da, ortalama kilo artışı fluoksetin için daha düşük (%1), sitalopram, fluvoksamin ve paroksetin için daha yüksektir (%2,5). Sertralin grubunun %4,5'i büyük miktarda kilo almıştır (%7'den fazla kazanç olarak tanımlanmıştır). Bu sonuç, literatüre göre hastaların %3-6'sının başlangıçtaki kilolarının %7'sinden fazlasını aldığı plasebo ile karşılaştırıldığında olumludur. Büyük kilo artışı sadece sertralin grubunun kadın üyeleri arasında gözlenmiştir; grubun küçük olması nedeniyle bu bulgunun önemi belirsizdir. ⓘ

Sağlıklı gönüllülerin iki haftalık tedavisinde, sertralin sözel akıcılığı hafifçe geliştirmiş ancak kelime öğrenmeyi, kısa süreli hafızayı, uyanıklığı, titreşim füzyon süresini, seçim reaksiyon süresini, hafıza aralığını veya psikomotor koordinasyonu etkilememiştir. Daha düşük öznel derecelendirmeye, yani daha kötü performans gösterdiklerini hissetmelerine rağmen, sağlıklı kontrollere kıyasla 1,5 yıl boyunca sertralin ile depresyon tedavisi gören bir grup insanda nesnel bilişsel performansta klinik olarak anlamlı bir fark gözlenmemiştir. Anksiyete bozuklukları için altı hafta boyunca sertralin alan çocuk ve ergenlerde, 20 hafıza, dikkat ve uyanıklık ölçümünden 18'i değişmeden kalmıştır. Bölünmüş dikkat iyileşmiş ve girişim koşulları altında sözel hafıza marjinal olarak azalmıştır. Alınan çok sayıda ölçüm nedeniyle, bu değişikliklerin yine de şansa bağlı olması mümkündür. Sertralinin dopaminerjik nörotransmisyon üzerindeki benzersiz etkisi, biliş ve uyanıklık üzerindeki bu etkilerle ilişkili olabilir. ⓘ

Sertralinin anne sütü yoluyla bebeğe geçme olasılığı düşüktür ve emziren annelerin antidepresan tedavisinde tercih edilen seçenek olarak önerilmektedir. Annelerine hamilelik sırasında sertralin reçete edilen çocuklar arasında doğuştan kalp kusurlarında %29-42 oranında artış vardır ve ilk üç aylık dönemde sertralin kullanımı septal kalp kusurlarında 2,7 kat artış ile ilişkilidir. ⓘ

Sertralin tedavisinin aniden kesilmesi yoksunluk veya kesilme sendromuna neden olabilir. Baş dönmesi, uykusuzluk, anksiyete, ajitasyon ve sinirlilik yaygın semptomlarıdır. Tipik olarak ilacın kesilmesinden sonraki birkaç gün içinde ortaya çıkar ve birkaç hafta sürer. Sertralin için yoksunluk belirtileri paroksetine göre daha az şiddetli ve sık, fluoksetine göre ise daha sıktır. Çoğu vakada semptomlar hafiftir, kısa sürelidir ve tedavi olmaksızın düzelir. Daha ciddi vakalar genellikle ilacın geçici olarak yeniden verilmesiyle ve daha yavaş bir azaltma oranıyla başarılı bir şekilde tedavi edilir. ⓘ

Sertralin ve genel olarak SSRI antidepresanları bruksizm ve diğer hareket bozuklukları ile ilişkili olabilir. Sertralin, etiyolojisi bilinmeyen nadir bir durum olan mikroskobik kolit ile ilişkili görünmektedir. ⓘ

Cinsel

Diğer SSRI'lar gibi sertralin de cinsel uyarılma bozukluğu, erektil disfonksiyon ve orgazma ulaşmada zorluk gibi cinsel yan etkilerle ilişkilidir. Nefazodon ve bupropionun cinsel işlevsellik üzerinde olumsuz etkileri bulunmazken, sertralin kullanan erkeklerin %67'si tedavi öncesinde %18'e kıyasla boşalma güçlüğü yaşamıştır. "Kadınlar için yetersiz kayganlaşma ve şişme, erkekler içinse ereksiyon güçlüğü" olarak tanımlanan cinsel uyarılma bozukluğu, plasebo kullanan hastaların %1'ine kıyasla sertralin kullanan kişilerin %12'sinde görülmüştür. Sertralin tedavisinden kaynaklanan ruh hali iyileşmesi bazen bu yan etkilere karşı koymuş, böylece cinsel istek ve seksten genel memnuniyet sertralin tedavisinden önceki ile aynı kalmıştır. Bununla birlikte, plasebo etkisi altında arzu ve memnuniyet biraz iyileşmiştir. Bazı kişiler SSRI almayı bıraktıktan sonra da cinsel yan etkiler yaşamaya devam etmektedir. ⓘ

İntihar

FDA, sertralin de dahil olmak üzere tüm antidepresanların 25 yaşından küçük kişilerde intihar riskini artırdığını belirten kutulu bir uyarı taşımasını zorunlu kılmaktadır. Bu uyarı, FDA uzmanlarından oluşan iki bağımsız grup tarafından yürütülen ve çocuklarda ve ergenlerde intihar düşüncesi ve davranışında %100'lük, 18-24 yaş grubunda ise %50'lik bir artış tespit eden istatistiksel analizlere dayanmaktadır. ⓘ

Klinik çalışmalarda intihar düşüncesi ve davranışı nadirdir. Yukarıdaki analiz için FDA, istatistiksel olarak anlamlı sonuçlar elde etmek amacıyla 11 antidepresanın psikiyatrik endikasyonlara yönelik 295 denemesinin sonuçlarını birleştirmiştir. Ayrı ayrı değerlendirildiğinde, yetişkinlerde sertralin kullanımı, kullanılan istatistiksel tekniğe bağlı olarak intihar davranışı olasılığını marjinal bir istatistiksel anlamlılıkla %37 veya %50 oranında azaltmıştır. FDA analizinin yazarları, "bu incelemede yapılan çok sayıda karşılaştırma göz önüne alındığında, şansın bu fark için çok makul bir açıklama olduğunu" belirtmektedir. Sertralin üreticisi Pfizer tarafından daha sonra sunulan daha eksiksiz veriler intihar davranışının arttığını göstermiştir. Benzer şekilde, Birleşik Krallık MHRA tarafından yapılan analizde, sertralin kullanan hastalarda plasebo kullananlara kıyasla istatistiksel anlamlılığa ulaşmamakla birlikte intiharla ilgili olayların görülme olasılığında %50'lik bir artış tespit edilmiştir. ⓘ

Aşırı doz

Akut doz aşımı genellikle kusma, letarji, ataksi, taşikardi ve nöbetlerle kendini gösterir. Sertralin ve başlıca aktif metaboliti olan norsertralinin plazma, serum veya kan konsantrasyonları, hastanede yatan hastalarda zehirlenme tanısını doğrulamak veya ölümlerin tıbbi soruşturmasına yardımcı olmak için ölçülebilir. Diğer SSRI'ların çoğunda olduğu gibi aşırı dozda toksisitesinin nispeten düşük olduğu düşünülmektedir. ⓘ

Etkileşimler

Sertralin in vitro olarak CYP2D6 ve CYP2B6'nın orta derecede inhibitörüdür. Buna göre, insan çalışmalarında metoprolol, dekstrometorfan, desipramin, imipramin ve nortriptilin gibi CYP2D6 substratlarının yanı sıra CYP3A4/CYP2D6 substratı haloperidolün kan seviyelerinde artışa neden olmuştur. Bu etki doza bağlıdır; örneğin, 50 mg sertralin ile birlikte uygulama desipramine %20 daha fazla maruz kalmaya neden olurken, 150 mg sertralin %70 artışa yol açmıştır. Plasebo kontrollü bir çalışmada, sertralin ve metadonun birlikte uygulanması, öncelikle CYP2B6 tarafından metabolize edilen metadonun kan seviyelerinde %40'lık bir artışa neden olmuştur. ⓘ

Sertralin, CYP2C9 veya CYP2C19 substratları olan diazepam, tolbutamid ve varfarin metabolizması üzerinde hafif bir inhibitör etkiye sahipti; bu etkinin klinik önemi belirsizdi. İn vitro verilerden beklendiği gibi, sertralin CYP3A4 substratları olan eritromisin, alprazolam, karbamazepin, klonazepam ve terfenadinin insan metabolizmasını değiştirmemiştir; CYP1A2 substratı olan klozapinin metabolizmasını da etkilememiştir. ⓘ

Sertralinin, karaciğerde metabolize olmayan digoksin ve atenololün etkileri üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Vaka raporları, sertralinin fenitoin veya zolpidem ile birlikte alınmasının sertralin metabolizmasını indükleyebileceğini ve etkinliğini azaltabileceğini ve sertralinin lamotrijin ile birlikte alınmasının, muhtemelen glukuronidasyonun inhibisyonu yoluyla lamotrijinin kan seviyesini artırabileceğini göstermektedir. ⓘ

CYP2C19 inhibitörü esomeprazol kan plazmasındaki sertralin konsantrasyonlarını yaklaşık %40 oranında artırmıştır. ⓘ

Klinik raporlar sertralin ile MAOI'ler olan izokarboksazid ve tranilsipromin arasındaki etkileşimin serotonin sendromuna neden olabileceğini göstermektedir. Sertralinin lityum ile birlikte uygulandığı plasebo kontrollü bir çalışmada, deneklerin %35'inde titreme görülürken, plasebo alanların hiçbirinde titreme görülmemiştir. ⓘ

Sertralin greyfurt suyu ile etkileşebilir-bkz "Greyfurt-ilaç etkileşimleri". ⓘ

Farmakoloji

Farmakodinamik

Sertralinin moleküler hedefleri ⓘ
Site	K_i (nM)	Türler
SERT	0.15–3.3	İnsan
NET	420–925	İnsan
DAT	22–315	İnsan
5-HT_1A	>35,000	İnsan
5-HT_2A	2,207	Sıçan
5-HT_2C	2,298	Domuz
α_1A	1900	İnsan
α_1B	3,500	İnsan
α_1D	2,500	İnsan
α₂	477–4,100	İnsan
D₂	10,700	İnsan
H₁	24,000	İnsan
mACh	427–2,100	İnsan
σ₁	32–57	Sıçan
σ₂	5,297	Sıçan
Aksi belirtilmedikçe değerler Ki (nM)'dir. Değer ne kadar küçükse, ilaç o bölgeye o kadar güçlü bağlanır veya inhibe eder.

Sertralin seçici bir serotonin geri alım inhibitörüdür (SSRI). Serotonin taşıyıcısına (SERT) bağlanarak serotoninin nöronal geri alımını inhibe eder ve merkezi sinir sistemindeki serotonerjik aktiviteyi güçlendirir. Norepinefrin taşıyıcı (NET), serotonin, dopamin, adrenerjik, histamin, asetilkolin, GABA veya benzodiazepin reseptörlerini önemli ölçüde etkilemez. ⓘ

Sertralin ayrıca dopamin taşıyıcısının (DAT) inhibitörü ve sigma σ₁ reseptörünün antagonisti (ancak σ₂ reseptörünün değil) olarak nispeten yüksek aktivite gösterir. Bununla birlikte, sertralinin ana hedefine (SERT) olan afinitesi, σ₁ reseptörü ve DAT'a olan afinitesinden çok daha fazladır. Sertralinin farmakolojisinde σ₁ reseptörünün bir rolü olabileceği düşünülse de, bu reseptörün sertralinin etkilerindeki önemi belirsizdir. Benzer şekilde, sertralinin dopamin taşıyıcısını bloke etmesinin klinik önemi de belirsizdir. ⓘ

Farmakokinetik

Desmetilsertralin, sertalinin majör metaboliti. ⓘ

Emilim

Tek bir oral sertralin dozunu takiben, sertralinin ortalama pik kan seviyeleri 4.5 ila 8.4 saat arasında ortaya çıkar. Biyoyararlanım, 150 ila 200 mg'lık bir doz aralığında muhtemelen doğrusal ve dozla orantılıdır. Sertralinin gıda ile birlikte alınması sertralin pik seviyelerini ve toplam maruziyeti hafifçe artırır. Sürekli uygulama ile yaklaşık 2 kat sertralin birikimi olur ve kararlı durum seviyelerine bir hafta içinde ulaşılır. ⓘ

Dağılım

Sertralin, 20 ila 500 ng/mL konsantrasyon aralığında yüksek oranda plazma proteinine bağlanmaktadır (%98,5). Yüksek plazma proteini bağlanmasına rağmen, sertralin ve metaboliti desmetilsertralinin test edilen 300 ng/mL ve 200 ng/mL konsantrasyonlarında, plazma proteinine yüksek oranda bağlanan diğer iki ilaç olan varfarin ve propranololün plazma proteinine bağlanmasını etkilemediği bulunmuştur. ⓘ

Metabolizma

Sertralin, iki erkekte plazma radyoaktivitesinin %5'inden azının değişmemiş sertralin olduğu küçük bir radyolabeled sertralin çalışmasında gösterildiği gibi, kapsamlı ilk geçiş metabolizmasına tabidir. Sertralin için başlıca metabolik yol, esas olarak CYP2B6 tarafından desmetilsertraline (N-desmetilsertralin) N-demetilasyondur. Hem sertralin hem de desmetilsertralinin indirgenmesi, hidroksilasyonu ve glukuronid konjugasyonu da gerçekleşir. Desmetilsertralin, farmakolojik olarak aktif olmakla birlikte, serotonin geri alım inhibitörü olarak sertralinden önemli ölçüde (50 kat) daha zayıftır ve sertralinin klinik etkileri üzerindeki etkisinin ihmal edilebilir olduğu düşünülmektedir. İn vitro çalışmalara dayanarak, sertralin birden fazla sitokrom 450 izoformu tarafından metabolize edilir; ancak, insan vücudunda CYP2C19'un en önemli rolü oynadığı ve bunu CYP2B6'nın izlediği görülmektedir. Sitokrom P450 sistemine ek olarak, sertralin in vitro olarak monoamin oksidazlar tarafından oksidatif olarak deamine edilebilir; ancak bu metabolik yol in vivo olarak hiç çalışılmamıştır. ⓘ

Eliminasyon

Sertralinin eliminasyon yarılanma ömrü ortalama 26 saat olup, 13 ila 45 saat arasında değişmektedir. Sertralinin yarılanma ömrü kadınlarda (32 saat) erkeklerden (22 saat) daha uzundur, bu da kadınlarda erkeklere kıyasla 1,5 kat daha fazla sertraline maruz kalınmasına yol açar. Desmetilsertralinin eliminasyon yarı ömrü 62 ila 104 saattir. ⓘ

İki erkek üzerinde yapılan küçük bir çalışmada, sertralin idrar ve dışkı ile benzer derecelerde atılmıştır (9 gün içinde her biri %40 ila 45). Değişmemiş sertralin idrarda tespit edilemezken, dışkıda %12 ila 14 oranında değişmemiş sertralin bulunmuştur. ⓘ

Farmakogenomik

CYP2C19 ve CYP2B6'nın sertralin metabolizmasında rol oynayan anahtar sitokrom P450 enzimleri olduğu düşünülmektedir. CYP2C19 normal (yaygın) metabolize edicilere kıyasla, zayıf metabolize ediciler 2,7 kat, orta metabolize ediciler ise 1,4 kat daha yüksek sertralin seviyelerine sahiptir. Buna karşılık, CYP2B6 zayıf metabolize ediciler 1,6 kat, orta metabolize ediciler ise 1,2 kat daha yüksek sertralin seviyelerine sahiptir. ⓘ

Tarihçe

Sertralinin türetildiği tiyotiksen, lometralin ve tametralinin iskelet formülleri. Sertralinin yapısıyla ortak noktalar yeşil renkle vurgulanmıştır. ⓘ

Sertralinin geçmişi, Pfizer kimyageri Reinhard Sarges'in nöroleptik tiyotiksen ve pinoksepin yapılarına dayanarak lometralin de dahil olmak üzere yeni bir psikoaktif bileşik serisi icat ettiği 1970'lerin başına kadar uzanmaktadır. Bu bileşikler üzerinde yapılan daha ileri çalışmalar, bir norepinefrin ve daha zayıf dopamin geri alım inhibitörü olan tametraline yol açtı. Tametralinin geliştirilmesi, hayvanlarda gözlenen istenmeyen uyarıcı etkiler nedeniyle kısa süre sonra durduruldu. Birkaç yıl sonra, 1977'de farmakolog Kenneth Koe, çeşitli geri alım inhibitörlerinin yapısal özelliklerini karşılaştırdıktan sonra tametralin serisiyle ilgilenmeye başladı. Başka bir Pfizer kimyacısı olan Willard Welch'ten daha önce keşfedilmemiş bazı tametralin türevlerini sentezlemesini istedi. Welch bir dizi güçlü norepinefrin ve üçlü geri alım inhibitörü üretti, ancak bilim insanlarını şaşırtan bir şekilde, genellikle inaktif olan cis-analoglarının bir temsilcisi serotonin geri alım inhibitörü idi. Welch daha sonra bu bileşiğin stereoizomerlerini hazırladı ve bunlar hayvan davranış bilimcisi Albert Weissman tarafından in vivo olarak test edildi. En güçlü ve seçici (+)-izomeri daha da geliştirildi ve sonunda sertralin olarak adlandırıldı. Weissman ve Koe, grubun SSRI türünde bir antidepresan üretmek üzere kurulmadığını, bu anlamda araştırmalarının "çok hedef odaklı" olmadığını ve sertralin molekülünün keşfinin tesadüfi olduğunu hatırlattı. Welch'e göre, Pfizer'deki ana akımın dışında çalıştılar ve hatta "resmi bir proje ekibine sahip değillerdi". Pfizer başka bir şirketten antidepresan adayı lisanslamayı düşündüğünden, grup sertralin geliştirmeye devam etmek için başlangıçtaki bürokratik isteksizliğin üstesinden gelmek zorundaydı. ⓘ

Sertralin, Psikofarmakolojik İlaçlar Danışma Komitesi'nin tavsiyesi üzerine 1991 yılında ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylandı; bir önceki yıl Birleşik Krallık'ta piyasaya sürülmüştü. FDA komitesi, sertralinin majör depresyon tedavisi için güvenli ve etkili olduğu konusunda fikir birliğine varmıştır. Tartışma sırasında, FDA Nörofarmakolojik İlaç Ürünleri Bölümü Direktörü Paul Leber, ayakta tedavi gören depresyon hastaları üzerindeki tedavi etkisinin "mütevazı ila minimal" olması nedeniyle onay vermenin "zor bir karar" olduğunu belirtti. Diğer uzmanlar ilacın yatan hastalar üzerindeki etkisinin plasebodan farklı olmadığını vurgulamış ve Pfizer'in klinik deneyleri kötü tasarlamasını eleştirmiştir. Örneğin, katılımcıların %40'ı denemelerden çekilmiş ve bu da geçerliliklerini önemli ölçüde azaltmıştır. ⓘ

2002 yılına kadar, sertralin sadece 18 yaş ve üzeri yetişkinlerde kullanım için onaylanmıştı; o yıl, FDA tarafından 6 yaş ve üzeri şiddetli OKB'li çocukların tedavisinde kullanım için onaylandı. 2003 yılında Birleşik Krallık İlaç ve Sağlık Ürünleri Düzenleme Kurumu, fluoksetin (Prozac) dışında SSRI'ların 18 yaşın altındaki hastalarda depresyon tedavisi için uygun olmadığına dair bir kılavuz yayınlamıştır. Bununla birlikte, sertralin Birleşik Krallık'ta çocuklarda ve ergenlerde OKB tedavisi için hala kullanılabilmektedir. 2005 yılında FDA, sertralin de dahil olmak üzere tüm antidepresanlara pediatrik intihar davranışı ile ilgili kutulu bir uyarı eklemiştir. 2007 yılında, 18-24 yaş arası genç yetişkinlerde intihar davranışı ile ilgili bir uyarı eklemek için etiketleme tekrar değiştirilmiştir. ⓘ

Toplum ve kültür

Genel kullanılabilirlik

Zoloft'un ABD patenti 2006 yılında sona ermiştir ve sertralin jenerik formda mevcuttur ve dünya çapında birçok marka adı altında pazarlanmaktadır. ⓘ

Mayıs 2020'de FDA, Zoloft'u şu anda kıtlıkla karşı karşıya olan ilaçlar listesine yerleştirdi. ⓘ

Sosyal fobi

Liebowitz Sosyal Anksiyete Skalası puanlarına göre plasebo etkisi ile iyileşme görülmezken sertralin ile yüksek ilerleme sağlanmıştır. Sertralin ile bilişsel davranışçı terapi çocuklarda üstün bir yanıt oranına sahiptir. ⓘ

Premenstrüel sendrom

Sertralin dahil SSRI grubu ilaçların adet öncesi sendrom belirtilerini azalttıkları görülmüştür. Bulantı gibi yan etkileri yaygındır. Sertralin premenstrüel sendromun şiddetli semptomlarını azaltmada etkilidir. ⓘ