Fluoksetin
 | |
 Fluoksetin (üstte), (R)-fluoksetin (sol), (S)-fluoksetin (sağ) | |
| Klinik veriler | |
|---|---|
| Telaffuz | /fluˈɒksətiːn/ |
| Ticari isimler | Prozac, Sarafem, Adofen, diğerleri |
| AHFS/Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a689006 |
| Lisans verileri |
|
| Hamilelik Kategori |
|
| Bağımlılık sorumluluk | Hiçbiri |
| Güzergahları YÖNETİM | Ağız yoluyla |
| İlaç sınıfı | Seçici serotonin geri alım inhibitörü (SSRI) |
| ATC kodu |
|
| Yasal statü | |
| Yasal statü |
|
| Farmakokinetik veriler | |
| Biyoyararlanım | 60–80% |
| Protein bağlama | 94–95% |
| Metabolizma | Karaciğer (çoğunlukla CYP2D6 aracılı) |
| Metabolitler | norfluoksetin, desmetilfluoksetin |
| Eliminasyon yarı ömrü | 1-3 gün (akut) 4-6 gün (kronik) |
| Boşaltım | İdrar (%80), dışkı (%15) |
| Tanımlayıcılar | |
IUPAC adı
| |
| CAS Numarası |
|
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank |
|
| ChemSpider | |
| UNII |
|
| KEGG | |
| ChEBI |
|
| ChEMBL |
|
| Kimyasal ve fiziksel veriler | |
| Formül | C17H18F3NO |
| Molar kütle | 309.332 g-mol-1 |
| 3D model (JSmol) | |
| Kiralite | Rasemik karışım |
| Erime noktası | 179 ila 182 °C (354 ila 360 °F) |
| Kaynama noktası | 395 °C (743 °F) |
| Suda çözünürlük | 14 |
GÜLÜMSEMELER
| |
InChI
| |
| (doğrulayın) | |
Diğerlerinin yanı sıra Prozac ve Sarafem markaları altında satılan fluoksetin, seçici serotonin geri alım inhibitörü (SSRI) sınıfından bir antidepresandır. Majör depresif bozukluk, obsesif kompulsif bozukluk (OKB), bulimia nervoza, panik bozukluk ve premenstrüel disforik bozukluk tedavisinde kullanılır. Ayrıca ergenlerde ve 8 yaş ve üzeri çocuklarda majör depresif bozukluğun tedavisi için de onaylanmıştır. Erken boşalma tedavisinde de kullanılmıştır. Fluoksetin ağız yoluyla alınır. ⓘ
Yaygın yan etkiler arasında hazımsızlık, uyku sorunu, cinsel işlev bozukluğu, iştahsızlık, ağız kuruluğu ve döküntü yer alır. Ciddi yan etkiler arasında serotonin sendromu, mani, nöbetler, 25 yaşın altındaki kişilerde intihar davranışı riskinde artış ve kanama riskinde artış yer alır. Antidepresan kesilme sendromunun fluoksetin ile ortaya çıkma olasılığı diğer antidepresanlara göre daha düşüktür, ancak yine de birçok vakada görülür. Hamilelik sırasında alınan fluoksetin, yenidoğanlarda konjenital kalp defektlerinde önemli artış ile ilişkilidir. Hamilelik sırasında kullanılmışsa veya diğer antidepresanlar etkisiz kalmışsa, emzirme döneminde fluoksetin tedavisine devam edilebileceği öne sürülmüştür. ⓘ
Fluoksetin 1972 yılında Eli Lilly and Company tarafından keşfedilmiş ve 1986 yılında tıbbi kullanıma girmiştir. Dünya Sağlık Örgütü'nün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır. Jenerik bir ilaç olarak mevcuttur. 2019 yılında, 27 milyondan fazla reçete ile Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen 20. ilaç olmuştur. Lilly ayrıca fluoksetini olanzapin ile sabit doz kombinasyonu halinde olanzapin/fluoksetin (Symbyax) olarak pazarlamaktadır. ⓘ
Fluoksetin başlıca santral nöronlarda serotonin seçici geri alımını inhibe eden (Selective Serotonine Reuptake Inhibitor) bir antidepresandır. Fluoksetin, seçici olarak serotoninin geri alımını engeller; fakat noradrenalin ve dopamin geri alımını etkilemez. Fluoksetin; adrenalin, asetilkolin, serotonin, dopamin, histamin ve GABA reseptörleri ile etkileşim göstermez. ⓘ
Molekül DSÖ'nün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır. ⓘ
Tıbbi kullanımlar
Fluoksetin sıklıkla majör depresif bozukluk, obsesif kompulsif bozukluk (OKB), travma sonrası stres bozukluğu (TSSB), bulimia nervoza, panik bozukluk, adet öncesi disforik bozukluk ve trikotillomani tedavisinde kullanılır. Ayrıca katapleksi, obezite ve alkol bağımlılığının yanı sıra tıkınırcasına yeme bozukluğu için de kullanılmıştır. Fluoksetin sosyal anksiyete bozukluğu için etkisiz görünmektedir. Çalışmalar otizmli çocuklarda bir faydayı desteklememektedir, ancak yetişkin otizminde faydası olduğuna dair geçici kanıtlar vardır. Fluvoksamin ile birlikte fluoksetin, erken verildiğinde COVID-19 şiddetini azaltmak için potansiyel bir tedavi olarak bazı başlangıç vaatleri göstermiştir. ⓘ
Depresyon
Yetişkinlerin yanı sıra çocuk ve ergenlerde (8-18 yaş) majör depresif bozukluğun akut ve idame tedavisinde fluoksetinin etkinliği çok sayıda klinik çalışmada ortaya konmuştur. Fluoksetin, 6 haftalık çift kör kontrollü çalışmalarda depresyon için etkili olmasının yanı sıra, başlangıçta fluoksetine yanıt veren hastalar 38 hafta daha tedavi edildiğinde, depresyon nüksünün önlenmesinde plasebodan daha iyi sonuç vermiştir. Fluoksetinin geriatrik ve pediatrik depresyon için etkinliği plasebo kontrollü çalışmalarda da gösterilmiştir. ⓘ
Fluoksetin trisiklik antidepresanlar kadar etkilidir ancak daha iyi tolere edilir. Klinik çalışmaların bir ağ analizine göre, fluoksetin daha az etkili antidepresanlar grubuna ait olabilir; ancak kabul edilebilirliği agomelatin hariç diğer antidepresanlardan daha yüksektir. ⓘ
Obsesif-kompulsif bozukluk
Fluoksetinin obsesif kompulsif bozukluk (OKB) tedavisindeki etkinliği iki randomize çok merkezli faz III klinik çalışmada gösterilmiştir. Bu çalışmaların birleştirilmiş sonuçları, en yüksek dozla tedavi edilen tamamlayıcıların %47'sinin 13 haftalık tedaviden sonra, çalışmanın plasebo kolundaki %11'e kıyasla "çok iyileştiğini" veya "çok iyileştiğini" göstermiştir. Amerikan Çocuk ve Ergen Psikiyatrisi Akademisi, fluoksetin de dahil olmak üzere SSRI'ların, orta ila şiddetli OKB tedavisi için bilişsel davranışçı terapi (CBT) ile birlikte çocuklarda ilk basamak tedavi olarak kullanılması gerektiğini belirtmektedir. ⓘ
Panik bozukluğu
Panik bozukluğu tedavisinde fluoksetinin etkinliği, agorafobili veya agorafobisiz panik bozukluğu tanısı konmuş hastaların dahil edildiği iki adet 12 haftalık randomize çok merkezli faz III klinik çalışmada gösterilmiştir. İlk çalışmada, fluoksetinle tedavi edilen koldaki deneklerin %42'si çalışmanın sonunda panik ataklardan kurtulurken, bu oran plasebo kolunda %28 olmuştur. İkinci denemede, fluoksetin ile tedavi edilen hastaların %62'si çalışmanın sonunda panik ataklardan kurtulurken, bu oran plasebo kolunda %44 olmuştur. ⓘ
Bulimia nervoza
2011 yılında yapılan sistematik bir incelemede bulimia nervoza tedavisinde fluoksetini plasebo ile karşılaştıran yedi çalışma ele alınmış ve bunlardan altısında kusma ve tıkınırcasına yeme gibi semptomlarda istatistiksel olarak anlamlı bir azalma tespit edilmiştir. Bununla birlikte, fluoksetin ve psikoterapi tek başına psikoterapi ile karşılaştırıldığında tedavi kolları arasında bir fark gözlenmemiştir. ⓘ
Premenstrüel disforik bozukluk
Fluoksetin, bireylerin menstrüasyonun luteal fazı sırasında aylık olarak duygusal ve somatik semptomlara sahip olduğu bir durum olan premenstrüel disforik bozukluğu tedavi etmek için kullanılır. Fluoksetinin günde 20 mg alınması PMDD tedavisinde etkili olabilir, ancak günde 10 mg'lık dozlar da etkili bir şekilde reçete edilmiştir. ⓘ
Dürtüsel saldırganlık
Fluoksetin, düşük yoğunluklu dürtüsel saldırganlığın tedavisi için birinci basamak ilaç olarak kabul edilir. Fluoksetin, aralıklı agresif bozukluk ve borderline kişilik bozukluğu hastalarında düşük yoğunluklu agresif davranışları azaltmıştır. Fluoksetin ayrıca bu tür davranış öyküsü olan alkoliklerde aile içi şiddet eylemlerini azaltmıştır. ⓘ
Özel popülasyonlar
Çocuklarda ve ergenlerde fluoksetin, etkinliğini ve tolere edilebilirliğini destekleyen geçici kanıtlar nedeniyle tercih edilen antidepresandır. Hamilelikte fluoksetin, ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından C kategorisinde bir ilaç olarak kabul edilmektedir. Fluoksetin maruziyetinden kaynaklanan majör fetal malformasyon riskinin arttığını destekleyen kanıtlar sınırlıdır, ancak Birleşik Krallık İlaç ve Sağlık Ürünleri Düzenleme Kurumu (MHRA) reçete yazanları ve hastaları ilk trimesterde (organogenez, fetal organların oluşumu sırasında) fluoksetin maruziyetinin yenidoğanda konjenital kardiyak malformasyon riskinde hafif bir artışa neden olma potansiyeli konusunda uyarmıştır. Ayrıca, bir çalışmada ilk trimesterde fluoksetin kullanımı ile minör fetal malformasyon riskinde artış arasında bir ilişki gözlenmiştir. ⓘ
Ancak, Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada'da yayınlanan 21 çalışmanın sistematik incelemesi ve meta-analizi şu sonuca varmıştır: "Annenin fluoksetin kullanımıyla ilişkili fetal kardiyak malformasyon riskindeki belirgin artış, yakın zamanda gebelikte SSRI tedavisini erteleyen depresif kadınlarda da gösterilmiştir ve bu nedenle büyük olasılıkla bir tespit yanlılığını yansıtmaktadır. Genel olarak, gebeliğin ilk üç ayında fluoksetin ile tedavi edilen kadınlarda majör fetal malformasyon riski artmış görünmemektedir." ⓘ
FDA'ya göre, gebeliğin son dönemlerinde SSRI'lara maruz kalan bebeklerde yenidoğanda kalıcı pulmoner hipertansiyon riski artabilir. Sınırlı veri bu riski desteklemektedir, ancak FDA doktorlara üçüncü trimesterde fluoksetin gibi SSRI'ları azaltmayı düşünmelerini önermektedir. 2009 yılında yapılan bir inceleme, emzirme döneminde fluoksetinin birinci basamak SSRI olarak kullanılmamasını tavsiye etmiş ve "Fluoksetin, özellikle yeni doğan bebekleri olan emziren anneler ve gebelik sırasında fluoksetin tüketen anneler için daha az tercih edilen bir SSRI olarak görülmelidir" demiştir. Sertralin, gözlenen nispeten minimal fetal maruziyet ve emzirme sırasındaki güvenlik profili nedeniyle gebelik sırasında sıklıkla tercih edilen SSRI'dır. ⓘ
Yan etkiler
Klinik çalışmalarda fluoksetin ile tedavi edilen kişilerde görülme sıklığı >%5 olan ve fluoksetin ile tedavi edilen kişilerde plasebo hapı alanlara kıyasla en az iki kat daha yaygın olan yan etkiler arasında anormal rüyalar yer almaktadır, anormal boşalma, iştahsızlık, anksiyete, asteni, diyare, ağız kuruluğu, dispepsi, grip sendromu, iktidarsızlık, uykusuzluk, libido azalması, bulantı, sinirlilik, farenjit, döküntü, sinüzit, somnolans, terleme, tremor, vazodilatasyon ve esneme. Fluoksetin SSRI'lar arasında en uyarıcı olanı olarak kabul edilir (yani uykusuzluk ve ajitasyona neden olmaya en yatkın olanıdır). Ayrıca SSRI'lar arasında dermatolojik reaksiyonlara (örn. ürtiker (kurdeşen), döküntü, kaşıntı, vb.) yol açmaya en yatkın olanıdır. ⓘ
Cinsel işlev bozukluğu
Libido kaybı, erkeklerde erektil disfonksiyon, kadınlarda vajinal kayganlık eksikliği ve anorgazmi dahil olmak üzere cinsel işlev bozukluğu, fluoksetin ve diğer SSRI'larla tedavinin en sık karşılaşılan yan etkilerinden bazılarıdır. İlk klinik çalışmalar nispeten düşük bir cinsel işlev bozukluğu oranı ortaya koyarken, araştırmacının cinsel sorunları aktif olarak sorguladığı daha yeni çalışmalar insidansın >%70 olduğunu göstermektedir. ⓘ
11 Haziran 2019 tarihinde, Avrupa İlaç Ajansı Farmakovijilans Risk Değerlendirme Komitesi, SSRI kullanımı ile fluoksetin de dahil olmak üzere SSRI'nın kesilmesine rağmen devam eden uzun süreli cinsel işlev bozukluğu arasında olası bir nedensel ilişki olduğu ve bu ilaçların etiketlerinin bir uyarı içerecek şekilde güncellenmesi gerektiği sonucuna varmıştır. ⓘ
Antidepresan kesilme sendromu
Fluoksetinin daha uzun yarılanma ömrü, özellikle paroksetin gibi daha kısa yarılanma ömrüne sahip antidepresanlarla karşılaştırıldığında, tedavinin kesilmesini takiben antidepresan kesilme sendromu gelişmesini daha az yaygın hale getirir. Yarı ömrü daha kısa olan antidepresanlarda dozun kademeli olarak azaltılması önerilse de, fluoksetin ile dozun azaltılması gerekli olmayabilir. ⓘ
Hamilelik
Antidepresan maruziyeti (fluoksetin dahil) ortalama gebelik süresinin kısalması (üç gün), erken doğum riskinin artması (%55), düşük doğum ağırlığı (75 g) ve düşük Apgar skorları (<0,4 puan) ile ilişkilidir. Annelerine hamilelik sırasında fluoksetin reçete edilen çocuklarda konjenital kalp defektlerinde %30-36 artış görülürken, ilk trimesterde fluoksetin kullanımı septal kalp defektlerinde %38-65 artışla ilişkilendirilmiştir. ⓘ
İntihar
Ekim 2004'te FDA tüm antidepresan ilaçlara çocuklarda kullanımla ilgili bir kara kutu uyarısı eklemiştir. FDA 2006 yılında 25 yaş ve altındaki yetişkinleri de bu kapsama dahil etmiştir. FDA uzmanlarından oluşan iki bağımsız grup tarafından yapılan istatistiksel analizler, çocuk ve ergenlerde intihar düşüncesi ve davranışında 2 kat, 18-24 yaş grubunda ise 1,5 kat artış olduğunu ortaya koymuştur. İntihar eğilimi 24 yaşından büyüklerde biraz azalmış, 65 yaş ve üzeri grupta ise istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük bulunmuştur. Bu analiz Donald Klein tarafından eleştirilmiş ve intihar eğilimi ve davranışının intihar için iyi bir taşıyıcı belirteç olmadığı ve antidepresanların intihar eğilimini artırırken gerçek intiharı önleyebileceğinin kanıtlanmamış olsa da hala mümkün olduğu belirtilmiştir. Şubat 2018'de FDA, bu tür olayların riskinin plasebo denemelerine göre yüzde ikiden yüzde dörde yükseldiği yirmi dört denemeden elde edilen istatistiksel kanıtlara dayanarak uyarıların güncellenmesini emretmiştir. ⓘ
14 Eylül 1989 tarihinde Joseph T. Wesbecker intihar etmeden önce sekiz kişiyi öldürmüş ve on iki kişiyi yaralamıştır. Yakınları ve kurbanlar Wesbecker'in eylemlerinden bir ay önce almaya başladığı Prozac ilacını sorumlu tutmuştur. Olay bir dizi dava ve kamuoyu tepkisine yol açtı. Avukatlar müvekkillerinin anormal davranışlarını haklı göstermek için Prozac'ı kullanmaya başladı. Eli Lilly, olaydan yıllar önce "aktivasyon" olarak tanımladığı yan etkiler konusunda hastaları ve doktorları yeterince uyarmamakla suçlandı. ⓘ
Fluoksetin hakkında genel olarak antidepresanlara kıyasla daha az veri bulunmaktadır. 2004 yılında FDA, istatistiksel olarak anlamlı sonuçlar elde etmek için psikiyatrik endikasyonlara yönelik 11 antidepresan üzerinde yapılan 295 çalışmanın sonuçlarını birleştirmek zorunda kalmıştır. Ayrı ayrı değerlendirildiğinde, fluoksetin kullanımı çocuklarda intihar olasılığını %50 artırmış, yetişkinlerde ise intihar olasılığını yaklaşık %30 azaltmıştır. Mayıs 2009'da yayınlanan bir çalışmada fluoksetinin genel intihar davranışını artırma olasılığının daha yüksek olduğu bulunmuştur. Fluoksetin kullanan hastaların (n = 44) %14,7'sinde intihar olayları görülürken, bu oran psikoterapi grubunda %6,3 ve kombine tedavi grubunda %8,4 olmuştur. Benzer şekilde, Birleşik Krallık MHRA tarafından yapılan analizde, fluoksetin alan çocuk ve ergenlerde plasebo alanlara kıyasla intiharla ilişkili olaylarda istatistiksel anlamlılığa ulaşmayan %50'lik bir artış tespit edilmiştir. MHRA verilerine göre, fluoksetin yetişkinlerde kendine zarar verme oranını değiştirmemiş ve intihar düşüncesini istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde %50 oranında azaltmıştır. ⓘ
QT uzaması
Fluoksetin kalp kası hücrelerinin kasılmalarını koordine etmek için kullandıkları elektrik akımlarını, özellikle de kardiyak aksiyon potansiyelini repolarize eden potasyum akımları Ito ve IKs'yi etkileyebilir. Belirli koşullar altında bu, elektrokardiyogramda yapılan ve her kalp atışından sonra kalbin elektriksel olarak yeniden şarj olmasının ne kadar sürdüğünü yansıtan bir ölçüm olan QT aralığının uzamasına yol açabilir. Fluoksetin, QT aralığını uzatan diğer ilaçlarla birlikte veya uzun QT sendromuna yatkınlığı olan kişiler tarafından alındığında, torsades de pointes gibi potansiyel olarak ölümcül anormal kalp ritimleri için küçük bir risk vardır. 2019 itibariyle, ilaç referans sitesi CredibleMeds, fluoksetini koşullu aritmi riskine yol açan bir ilaç olarak listelemektedir. Birden fazla SSRI ilacı üzerinde yapılan ileri çalışmalar, en yüksek QT uzaması riskinin sitalopram ve essitalopram ile meydana geldiğini belirtmiştir. Fluoksetin QT aralığını değiştirmemiştir ve kardiyak aksiyon potansiyeli üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır. ⓘ
Doz aşımı
Doz aşımında en sık görülen advers etkiler şunlardır:
|
Sinir sistemi etkileri
|
Gastrointestinal etkiler
|
Diğer etkiler |
En sık karşılaşılan yan etkileri : afrodizyak, sinirlilik, uykusuzluk, yorgunluk ya da asteni, terleme, anoreksi, bulantı, diyare, baş dönmesi, tat değişikliği, görme bozukluğu, nadiren ateş, bacak ağrısı, nazal konjesyon, farenjit, sık idrara çıkma, seksüel disfonksiyon (libido azalması) ⓘ
Etkileşimler
Kontrendikasyonlar arasında serotonin sendromu potansiyeli nedeniyle fenelzin ve tranilsipromin gibi MAOI'ler ile önceden tedavi (doza bağlı olarak son 5-6 hafta içinde) yer alır. Fluoksetine veya kullanılan formülasyondaki diğer bileşenlerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen kişilerde de kullanımından kaçınılmalıdır. Eş zamanlı olarak pimozid veya tiyoridazin alan kişilerde kullanımı da önerilmemektedir. ⓘ
Bazı durumlarda, fluoksetinin serotonin düzeylerini artırması ve fluoksetinin bir sitokrom P450 2D6 inhibitörü olması, dekstrometorfanın normal oranda metabolize olmamasına neden olarak serotonin sendromu ve dekstrometorfanın diğer potansiyel yan etkileri riskini artırması nedeniyle, dekstrometorfan içeren soğuk algınlığı ve öksürük ilaçlarının fluoksetin ile birlikte kullanılması önerilmemektedir. ⓘ
Antikoagülan veya NSAİİ alan hastalar fluoksetin veya diğer SSRI'ları alırken dikkatli olmalıdır, çünkü bazen bu ilaçların kan inceltici etkilerini artırabilirler. ⓘ
Fluoksetin ve norfluoksetin, ilaç metabolizmasında rol oynayan sitokrom P450 sisteminin birçok izozimini inhibe eder. Her ikisi de CYP2D6 (aynı zamanda metabolizmalarından sorumlu başlıca enzimdir) ve CYP2C19'un güçlü inhibitörleri ve CYP2B6 ve CYP2C9'un hafif ila orta dereceli inhibitörleridir. İn vivo olarak, fluoksetin ve norfluoksetin CYP1A2 ve CYP3A4 aktivitesini önemli ölçüde etkilemez. Ayrıca, ilaç taşınması ve metabolizmasında önemli bir rol oynayan bir tür membran taşıma proteini olan P-glikoproteinin aktivitesini de inhibe ederler ve bu nedenle loperamid gibi P-glikoprotein substratlarının merkezi etkileri güçlenebilir. Vücudun ilaç metabolizması yolları üzerindeki bu kapsamlı etki, yaygın olarak kullanılan birçok ilaçla etkileşim potansiyeli yaratır. ⓘ
Monoamin oksidaz inhibitörleri, trisiklik antidepresanlar, metamfetamin, amfetamin, MDMA, triptanlar, buspiron, serotonin-norepinefrin geri alım inhibitörleri ve diğer SSRI'lar gibi diğer serotonerjik ilaçları alan kişilerde de serotonin sendromu gelişme potansiyeli nedeniyle kullanımından kaçınılmalıdır. ⓘ
Ayrıca, fluoksetinin söz konusu ilaçları plazmadan uzaklaştırma potansiyeli nedeniyle yüksek oranda proteine bağlı ilaçlarla etkileşim potansiyeli vardır ya da tam tersi, dolayısıyla fluoksetinin veya rahatsız edici ajanın serum konsantrasyonlarını artırır. ⓘ
Farmakoloji
| Moleküler Hedef |
Fluoksetin | Norfluoksetin ⓘ |
|---|---|---|
| SERT | 1 | 19 |
| NET | 660 | 2700 |
| DAT | 4180 | 420 |
| 5-HT2A | 200 | 300 |
| 5-HT2B | 5000 | 5100 |
| 5-HT2C | 72.6 | 91.2 |
| α1 | 3000 | 3900 |
| M1 | 870 | 1200 |
| M2 | 2700 | 4600 |
| M3 | 1000 | 760 |
| M4 | 2900 | 2600 |
| M5 | 2700 | 2200 |
| H1 | 3250 | 10000 |
| Bu renkteki girişler Ki değerinin alt sınırını gösterir. | ||
Farmakodinamik
Fluoksetin seçici bir serotonin geri alım inhibitörüdür (SSRI) ve terapötik dozlarda norepinefrin ve dopamin geri alımını kayda değer ölçüde inhibe etmez. Bununla birlikte, serotoninin geri alımını geciktirir, bu da serotoninin serbest bırakıldığında daha uzun süre kalmasına neden olur. Sıçanlarda yüksek dozların sinaptik norepinefrin ve dopaminde önemli bir artışa neden olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle, dopamin ve norepinefrin, insanlarda supraterapötik dozlarda (60-80 mg) fluoksetinin antidepresan etkisine katkıda bulunabilir. Bu etkiye, daha yüksek fluoksetin konsantrasyonları tarafından inhibe edilen 5HT2C reseptörleri aracılık ediyor olabilir. ⓘ
Fluoksetin, beyinde güçlü bir GABAA reseptörü pozitif allosterik modülatörü olan dolaşımdaki allopregnanolon konsantrasyonunu artırır. Fluoksetinin birincil aktif metaboliti olan norfluoksetin, farelerin beyinlerindeki allopregnanolone seviyeleri üzerinde benzer bir etki yaratır. Ek olarak, hem fluoksetin hem de norfluoksetin bu tür modülatörlerdir ve klinik olarak ilgili olabilecek eylemlerdir. ⓘ
Buna ek olarak, fluoksetinin σ1-reseptörünün agonisti olarak, sitalopramdan daha büyük ancak fluvoksaminden daha az bir güçle hareket ettiği bulunmuştur. Bununla birlikte, bu özelliğin önemi tam olarak açık değildir. Fluoksetin ayrıca kalsiyumla aktive olan bir klorür kanalı olan anoktamin 1'in kanal blokeri olarak da işlev görür. Nikotinik asetilkolin reseptörleri ve 5-HT3 reseptörleri dahil olmak üzere bir dizi başka iyon kanalının da bloke edici olduğu bilinmektedir. engellenmiş benzer konsantrasyonlarda. ⓘ
Fluoksetinin, sfingomiyelinden seramid türeten seramid seviyelerinin önemli bir düzenleyicisi olan asit sfingomiyelinazı inhibe ettiği gösterilmiştir. ⓘ
Etki mekanizması
Fluoksetin, serotonin kullanılabilirliğini artırmak ve nörotransmisyonu geliştirmek için nöronal membrandaki geri alım pompasına bağlanarak sinapsta serotonin geri alımını inhibe ederek antidepresan etki ortaya çıkarır. Norfluoksetin ve desmetilfluoksetin fluoksetinin metabolitleridir ve aynı zamanda serotonin geri alım inhibitörleri olarak hareket ederek ilacın etki süresini arttırır. ⓘ
Farmakokinetik
Fluoksetinin biyoyararlanımı nispeten yüksektir (%72) ve pik plazma konsantrasyonlarına 6-8 saat içinde ulaşılır. Çoğunlukla albümin ve α1-glikoprotein olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır. Fluoksetin karaciğerde CYP2D6 dahil olmak üzere sitokrom P450 sisteminin izoenzimleri tarafından metabolize edilir. CYP2D6'nın fluoksetin metabolizmasındaki rolü klinik olarak önemli olabilir, çünkü bu enzimin işlevinde insanlar arasında büyük genetik değişkenlik vardır. CYP2D6 fluoksetinin tek aktif metaboliti olan norfluoksetine dönüştürülmesinden sorumludur. Her iki ilaç da CYP2D6'nın güçlü inhibitörleridir. ⓘ
Fluoksetin ve aktif metaboliti norfluoksetinin vücuttan atılımının son derece yavaş olması onu diğer antidepresanlardan ayırır. Zamanla, fluoksetin ve norfluoksetin kendi metabolizmalarını inhibe eder, bu nedenle fluoksetin eliminasyon yarı ömrü tek bir dozdan sonra 1 ila 3 günden uzun süreli kullanımdan sonra 4 ila 6 güne çıkar. Benzer şekilde, norluoksetinin yarı ömrü de uzun süreli kullanımdan sonra daha uzundur (16 gün). Bu nedenle, ilacın ve aktif metabolitinin kandaki konsantrasyonu tedavinin ilk birkaç haftası boyunca artmaya devam eder ve kandaki sabit konsantrasyonlarına ancak dört hafta sonra ulaşılır. Ayrıca, fluoksetin ve metabolitlerinin beyindeki konsantrasyonu tedavinin en az ilk beş haftası boyunca artmaya devam eder. Bir hastanın aldığı mevcut dozun tam faydası, alımdan sonraki en az bir ay boyunca gerçekleşmez. Örneğin, 6 haftalık bir çalışmada, tutarlı yanıt elde etmek için geçen medyan süre 29 gündü. Aynı şekilde, ilacın tamamen atılması birkaç hafta sürebilir. Tedavinin kesilmesinden sonraki ilk hafta boyunca, fluoksetinin beyin konsantrasyonu sadece %50 oranında azalır, Tedavinin kesilmesinden dört hafta sonra norfluoksetinin kan seviyesi, ilk tedavi haftasının sonunda kaydedilen seviyenin yaklaşık %80'i kadardır ve tedavinin kesilmesinden yedi hafta sonra, norfluoksetin kanda hala tespit edilebilir durumdadır. ⓘ
Vücut sıvılarında ölçüm
Fluoksetin ve norfluoksetin, tedaviyi izlemek, hastanede yatan bir kişide zehirlenme tanısını doğrulamak veya tıbbi bir ölüm soruşturmasına yardımcı olmak için kan, plazma veya serumda ölçülebilir. Kan veya plazma fluoksetin konsantrasyonları, ilacı antidepresan etkileri için alan kişilerde genellikle 50-500 μg/L, akut aşırı dozdan kurtulanlarda 900-3000 μg/L ve ölümcül aşırı doz kurbanlarında 1000-7000 μg/L aralığındadır. Norfluoksetin konsantrasyonları kronik tedavi sırasında ana ilacın konsantrasyonlarına yaklaşık olarak eşittir, ancak metabolitin dengeye ulaşması için en az 1-2 hafta gerektiğinden akut doz aşımını takiben önemli ölçüde daha az olabilir. ⓘ
Kullanım Şekli
2010 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde 24,4 milyondan fazla jenerik fluoksetin reçetesi doldurulmuş ve bu da onu sertralin ve sitalopramdan sonra en çok reçete edilen üçüncü antidepresan yapmıştır. 2011 yılında Birleşik Krallık'ta 6 milyon fluoksetin reçetesi doldurulmuştur. ⓘ
Tarihçe
Sonunda fluoksetinin keşfine yol açan çalışma 1970 yılında Eli Lilly and Company'de Bryan Molloy ve Robert Rathbun arasındaki bir işbirliği olarak başladı. O dönemde antihistaminik difenhidraminin bazı antidepresan benzeri özellikler gösterdiği biliniyordu. Yapısal olarak difenhidramine benzeyen bir bileşik olan 3-Fenoksi-3-fenilpropilamin bir başlangıç noktası olarak alındı ve Molloy bunun düzinelerce türevini sentezledi. Sadece serotonin geri alımını engelleyen bir türev bulmayı uman Eli Lilly'den bir bilim adamı, David T. Wong, serotonin, norepinefrin ve dopaminin in vitro geri alımı için seriyi yeniden test etmeyi önerdi. Mayıs 1972'de Jong-Sir Horng tarafından gerçekleştirilen bu test, daha sonra fluoksetin olarak adlandırılan bileşiğin serinin en güçlü ve seçici serotonin geri alım inhibitörü olduğunu gösterdi. Wong fluoksetin hakkındaki ilk makaleyi 1974 yılında yayınladı. Bir yıl sonra, fluoksetine resmi kimyasal adı verildi ve Eli Lilly and Company ona Prozac ticari adını verdi. Şubat 1977'de, Eli Lilly & Company'nin bir bölümü olan Dista Products Company, fluoksetin için ABD Gıda ve İlaç Dairesi'ne (FDA) bir Araştırma Amaçlı Yeni İlaç başvurusunda bulundu. ⓘ
Fluoksetin 1986 yılında Belçika pazarına girmiştir. ABD'de FDA nihai onayını Aralık 1987'de verdi ve bir ay sonra Eli Lilly Prozac'ı pazarlamaya başladı; ABD'deki yıllık satışlar bir yıl içinde 350 milyon dolara ulaştı. Dünya çapındaki satışlar sonunda yılda 2,6 milyar dolara ulaştı. ⓘ
Lilly, uzatılmış salım formülasyonları ve adet öncesi disforik bozuklukta fluoksetinin etkinliğini ve güvenliğini test etmek için klinik deneyler için ödeme yapmak ve 1999'da bir danışma komitesinin tavsiyesini takiben 2000 yılında FDA tarafından onaylandıktan sonra bu endikasyon için fluoksetini "Sarafem" olarak yeniden markalaştırmak da dahil olmak üzere çeşitli ürün hattı genişletme stratejileri denedi. PMDD'yi tedavi etmek için fluoksetin kullanma buluşu MIT'de Richard Wurtman tarafından yapıldı; patent onun yeni şirketi Interneuron'a lisanslandı ve o da bunu Lilly'ye sattı. ⓘ
Prozac gelirini jenerik rekabetten korumak için Lilly ayrıca fluoksetin üzerindeki patentlerini korumak için jenerik şirket Barr Pharmaceuticals ile mahkemede beş yıllık, milyonlarca dolarlık bir savaş verdi ve Sarafem için olanlar dışındaki hat uzatma patentleri için davaları kaybetti ve fluoksetini 2001'den itibaren jenerik üreticilere açtı. Lilly'nin patent süresi Ağustos 2001'de sona erdiğinde, jenerik ilaç rekabeti Lilly'nin fluoksetin satışlarını iki ay içinde %70 oranında azalttı. ⓘ
2000 yılında bir yatırım bankası Sarafem'in yıllık satışlarının 250 milyon $/yıla ulaşabileceğini öngörmüştü. Sarafem'in satışları 2002'de yılda yaklaşık 85 milyon dolara ulaştı ve aynı yıl Lilly ilaçla ilgili varlıklarını 295 milyon dolara dermatoloji ve kadın sağlığı konusunda uzmanlaşmış ve jinekologların muayenehanelerine satış yapan küçük bir İrlandalı ilaç şirketi olan Galen Holdings'e sattı; analistler bu anlaşmayı mantıklı buldular çünkü Sarafem'in yıllık satışları Lilly için değil ama Galen için önemli bir mali fark yarattı. ⓘ
Sarafem'in piyasaya sürülmesi Lilly'nin bazı çevrelerdeki itibarına zarar verdi. PMDD tanı kategorisi 1987'de ilk kez önerildiğinden beri tartışmalıydı ve Lilly'nin 1998'de görüşmelerine başlanan DSM-IV-TR'nin ekinde tutulmasındaki rolü eleştirildi. Lilly para kazanmak için bir hastalık icat etmekle ve inovasyon yapmak yerine mevcut ilaçlardan para kazanmaya devam etmenin yollarını aramakla eleştirildi. Ayrıca FDA ve kadın sağlığıyla ilgilenen gruplar tarafından Sarafem ilk piyasaya sürüldüğünde çok agresif bir şekilde pazarlandığı için eleştirildi; kampanya, markette kendine PMDD olup olmadığını soran telaşlı bir kadının yer aldığı bir televizyon reklamını içeriyordu. ⓘ
Toplum ve kültür
Amerikan uçak pilotları
5 Nisan 2010'dan itibaren fluoksetin, FAA'nın havacılık tıbbi denetçisinin izniyle pilotlar için izin verdiği dört antidepresan ilaçtan biri olmuştur. İzin verilen diğer antidepresanlar sertralin (Zoloft), sitalopram (Celexa) ve essitalopramdır (Lexapro). Bu dört antidepresan 2 Aralık 2016 itibariyle FAA tarafından izin verilen tek antidepresanlar olmaya devam etmektedir. ⓘ
Sertralin, sitalopram ve essitalopram Ocak 2019 itibariyle EASA tıbbi sertifikasyonu için izin verilen tek antidepresanlardır. ⓘ
Çevresel etkiler
Fluoksetin, özellikle Kuzey Amerika'da su ekosistemlerinde tespit edilmiştir. Fluoksetine (diğer SSRI'ların yanı sıra) maruz kalmanın hedef olmayan sucul türler üzerindeki etkilerini ele alan giderek artan sayıda araştırma bulunmaktadır. ⓘ
2003 yılında, fluoksetinin sucul vahşi yaşam üzerindeki potansiyel etkilerini ayrıntılı olarak ele alan ilk çalışmalardan biri; bu araştırma, risk değerlendirmesine bir tehlike bölümü yaklaşımı uygulandığında, çevresel konsantrasyonlarda maruz kalmanın sucul sistemler için çok az risk oluşturduğu sonucuna varmıştır. Bununla birlikte, fluoksetinin ölümcül olmayan sonuçlarını ele alan, özellikle çalışma türlerinin duyarlılığına, davranışsal tepkilerine ve serotonin sistemi tarafından modüle edilen son noktalara odaklanan daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulduğunu da belirtmişlerdir. ⓘ
2003 yılından bu yana, bir dizi çalışma fluoksetinin bir dizi davranışsal ve fizyolojik son nokta üzerinde, sahada tespit edilen konsantrasyonlarda veya altında yırtıcı hayvan karşıtı davranış, üreme ve yiyecek arama gibi etkilere neden olduğunu bildirmiştir. Bununla birlikte, fluoksetinin ekotoksikolojisi üzerine 2014 yılında yapılan bir inceleme, o dönemde çevresel olarak gerçekçi dozajların yaban hayatının davranışını etkileme kabiliyeti konusunda bir fikir birliğine varılamadığı sonucuna varmıştır. Çevresel olarak gerçekçi konsantrasyonlarda, fluoksetin böceklerin ortaya çıkış zamanlamasını değiştirmektedir. Richmond ve arkadaşları, 2019, düşük konsantrasyonlarda Diptera'nın ortaya çıkışını hızlandırdığını, alışılmadık derecede yüksek konsantrasyonlarda ise fark edilebilir bir etkisi olmadığını bulmuştur. ⓘ
Birçok yaygın bitkinin fluoksetini absorbe ettiği bilinmektedir. Birçok bitki test edilmiş ve Redshaw ve ark. 2008 karnabaharın gövde ve yaprakta büyük miktarlarda absorbe olduğunu ancak baş veya kökte absorbe olmadığını bulmuştur. Wu ve ark. 2012 marul ve ıspanağın da tespit edilebilir miktarlarda absorbe ettiğini bulurken, Carter ve ark. 2014 turp (Raphanus sativus), çavdar (Lolium perenne) - ve Wu ve ark. 2010 soya fasulyesinin (Glycine max) - çok az absorbe ettiğini bulmuştur. Wu, soya fasulyesinin tüm dokularını test etmiş ve hepsinde sadece düşük konsantrasyonlar tespit etmiştir. Buna karşın, çeşitli Reinhold ve ark. 2010, su mercimeklerinin yüksek oranda fluoksetin aldığını ve özellikle Lemna minor ve Landoltia punctata olmak üzere kirlenmiş suyun biyoremediasyonu için umut vaat ettiğini bulmuştur. Su ürünleri yetiştiriciliğinde yer alan organizmalar için ekotoksisite iyi belgelenmiştir. Fluoksetin hem suda yetiştirilen omurgasızları hem de omurgalıları etkiler ve büyük bir antibakteriyel etki de dahil olmak üzere toprak mikroplarını inhibe eder. Bunun uygulamaları için § Diğer kullanımlar bölümüne bakınız. ⓘ
Politika
1990 yılında Florida Valiliği için yürütülen kampanya sırasında, adaylardan Lawton Chiles'ın depresyonda olduğu ve fluoksetin almaya devam ettiği ortaya çıkmış, bu da siyasi rakiplerinin Chiles'ın Vali olarak görev yapmaya uygunluğunu sorgulamasına yol açmıştır. ⓘ
Diğer kullanımları
Yukarıda açıklanan antibakteriyel etki (§ Çevresel etkiler), bitkisel bakteriyel hastalıklarda ve bakteriyel su ürünleri yetiştiriciliği hastalıklarında çoklu dirençli biyotiplere karşı uygulanabilir. ⓘ
Türkiye'de bulunan preparatları
Türkiye'de Prozac, Depreks, Depset, Florak, Fulsac, Loksetin, Seronil, Zedprex ve Foxeteva ticari adları ile satılmaktadır. ⓘ