Preeklampsi

Pre-eklampsi ⓘ
Diğer isimler	Preeklampsi toksemisi (PET)
Gestasyonel hipertansiyon ve preeklampside görülen bir bulgu olan hipertrofik desidual vaskülopatiyi gösteren bir mikrograf. H&E boyası.
Uzmanlık	Kadın Doğum
Semptomlar	Yüksek tansiyon, idrarda protein
Komplikasyonlar	Kırmızı kan hücresi parçalanması, düşük kan trombosit sayısı, bozulmuş karaciğer fonksiyonu, böbrek sorunları, şişme, akciğerlerdeki sıvı nedeniyle nefes darlığı, eklampsi
Olağan başlangıç	20 haftalık hamilelikten sonra
Risk faktörleri	Obezite, önceden hipertansiyon, ileri yaş, diabetes mellitus
Teşhis yöntemi	İki ayrı zamanda kan basıncı > 140 mmHg sistolik veya 90 mmHg diyastolik
Önleme	Aspirin, kalsiyum takviyesi, önceden hipertansiyon tedavisi
Tedavi	Teslimat, ilaçlar
İlaç Tedavisi	Labetalol, metildopa, magnezyum sülfat
Frekans	Gebeliklerin %2-8'i
Ölümler	46.900 gebelikte hipertansif bozukluk (2015)

Pre-eklampsi, yüksek tansiyonun başlaması ve genellikle idrarda önemli miktarda protein bulunması ile karakterize bir gebelik hastalığıdır. Ortaya çıktığında, durum hamileliğin 20. haftasından sonra başlar. Hastalığın ağır vakalarında kırmızı kan hücrelerinde bozulma, düşük trombosit sayısı, karaciğer fonksiyonlarında bozulma, böbrek fonksiyonlarında bozukluk, şişme, akciğerlerdeki sıvı nedeniyle nefes darlığı veya görme bozuklukları olabilir. Pre-eklampsi hem anne hem de fetüs için istenmeyen sonuçların ortaya çıkma riskini artırır. Tedavi edilmezse nöbetlerle sonuçlanabilir ve bu noktada eklampsi olarak bilinir. ⓘ

Preeklampsi için risk faktörleri arasında obezite, önceden hipertansiyon, ileri yaş ve diabetes mellitus yer alır. Ayrıca bir kadının ilk hamileliğinde ve ikiz bebek taşıyorsa daha sık görülür. Altta yatan mekanizma, diğer faktörlerin yanı sıra plasentada anormal kan damarları oluşumunu içerir. Vakaların çoğu doğumdan önce teşhis edilir. Genellikle preeklampsi doğumdan sonraki dönemde de devam eder ve doğum sonrası preeklampsi olarak bilinir. Nadiren preeklampsi doğumdan sonraki dönemde de başlayabilir. Tarihsel olarak tanı koymak için hem yüksek kan basıncı hem de idrarda protein olması gerekirken, bazı tanımlar hipertansiyon ve ilişkili herhangi bir organ disfonksiyonu olanları da içerir. Yirmi haftalık gebelikten sonra bir kadında dört saatten daha uzun aralıklarla iki ayrı zamanda kan basıncı 140 mmHg sistolik veya 90 mmHg diyastolik değerinden yüksek olduğunda yüksek olarak tanımlanır. Preeklampsi, doğum öncesi bakım sırasında rutin olarak taranmaktadır. ⓘ

Önleme önerileri arasında yüksek risk altında olanlarda aspirin, düşük alımın olduğu bölgelerde kalsiyum takviyesi ve önceki hipertansiyonun ilaçlarla tedavisi yer almaktadır. Preeklampsisi olanlarda bebeğin ve plasentanın doğurtulması etkili bir tedavidir ancak tam iyileşme günler veya haftalar alabilir. Doğumun ne zaman önerileceği, preeklampsinin ne kadar şiddetli olduğuna ve kadının hamileliğinin ne kadar ilerlediğine bağlıdır. Doğumdan önce annenin durumunu iyileştirmek için labetalol ve metildopa gibi tansiyon ilaçları kullanılabilir. Şiddetli hastalığı olanlarda eklampsiyi önlemek için magnezyum sülfat kullanılabilir. Yatak istirahati ve tuz alımının tedavi veya önleme için yararlı olduğu bulunmamıştır. ⓘ

Pre-eklampsi dünya genelinde gebeliklerin %2-8'ini etkilemektedir. Gebeliğin hipertansif bozuklukları (preeklampsiyi de içerir) gebeliğe bağlı ölümlerin en yaygın nedenlerinden biridir. Bu hastalıklar 2015 yılında 46.900 kişinin ölümüne yol açmıştır. Pre-eklampsi genellikle 32. haftadan sonra ortaya çıkar; ancak daha erken ortaya çıkması daha kötü sonuçlarla ilişkilidir. Preeklampsi geçiren kadınlarda yaşamlarının ilerleyen dönemlerinde kalp hastalığı ve inme riski artmaktadır. ⓘ

"Eklampsi" kelimesi Yunancada yıldırım anlamına gelmektedir. Bu durumun bilinen ilk tanımı MÖ 5. yüzyılda Hipokrat tarafından yapılmıştır. ⓘ

Preeklampsi ⓘ
Hipertrofik desidual vaskülopatisinin gösteren bir mikrografi , gestasyonel hipertansiyon ve preeklampsi görülen bir bulgudur.

Belirtiler ve semptomlar

Ödem (özellikle ellerde ve yüzde) başlangıçta preeklampsi tanısı için önemli bir işaret olarak kabul edilmiştir. Ancak, ödem gebelikte sık görülen bir durum olduğundan, preeklampside ayırt edici bir faktör olarak faydası yüksek değildir. Pitting ödemi (özellikle ellerde, ayaklarda veya yüzde, üzerine basıldığında çukurluk bırakarak dikkat çeken olağandışı şişlik) önemli olabilir ve bir sağlık hizmeti sağlayıcısına bildirilmelidir. ⓘ

Genel olarak, preeklampsi belirtilerinin hiçbiri spesifik değildir ve modern uygulamada gebelikteki konvülsiyonların bile eklampsi dışında nedenleri olma olasılığı daha yüksektir. Ayrıca, epigastrik ağrı gibi bir belirti mide yanması olarak yanlış yorumlanabilir. Doğum öncesi ziyaretler sırasında taranan preeklampsinin yaygın özellikleri arasında yüksek kan basıncı ve idrarda aşırı protein bulunur. Teşhis, birkaç preeklamptik özelliğin bir arada bulunmasına bağlıdır; nihai kanıt ise bunların doğumdan sonraki günler ve haftalar içinde gerilemesidir. ⓘ

Nedenleri

Preeklampsinin bilinen kesin bir nedeni yoktur, ancak muhtemelen bir dizi faktörle ilişkilidir. Bu faktörlerden bazıları şunlardır:

• Anormal plasentasyon (plasentanın oluşumu ve gelişimi)
• İmmünolojik faktörler
• Önceden veya mevcut maternal patoloji-pre-eklampsi, önceden hipertansiyon, obezite veya antifosfolipid antikor sendromu olan veya preeklampsi öyküsü olan kişilerde daha yüksek oranda görülür
• Diyet faktörleri, örneğin diyetle kalsiyum alımının düşük olduğu bölgelerde kalsiyum takviyesinin preeklampsi riskini azalttığı gösterilmiştir
• Çevresel faktörler, örneğin hava kirliliği ⓘ

Uzun süreli yüksek tansiyonu olanlarda risk, olmayanlara göre 7 ila 8 kat daha fazladır. ⓘ

Fizyolojik olarak, araştırmalar preeklampsiyi şu fizyolojik değişikliklerle ilişkilendirmiştir: annenin bağışıklık tepkisi ile plasenta arasındaki etkileşimde değişiklikler, plasental hasar, endotel hücre hasarı, değişmiş vasküler reaktivite, oksidatif stres, vazoaktif maddeler arasında dengesizlik, azalmış intravasküler hacim ve yaygın intravasküler pıhtılaşma. ⓘ

Preeklampsinin kesin nedeni belirsizliğini korurken, duyarlı bir kadını preeklampsiye yatkın hale getiren başlıca nedenin anormal şekilde implante edilmiş bir plasenta olduğuna dair güçlü kanıtlar vardır. Bu anormal implante plasenta, zayıf uterin ve plasental perfüzyona neden olarak hipoksi ve artmış oksidatif stres durumuna yol açabilir ve anne plazmasına inflamatuar mediatörlerle birlikte anti-anjiyojenik proteinlerin salınmasına neden olabilir. Bu olaylar dizisinin önemli bir sonucu genel endotel disfonksiyonudur. Anormal implantasyon, maternal bağışıklık sisteminin plasentaya verdiği yanıttan, özellikle de gebelikte immünolojik toleransın yerleşmemiş olmasından kaynaklanıyor olabilir. Endotel disfonksiyonu hipertansiyona ve preeklampsi ile ilişkili diğer semptom ve komplikasyonların çoğuna neden olur. Preeklampsisi olanlarda meme kanseri riski daha düşük olabilir. ⓘ

Anormal kromozom 19 mikroRNA kümesi (C19MC), spiral arterlere ekstravillus trofoblast hücre invazyonunu bozarak yüksek direnç, düşük kan akışı ve fetüse düşük besin tedarikine neden olur. ⓘ

Genetik faktörler

Preeklampsinin spesifik nedensel mekanizmaları hakkında bilgi eksikliğine rağmen, hem çevresel hem de kalıtsal faktörlerden kaynaklandığını gösteren güçlü kanıtlar vardır. 2005 yılında yapılan bir çalışma, birinci dereceden akrabaları preeklamptik doğum yapmış olan kadınların kendilerinde de preeklampsi görülme olasılığının iki kat daha fazla olduğunu göstermiştir. Ayrıca, etkilenmiş doğum yapmış biriyle akraba olan erkeklerin preeklamptik bir gebeliğin babası olma riski de artmaktadır. Preeklampsiden etkilenen fetüslerde büyüme kısıtlılığı, prematürite ve ölü doğum gibi daha sonraki gebelik komplikasyonlarının görülme olasılığı daha yüksektir. ⓘ

Preeklampsinin başlangıcının genetik ve çevresel faktörler arasındaki çeşitli karmaşık etkileşimlerden kaynaklandığı düşünülmektedir. Özellikle kalıtsal nedene ilişkin mevcut anlayışımız, plasentadaki anjiyojenik faktörlerin dengesizliğini içermektedir. Anjiyogenez, mevcut damarlardan yeni kan damarlarının büyümesini içerir ve hamilelik sırasındaki bir dengesizlik fetüsün damarlanmasını, büyümesini ve biyolojik işlevini etkileyebilir. Bu faktörlerin düzensiz ifadesinin farklı kromozomlar üzerindeki çoklu lokuslar tarafından kontrol edildiği düşünülmektedir. Hastalığın heterojen doğası nedeniyle konuyla ilgili araştırmalar sınırlı kalmıştır. Anne, baba ve fetal genotiplerin yanı sıra ebeveynlerin sigara içip içmemesi, anne yaşı, cinsel birliktelik ve obezite gibi karmaşık epigenetik faktörler de rol oynamaktadır. Şu anda, bu etkileşimlerin mekanizmalarının arkasında çok az anlayış bulunmaktadır. Preeklampsinin poligenik doğası nedeniyle, bugüne kadar konuyla ilgili yapılan çalışmaların çoğunda genom çapında ilişkilendirme çalışmaları kullanılmıştır. ⓘ

Preeklampsinin bilinen efektörlerinden biri fetal lokus FLT1'dir. Kromozom 13 üzerinde q12 bölgesinde yer alan FLT1, fetal trofoblastlarda ifade edilen anjiyojenik bir faktör olan Fms benzeri tirozin kinaz 1'i kodlar. Anjiyojenik faktörler plasentada vasküler büyüme için çok önemlidir. Bir splice varyantının neden olduğu FLT1 çözünür izoformu, plasentada vasküler büyümeyi azaltarak antianjiyojenik bir faktör olarak çalışan sFLT1'dir. Sağlıklı, normotansif bir gebelik, bu faktörler arasındaki denge ile karakterize edilir. Bununla birlikte, bu varyantın yukarı regülasyonu ve sFL1'in aşırı ekspresyonu endotelyal disfonksiyona katkıda bulunabilir. Azalmış vasküler büyüme ve endotel disfonksiyonu öncelikle böbrek yetmezliği, ödem ve nöbetler gibi maternal semptomlarla kendini gösterir. Bununla birlikte, bu faktörler fetüse yetersiz oksijen, besin veya kan tedarikine de yol açabilir. Ayrıca, bu lokus bölgesinde, birkaç tek nükleotid polimorfizminin (SNP) sFL1'in aşırı ekspresyonunu etkilediği gözlemlenmiştir. Özellikle, SNP'ler rs12050029 ve rs4769613'ün risk alelleri düşük kırmızı kan hücresi sayıları ile bağlantılıdır ve geç başlangıçlı preeklampsi riskini artırır. ⓘ

Patau sendromu veya Trizomi 13, 13. kromozomun fazladan kopyası nedeniyle sFLT1'in yukarı regülasyonu ile de ilişkilidir. Antianjiyojenik bir faktörün bu yukarı regülasyonu nedeniyle, trizomi 13 gebeliği olan kadınlar genellikle plasental vaskülarizasyonda azalma yaşar ve preeklampsi gelişimi açısından daha yüksek risk altındadır. ⓘ

Fetal lokusların ötesinde, preeklampsi etkeni olarak tanımlanan bazı maternal lokuslar da vardır. Kromozom 16 üzerinde q12 bölgesinde bulunan alfa-ketoglutarat bağımlı hidroksilaz ekspresyonu da preeklampsi ile ilişkilidir. Spesifik olarak, rs1421085 aleli sadece preeklampsi riskini değil, aynı zamanda BMI ve hipertansiyon riskini de artırmaktadır. Bu pleiotropi, bu özelliklerin bir risk faktörü olarak kabul edilmesinin nedenlerinden biridir. Ayrıca, ZNF831 (çinko parmak proteini 831) ve 20q13 kromozomu üzerindeki lokusları preeklampside bir başka önemli faktör olarak tanımlanmıştır. Risk aleli rs259983 de hem preeklampsi hem de hipertansiyon ile ilişkilidir, bu da iki özelliğin muhtemelen bağlantılı olduğuna dair başka bir kanıttır. ⓘ

Mevcut anlayış, maternal alellerin preeklampsinin ana kalıtsal nedeni olduğunu öne sürerken, paternal lokuslar da dahil edilmiştir. Bir çalışmada, paternal DLX5 (Distal-Less Homeobox 5) baskılanmış bir gen olarak tanımlanmıştır. Kromozom 7'de q21 bölgesinde bulunan DLX5, genellikle organların gelişimsel büyümesiyle bağlantılı bir transkripsiyon faktörü olarak görev yapar. Babadan kalıtıldığında, DLX5 ve SNP rs73708843'ün trofoblast proliferasyonunda rol oynadığı, vasküler büyümeyi ve besin iletimini etkilediği gösterilmiştir. ⓘ

Spesifik lokusların yanı sıra, birkaç önemli genetik düzenleyici faktör de preeklampsi gelişimine katkıda bulunur. Mikro RNA'lar veya miRNA'lar, RNA ile indüklenen susturma kompleksleri aracılığıyla posttranskripsiyonel gen ekspresyonunu aşağı düzenleyen kodlamayan mRNA'lardır. Plasentada miRNA'lar hücre büyümesi, anjiyogenez, hücre proliferasyonu ve metabolizmanın düzenlenmesi için çok önemlidir. Bu plasental spesifik miRNA'lar, esas olarak 14 ve 19 numaralı kromozomlar üzerinde büyük gruplar halinde kümelenmiştir ve her ikisinin de düzensiz ekspresyonu, etkilenmiş bir gebelik riskinin artmasıyla ilişkilidir. Örneğin, miR-16 ve miR-29 vasküler endotelyal büyüme faktörleridir (VEGF'ler) ve sFLT-1'in yukarı regülasyonunda rol oynarlar. Özellikle miRNA miR-210'un aşırı ekspresyonunun, preeklampsi patogenezinin önemli bir parçası olan spiral arter yeniden şekillenmesini etkileyen hipoksiyi indüklediği gösterilmiştir. ⓘ

Risk faktörleri

Preeklampsi için bilinen risk faktörleri şunlardır:

• Daha önce hiç doğum yapmamış olmak
• Diabetes mellitus
• Böbrek hastalığı
• Kronik hipertansiyon
• Önceden preeklampsi öyküsü
• Ailede preeklampsi öyküsü
• İleri anne yaşı (>35 yaş)
• Obezite
• Antifosfolipid antikor sendromu
• Çoğul gebelik
• Böbrek bağışlamış olmak
• Subklinik hipotiroidizm veya tiroid antikorları olması
• Plasental iskemi gibi plasental anormallikler ⓘ

Patogenez

Preeklampsinin mekanizması hakkında çok sayıda araştırma yapılmış olmasına rağmen, kesin patogenezi hala belirsizliğini korumaktadır. Pre-eklampsinin anormal bir plasentadan kaynaklandığı düşünülmektedir ve bu plasentanın çıkarılması çoğu vakada hastalığı sonlandırmaktadır. Normal gebelik sırasında plasenta, maternal ve fetal dolaşımlar arasında besin ve atıklar da dahil olmak üzere su, gaz ve solüt alışverişine izin vermek için damarlanır. Plasentanın anormal gelişimi plasental perfüzyonun zayıflamasına yol açar. Preeklampsili kadınların plasentası anormaldir ve zayıf trofoblastik invazyon ile karakterizedir. Bu durumun oksidatif stres, hipoksi ve endotel disfonksiyonu, enflamasyon ve diğer olası reaksiyonları teşvik eden faktörlerin salınımıyla sonuçlandığı düşünülmektedir. ⓘ

Preeklampsinin klinik belirtileri, vazokonstriksiyon ve son organ iskemisi de dahil olmak üzere genel endotel disfonksiyonu ile ilişkilidir. Bu genel endotel disfonksiyonunun altında anjiyojenik ve anti-anjiyojenik faktörlerin dengesizliği yatıyor olabilir. Çözünebilir fms benzeri tirozin kinaz-1'in (sFlt-1) hem dolaşımdaki hem de plasental seviyeleri preeklampsili kadınlarda normal gebelik geçiren kadınlara göre daha yüksektir. sFlt-1, her ikisi de proanjiyojenik faktörler olan vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) ve plasental büyüme faktörünü (PIGF) antagonize eden anti-anjiyojenik bir proteindir. Çözünür endoglinin (sEng) de preeklampsili kadınlarda yükseldiği ve sFlt-1 gibi anti-anjiyojenik özelliklere sahip olduğu gösterilmiştir. ⓘ

Hem sFlt-1 hem de sEng tüm hamile kadınlarda bir dereceye kadar yükselir, bu da hamilelikte hipertansif hastalığın ters giden normal bir hamilelik adaptasyonu olduğu fikrini destekler. Doğal öldürücü hücreler plasentasyonla yakından ilgili olduğundan ve plasentasyon yabancı bir plasentaya karşı bir dereceye kadar maternal immün tolerans içerdiğinden, maternal immün sistemin normalden daha invaziv bir plasenta gibi belirli koşullar altında bazı plasentaların gelişine daha olumsuz yanıt vermesi şaşırtıcı değildir. Plasental sitotrofoblastların başlangıçtaki maternal reddi, sığ implantasyonla ilişkili preeklampsi vakalarında yetersiz şekilde yeniden şekillenen spiral arterlerin nedeni olabilir ve bu da aşağı akış hipoksisine ve yukarı doğru düzenlenmiş sFlt-1 ve sEng'e yanıt olarak maternal semptomların ortaya çıkmasına neden olur. ⓘ

Oksidatif stres de preeklampsi patogenezinde önemli bir rol oynayabilir. Reaktif oksijen türlerinin (ROS) ana kaynağı ksantin oksidaz (XO) enzimidir ve bu enzim esas olarak karaciğerde bulunur. Bir hipoteze göre, plasental hipoksiden kaynaklanan artmış pürin katabolizması, maternal karaciğerde ROS üretiminin artmasına ve endotel hücre hasarına neden olan maternal dolaşıma salınmasına neden olur. ⓘ

Maternal bağışıklık sistemindeki anormallikler ve gestasyonel bağışıklık toleransının yetersizliği preeklampside önemli rol oynuyor gibi görünmektedir. Preeklampside bulunan temel farklılıklardan biri Th₁ yanıtlarına ve IFN-γ üretimine doğru bir kaymadır. IFN-γ'nın kaynağı net olarak tanımlanmamıştır ve uterusun doğal öldürücü hücreleri, T yardımcı hücrelerinin yanıtlarını modüle eden plasental dendritik hücreler, düzenleyici moleküllerin sentezinde veya bunlara yanıtta değişiklikler veya gebelikte düzenleyici T hücrelerinin işlevindeki değişiklikler olabilir. Preeklampsiyi teşvik eden anormal immün yanıtlar, değişmiş fetal allorecognition veya inflamatuar tetikleyicilere de bağlı olabilir. Preeklampsi gelişen kadınlarda fetal eritroblastlar gibi fetal hücrelerin yanı sıra hücresiz fetal DNA'nın da maternal dolaşımda arttığı belgelenmiştir. Bu bulgular, preeklampsinin hipoksi gibi plasental bir lezyonun maternal dolaşıma artan fetal materyale izin verdiği, bunun da bir bağışıklık tepkisine ve endotelyal hasara yol açtığı ve sonuçta preeklampsi ve eklampsi ile sonuçlanan bir hastalık süreci olduğu hipotezini doğurmuştur. ⓘ

Preeklampsiye yatkınlıkla ilgili hipotezlerden biri, maternal organizma ile fetüs arasındaki maternal-fetal çatışmadır. İlk trimesterden sonra trofoblastlar annenin spiral arterlerine girerek spiral arterleri değiştirir ve böylece maternal besinlere daha fazla erişim sağlar. Bazen trofoblast invazyonunda bozulma olur ve bu da uterus spiral arterlerinde yetersiz değişikliklere neden olur. Gelişmekte olan embriyonun, kadının hipertansiyon ve preeklampsi geliştirmesine neden olan biyokimyasal sinyaller salgıladığı, böylece fetüsün, bozulmuş plasentaya artan kan akışı nedeniyle daha fazla miktarda maternal besin dolaşımından yararlanabileceği varsayılmaktadır. Bu durum anne ve fetüsün zindeliği ve hayatta kalması arasında bir çatışmaya yol açmaktadır çünkü fetüs sadece kendi hayatta kalması ve zindeliğine yatırım yaparken anne bu ve sonraki hamileliklerine yatırım yapmaktadır. ⓘ

Preeklampsiye karşı savunmasızlığa ilişkin bir başka evrimsel hipotez de anne ve baba arasında çift bağının sağlanması ve babanın fetüse yatırım yapması fikridir. Araştırmacılar, preeklampsinin, babanın anneye tekrar tekrar semen maruziyeti ile belirlendiği üzere, annenin, mevcut olmayan bir babaya sahip olabilecek bir fetüse yatırımı sonlandırmak için bir adaptasyon olduğunu ileri sürmektedir. Çeşitli çalışmalar, gebe kalmadan önce sık sık partnerlerinin menisine maruz kalan kadınların preeklampsi riskinin azaldığını göstermiştir. Ayrıca, aynı babadan olan sonraki gebeliklerde preeklampsi riski azalırken, farklı bir babadan olan sonraki gebeliklerde preeklampsi gelişme riski daha yüksektir. ⓘ

Normal erken embriyonik gelişimde, dış epitel tabakası, trofoblastta bulunan ve daha sonra fetal plasentaya farklılaşan bir kök hücre tipi olan sitotrofoblast hücreleri içerir. Bu hücreler, ekstravillöz trofoblast hücreleri de dahil olmak üzere birçok plasental hücre tipine farklılaşır. Ekstravillöz trofoblast hücreleri, maternal epitel ve spiral arterleri kaplayan düz kasın yerini alarak maternal spiral arterleri yeniden şekillendiren ve arter dilatasyonuna neden olan invaziv bir hücre tipidir. Bu, spiral arterlerdeki maternal vazokonstriksiyonu önler ve düşük direnç ve yüksek kan akışı ile büyüyen fetüse kan ve besin tedarikinin devam etmesini sağlar. ⓘ

Preeklampside, plasental hücre hatlarında kromozom 19 mikroRNA kümesinin (C19MC) anormal ifadesi, ekstravillus trofoblast göçünü azaltır. Bu kümede yer alan ve anormal spiral arter invazyonuna neden olabilen spesifik mikroRNA'lar arasında miR-520h, miR-520b ve 520c-3p bulunmaktadır. Bu durum, ekstravillus trofoblast hücrelerinin maternal spiral arterlere invazyonunu bozarak yüksek direnç ve düşük kan akışına ve fetüse düşük besin tedarikine neden olur. Vitamin takviyesinin riski azaltabileceğine dair geçici kanıtlar vardır. ⓘ

Bağışıklık faktörleri de rol oynayabilir. ⓘ

Teşhis

Preeklampsi laboratuvar değerleri ⓘ
Preeklampside yaygın olarak kullanılan laboratuvar değerleri için kısaltma. LDH=Laktat dehidrojenaz, Ürik asit=Ürik asit, AST=Aspartat aminotransferaz, ALT=Alanin aminotransferaz, Plt=Plateletler, Cr=Kreatinin.
Referans aralığı	LDH: 105-333 IU/L Ürik Asit: 2,4-6,0 mg/dL AST: 5-40 U/L ALT: 7-56 U/L Plt: 140-450 x 109/L Cr: 0,6-1,2 mg/dL
MeSH	D007770
LOINC	Preeklampsi için kodlar

Preeklampsi testinin hamilelik boyunca kadının kan basıncının ölçülmesi yoluyla yapılması önerilir. ⓘ

Tanı kriterleri

Pre-eklampsi, hamile bir kadında aşağıdaki durumlar ortaya çıktığında teşhis edilir:

• Daha önce kan basıncı normal olan bir kişide 20. gebelik haftasından sonra en az dört ila altı saat arayla yapılan iki ayrı ölçümde kan basıncının ≥140 mmHg sistolik veya ≥90 mmHg diyastolik olması.
• Esansiyel hipertansiyonu 20. gebelik haftasından önce başlayan bir kadında tanı kriterleri sistolik kan basıncında (SBP) ≥30 mmHg veya diyastolik kan basıncında (DBP) ≥15 mmHg artış olmasıdır.
• 24 saatlik idrar örneğinde ≥ 0,3 gram (300 mg) veya daha fazla proteinüri veya SPOT idrar proteini / kreatinin oranı ≥0,3 veya idrar çubuğu okuması 1+ veya daha yüksek (çubuk okuması yalnızca diğer kantitatif yöntemler mevcut değilse kullanılmalıdır). ⓘ

Proteinüri olmasa bile yüksek kan basıncı ile komplike olan her gebelikte preeklampsi şüphesi korunmalıdır. Preeklampsinin diğer belirti ve semptomlarına sahip bireylerin %10'unda ve eklampsi teşhisi konan bireylerin %20'sinde proteinüri bulgusuna rastlanmamaktadır. Proteinüri yokluğunda, yeni başlayan hipertansiyon (yüksek kan basıncı) ve aşağıdakilerden bir veya daha fazlasının yeni başlaması preeklampsi tanısını düşündürür:

• Böbrek fonksiyon bozukluğu kanıtı (oligüri, yüksek kreatinin seviyeleri)
• Karaciğer fonksiyon bozukluğu (karaciğer fonksiyon testleri ile belirtilmiştir)
• Trombositopeni (trombosit sayısı <100.000/mikrolitre)
• Akciğer ödemi
• Ayak bileği ödemi (çukurlaşma tipi)
• Serebral veya görme bozuklukları ⓘ

Preeklampsi ilerleyici bir hastalıktır ve bu organ fonksiyon bozukluğu belirtileri şiddetli preeklampsinin göstergesidir. Sistolik kan basıncının ≥160 veya diyastolik kan basıncının ≥110 olması ve/veya 24 saatlik bir süre içinde proteinürinin >5 g olması da şiddetli preeklampsinin göstergesidir. Klinik olarak, şiddetli preeklampsili bireylerde epigastrik/sağ üst kadran karın ağrısı, baş ağrısı ve kusma da görülebilir. Şiddetli preeklampsi, intrauterin fetal ölüm için önemli bir risk faktörüdür. ⓘ

Bazal kan basıncında (KB) 30 mmHg sistolik veya 15 mmHg diyastolik artış, 140/90 mutlak kriterini karşılamasa da, not edilmesi önemlidir ancak tanısal olarak kabul edilmez. ⓘ

Öngörücü testler

Preeklampsiyi öngörmeyi amaçlayan birçok test değerlendirilmiştir, ancak tek bir biyobelirteçin hastalığı yeterince öngörmesi mümkün değildir. Değerlendirilen prediktif testler arasında plasental perfüzyon, vasküler direnç, böbrek disfonksiyonu, endotel disfonksiyonu ve oksidatif stres ile ilgili olanlar bulunmaktadır. Kayda değer testlere örnek olarak şunlar verilebilir:

• Yetersiz plasental perfüzyon belirtilerini araştırmak için uterin arterlerin Doppler ultrasonografisi. Bu test, daha önce preeklampsi öyküsü olan bireyler arasında yüksek negatif prediktif değere sahiptir.
• Serum ürik asit yüksekliği (hiperürisemi) bazıları tarafından preeklampsiyi "tanımlamak" için kullanılsa da, hastalığın zayıf bir belirleyicisi olduğu bulunmuştur. Kandaki yüksek seviyeler (hiperürisemi) muhtemelen bozulmuş böbrek fonksiyonuna ikincil olarak ürik asit klirensinin azalmasından kaynaklanmaktadır.
• Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) ve plasental büyüme faktörü (PIGF) gibi anjiyojenik proteinler ve çözünür fms benzeri tirozin kinaz-1 (sFlt-1) gibi anti-anjiyojenik proteinler, preeklampsi teşhisinde potansiyel klinik kullanım için umut vaat etmektedir, ancak bu belirteçler için klinik bir kullanım önermek için kanıtlar yetersizdir.

Çok ülkeli en büyük prospektif çalışma olarak bilinen ASPRE adlı yeni bir çalışmada, henüz gebeliğin ilk üç ayında preeklampsi riski yüksek olan hamile kadınların belirlenmesinde önemli bir performans bildirilmiştir. Anne öyküsü, ortalama arteriyel kan basıncı, intrauterin Doppler ve PlGF ölçümünün bir kombinasyonunu kullanan çalışma, preeklampsi geliştirecek kadınların %75'inden fazlasını belirleme kapasitesine sahip olduğunu göstermiş ve daha sonra semptomların gelişmesini önlemek için erken müdahaleye izin vermiştir. Bu yaklaşım artık Uluslararası Jinekologlar ve Obstetrisyenler Federasyonu (FIGO) tarafından resmi olarak tavsiye edilmektedir. ⓘ

• Son çalışmalar, idrarda podosit (böbreğin özelleşmiş hücreleri) aranmasının preeklampsinin öngörülmesine yardımcı olma potansiyeline sahip olduğunu göstermiştir. Çalışmalar, idrarda podosit bulunmasının preeklampsi için erken bir belirteç ve tanı testi olarak hizmet edebileceğini göstermiştir. ⓘ

Ayırıcı tanı

Preeklampsi, kronik hipertansiyon, kronik böbrek hastalığı, primer nöbet bozuklukları, safra kesesi ve pankreas hastalığı, immün veya trombotik trombositopenik purpura, antifosfolipid sendromu ve hemolitik-üremik sendrom dahil olmak üzere birçok başka hastalığı taklit edebilir ve bunlarla karıştırılabilir. Gebeliğin 20. haftasından sonraki her hamile kadında bir olasılık olarak düşünülmelidir. Hipertansiyon gibi önceden var olan durumlar mevcut olduğunda teşhis edilmesi özellikle zordur. Gebeliğin akut yağlı karaciğeri olan kadınlar da yüksek kan basıncı ve idrarda protein ile başvurabilir, ancak karaciğer hasarının derecesine göre farklılık gösterir. Yüksek tansiyona neden olabilecek diğer rahatsızlıklar arasında tirotoksikoz, feokromositoma ve yanlış ilaç kullanımı yer alır. ⓘ

Önleme

Preeklampsiye karşı önleyici tedbirler üzerinde yoğun çalışmalar yapılmıştır. Preeklampsinin patogenezi tam olarak anlaşılamadığından, önleme karmaşık bir konu olmaya devam etmektedir. Şu anda kabul edilen bazı öneriler şunlardır: ⓘ

Diyet

Dengeli bir protein ve enerji diyetiyle takviyenin preeklampsi riskini azalttığı görülmemektedir. Ayrıca, tuz alımının değiştirilmesinin bir etkisi olduğuna dair kanıt yoktur. ⓘ

C, D ve E vitamini gibi antioksidanlarla takviyenin preeklampsi insidansı üzerinde bir etkisi yoktur; bu nedenle preeklampsi riskini azaltmak için C, E ve D vitaminleri ile takviye önerilmemektedir. ⓘ

Günde en az 1 gram kalsiyum takviyesi, diyetle kalsiyum alımının düşük olduğu preeklampsiyi önlediği için gebelik sırasında, özellikle de yüksek risk altındaki kişiler için önerilmektedir. Daha yüksek selenyum seviyesi daha düşük preeklampsi insidansı ile ilişkilidir. Daha yüksek kadmiyum seviyesi daha yüksek preeklampsi insidansı ile ilişkilidir. ⓘ

Aspirin

Aspirin kullanımı, yüksek risk altındaki kadınlarda preeklampside %1 ila 5 oranında azalma ve erken doğumlarda %1 ila 5 oranında azalma ile ilişkilidir. Dünya Sağlık Örgütü, yüksek risk altındaki kadınlarda preeklampsinin önlenmesi için düşük doz aspirin önermekte ve gebeliğin 20. haftasından önce başlanmasını tavsiye etmektedir. Amerika Birleşik Devletleri Önleyici Hizmetler Görev Gücü, yüksek risk altındaki kadınlar için 12. haftadan itibaren düşük doz rejimi önermektedir. Eğer 16. haftadan sonra başlanırsa faydası daha azdır. ⓘ

Daha yeni bir çalışma olan ASPRE, preeklampsi gelişeceğinden şüphelenilen kadınların belirlenmesindeki etkinliğinin yanı sıra, erken preeklampsi (-%82) ve preterm preeklampsi (-%62) oranında da güçlü bir düşüş göstermiştir. Aspirinin etkinliği, yüksek riskli kadınları belirlemek için yapılan tarama, ayarlanmış profilaksi dozu (150 mg/gün), alım zamanlaması (yatma zamanı) ve gebeliğin 16. haftasından önce başlanması gerekliliğinden kaynaklanmaktadır. ⓘ

Fiziksel aktivite

Preeklampsi için önleyici tedbir olarak egzersiz veya sıkı yatak istirahati önermek için yeterli kanıt yoktur. ⓘ

Sigarayı bırakma

Düşük riskli gebeliklerde, sigara içimi ile preeklampsi riskinin azalması arasındaki ilişki epidemiyolojik çalışmalar arasında tutarlı ve tekrarlanabilir olmuştur. Yüksek riskli gebeliklerde (pregestasyonel diyabet, kronik hipertansiyon, önceki gebelikte preeklampsi öyküsü veya multifetal gebelik olanlar) anlamlı bir koruyucu etki görülmemiştir. Bu tutarsızlığın nedeni kesin olarak bilinmemektedir; araştırmalar, altta yatan patolojinin preeklampsi riskini, sigaraya bağlı ölçülebilir herhangi bir risk azalmasını maskeleyecek derecede artırdığı yönündeki spekülasyonları desteklemektedir. Bununla birlikte, sigaranın genel sağlık ve gebelik sonuçları üzerindeki zararlı etkileri, preeklampsi insidansını azaltmadaki faydalarından daha ağır basmaktadır. Hamilelik öncesinde, sırasında ve sonrasında sigaranın bırakılması önerilmektedir. ⓘ

Bağışıklık modülasyonu

Bazı çalışmalar, bebek ve baba genetiği paylaştığından, bir kadının bebeğinin babasına karşı gebelik immünolojik toleransının önemini öne sürmüştür. Hamileliğe neden olan aynı meniye vajinal veya oral seks yoluyla sürekli maruz kalmanın preeklampsi riskini azalttığına dair geçici kanıtlar vardır. Erken bir çalışmanın tanımladığı gibi, "preeklampsi ilk gebeliklerin bir hastalığı olmasına rağmen, multiparitenin koruyucu etkisi eş değişikliği ile kaybolmaktadır". Çalışmada ayrıca, partner değiştiren kadınlara cinsel yolla bulaşan hastalıkları önlemek için prezervatif kullanmaları şiddetle tavsiye edilse de, "gebelik hedeflendiğinde istikrarlı bir ilişki içinde belirli bir süre sperm maruziyetinin preeklampsiye karşı koruma ile ilişkili olduğu" sonucuna varılmıştır. ⓘ

O zamandan bu yana yapılan birçok başka çalışmada, partnerinden kan nakli almış olan kadınlarda, daha önce bariyer kontraseptif kullanmadan uzun süre cinsel ilişkiye girmiş olanlarda ve düzenli olarak oral seks yapan kadınlarda preeklampsi görülme sıklığının azaldığı araştırılmıştır. ⓘ

Bir kadının bebeğinin baba genlerine karşı immünolojik toleransının önemini daha önce fark etmiş olan birkaç Hollandalı üreme biyoloğu, araştırmalarını bir adım daha ileri götürmeye karar verdi. İnsan bağışıklık sisteminin vücuda ağız yoluyla giren şeyleri daha iyi tolere ettiği gerçeğiyle tutarlı olarak Hollandalı araştırmacılar, preeklampsi insidansının azalması ile kadının oral seks uygulaması arasında şaşırtıcı derecede güçlü bir korelasyon olduğunu doğrulayan bir dizi çalışma yürüttüler ve koruyucu etkilerin, partnerinin menisini yutması durumunda en güçlü olduğunu belirttiler. Adelaide Üniversitesi'nden bir ekip de düşük veya preeklampsi ile sonuçlanan hamileliklerin babası olan erkeklerin TGF-beta gibi kritik bağışıklık modüle edici faktörlerin düşük seminal seviyelerine sahip olup olmadığını araştırdı. Ekip, "tehlikeli erkekler" olarak adlandırılan bazı erkeklerin, preeklampsi ya da düşükle sonuçlanan gebeliklere baba olma ihtimalinin birkaç kat daha fazla olduğunu tespit etmiştir. Diğer şeylerin yanı sıra, "tehlikeli erkeklerin" çoğunun, eşlerinde immünolojik toleransı tetiklemek için gerekli olan seminal bağışıklık faktörlerinden yeterli düzeyde yoksun olduğu görülmüştür. ⓘ

Preeklampsinin bir nedeni olarak bağışıklık intoleransı teorisi kabul gördüğünden, tekrarlayan preeklampsi, düşükler veya tüp bebek başarısızlıkları olan kadınlara, babanın yabancı proteinleriyle birlikte TGF-beta gibi temel bağışıklık faktörleri, muhtemelen ağızdan, dil altı spreyi olarak veya cinsel ilişkiden önce vajinal duvara uygulanacak bir vajinal jel olarak verilebilir. ⓘ

Tedavi

Preeklampsinin kesin tedavisi bebeğin ve plasentanın doğurtulmasıdır, ancak anne için tehlike doğumdan sonra da devam eder ve tam iyileşme günler veya haftalar alabilir. Doğumun zamanlaması, anne için riskleri azaltırken bebek için en iyi sonuçları elde etme arzusunu dengelemelidir. Hastalığın ciddiyeti ve bebeğin olgunluğu öncelikli hususlardır. Bu hususlar duruma özgüdür ve yönetim duruma, yere ve kuruma göre değişecektir. Tedavi, ilaç tedavisine ek olarak beklenti yönetiminden doğum indüksiyonu veya sezaryen ile hızlandırılmış doğuma kadar değişebilir. Yönetimde annenin organ sistemlerinin değerlendirilmesi, şiddetli hipertansiyonun yönetimi ve eklamptik nöbetlerin önlenmesi ve tedavisi önemlidir. Bebeğe yönelik ayrı müdahaleler de gerekli olabilir. Yatak istirahati yararlı bulunmamıştır ve bu nedenle rutin olarak önerilmemektedir. ⓘ

Kan basıncı

Dünya Sağlık Örgütü, hamilelik sırasında şiddetli hipertansiyonu olan kadınların anti-hipertansif ajanlarla tedavi edilmesini önermektedir. Şiddetli hipertansiyon genellikle sistolik kan basıncının en az 160 veya diyastolik kan basıncının en az 110 olması olarak kabul edilir. Kanıtlar, bir anti-hipertansifin diğerine göre kullanımını desteklememektedir. Hangi ajanın kullanılacağı, reçeteyi yazan klinisyenin belirli bir ajanla ilgili deneyimine, maliyetine ve bulunabilirliğine göre belirlenmelidir. Preeklampsi ve komplikasyonlarının önlenmesi için diüretikler önerilmemektedir. Labetalol, hidralazin ve nifedipin gebelikte hipertansiyon için yaygın olarak kullanılan antihipertansif ajanlardır. ACE inhibitörleri ve anjiyotensin reseptör blokerleri fetal gelişimi etkiledikleri için kontrendikedir. ⓘ

Gebelikte şiddetli hipertansiyon tedavisinin amacı kardiyovasküler, böbrek ve serebrovasküler komplikasyonları önlemektir. Değerler değişken olmakla birlikte, hedef kan basıncı 140-160 mmHg sistolik ve 90-105 mmHg diyastolik olarak önerilmiştir. ⓘ

Eklampsinin önlenmesi

Şiddetli preeklampside eklampsinin önlenmesi için intrapartum ve postpartum magnezyum sülfat uygulaması önerilmektedir. Ayrıca, magnezyum sülfat diğer antikonvülzanlara kıyasla eklampsi tedavisi için önerilmektedir. Magnezyum sülfat, NMDA reseptörleri ile etkileşime girerek etki gösterir. ⓘ

Epidemiyoloji

Pre-eklampsi dünya genelinde tüm gebeliklerin yaklaşık %2-8'ini etkilemektedir. Preeklampsi insidansı, muhtemelen kronik hipertansiyon, diyabet ve obezite gibi predispozan bozuklukların yaygınlığının artmasının bir sonucu olarak, 1990'lardan bu yana ABD'de artmıştır. ⓘ

Preeklampsi, dünya çapında maternal ve perinatal morbidite ve mortalitenin önde gelen nedenlerinden biridir. Afrika ve Asya'daki tüm anne ölümlerinin yaklaşık onda biri ve Latin Amerika'daki dörtte biri, preeklampsiyi de kapsayan bir kategori olan gebelikteki hipertansif hastalıklarla ilişkilidir. ⓘ

Preeklampsi, ilk kez hamile kalan kadınlarda çok daha yaygındır. Daha önce preeklampsi teşhisi konmuş kadınların da sonraki gebeliklerinde preeklampsi yaşama olasılığı daha yüksektir. Preeklampsi ayrıca önceden hipertansiyon, obezite, diyabet, lupus gibi otoimmün hastalıklar, Faktör V Leiden gibi çeşitli kalıtsal trombofililer, böbrek hastalığı, çoğul gebelik (ikiz veya çoklu doğum) ve ileri anne yaşı olan kadınlarda daha yaygındır. Yüksek rakımda yaşayan kadınlarda da preeklampsi görülme olasılığı daha yüksektir. Preeklampsi bazı etnik gruplarda da daha yaygındır (örneğin Afrikalı-Amerikalılar, Sahra Altı Afrikalılar, Latin Amerikalılar, Afrikalı Karayipler ve Filipinliler). Ailesinde hipertansif gebelik öyküsü olanlar dışında, sonraki gebelikte babanın değişmesinin riski etkilediği düşünülmektedir. ⓘ

Eklampsi, preeklampsinin önemli bir komplikasyonudur. Eklampsi, gelişmiş ülkelerde her 1.000 hamile kadından 0,56'sını, düşük gelirli ülkelerde ise gelişmiş ülkelerdekinin yaklaşık 10 ila 30 katı kadar kadını etkilemektedir. ⓘ

Komplikasyonlar

Preeklampsi komplikasyonları hem anneyi hem de fetüsü etkileyebilir. Preeklampsi akut olarak eklampsi, HELLP sendromu gelişimi, hemorajik veya iskemik inme, karaciğer hasarı ve disfonksiyonu, akut böbrek hasarı ve akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) ile komplike hale gelebilir. ⓘ

Preeklampsi ayrıca sezaryen, erken doğum ve plasenta dekolmanı sıklığında artış ile de ilişkilidir. Ayrıca, bazı kişilerde hacim genişlemesi ve sıvı mobilizasyonuna bağlı olarak doğum sonrası ilk haftada kan basıncında yükselme meydana gelebilir. Fetal komplikasyonlar arasında fetal büyüme kısıtlaması ve potansiyel fetal veya perinatal ölüm yer alır. ⓘ

Uzun vadede, preeklampsili bir birey sonraki gebeliklerinde preeklampsinin tekrarlama riski altındadır. ⓘ

Eklampsi

Eklampsi, preeklamptik bir hastada başka nedenlere bağlanamayan yeni konvülsiyonların gelişmesidir. Altta yatan preeklamptik durumun ciddi olduğunun bir işaretidir ve yüksek perinatal ve maternal morbidite ve mortalite oranları ile ilişkilidir. Mevcut preeklampsisi olan bir kişide eklampsi için uyarıcı semptomlar arasında baş ağrısı, görme bozuklukları ve sağ üst kadran veya epigastrik karın ağrısı yer alabilir ve baş ağrısı en tutarlı semptomdur. Hamilelik sırasında hızlı veya hiperaktif refleksler yaygındır, ancak ayak bileği klonusu genellikle şiddetli preeklampsiyi yansıtan ve eklampsiden önce de görülebilen bir nöromüsküler irritabilite belirtisidir. Magnezyum sülfat, şiddetli preeklampsi vakalarında konvülsiyonları önlemek için kullanılır. ⓘ

HELLP Sendromu

HELLP sendromu hemoliz (mikroanjiyopatik), karaciğer enzimlerinde yükselme (karaciğer fonksiyon bozukluğu) ve trombosit düşüklüğü (trombositopeni) olarak tanımlanır. Bu durum şiddetli preeklampsi ve eklampsi hastalarının %10-20'sinde ortaya çıkabilir ve artmış maternal ve fetal morbidite ve mortalite ile ilişkilidir. Vakaların %50'sinde HELLP sendromu erken dönemde gelişirken, %20'si gebeliğin geç döneminde, %30'u ise doğum sonrası dönemde ortaya çıkmaktadır. ⓘ

Uzun vadeli

Preeklampsi gelecekteki kardiyovasküler hastalıklara zemin hazırlar ve preeklampsi/eklampsi öyküsü yaşamın ilerleyen dönemlerinde kardiyovasküler ölüm riskini iki katına çıkarır. ⓘ

Diğer riskler arasında inme, kronik hipertansiyon, böbrek hastalığı ve venöz tromboembolizm yer almaktadır.  Preeklampsi ve kardiyovasküler hastalık; yaş, yüksek BMI, aile öyküsü ve bazı kronik hastalıklar gibi birçok risk faktörünü paylaşmaktadır. ⓘ

Preeklampsi kanser riskini artırmıyor gibi görünmektedir. ⓘ

Preeklampside fetüse giden kan akışının azalması, besin akışının azalmasına neden olarak intrauterin büyüme kısıtlaması (IUGR) ve düşük doğum ağırlığı ile sonuçlanabilir. Fetal köken hipotezi, fetal yetersiz beslenmenin, orantısız büyüme nedeniyle yetişkin yaşamın ilerleyen dönemlerinde koroner kalp hastalığı ile bağlantılı olduğunu belirtmektedir. ⓘ

Preeklampsi, maternal enerji arzı ile fetal enerji talepleri arasında bir uyumsuzluğa yol açtığından, preeklampsi gelişmekte olan fetüste IUGR'ye yol açabilir. IUGR'li bebekler, Barker hipotezine göre zayıf nöronal gelişime ve yetişkin hastalıkları için artmış riske eğilimlidir. IUGR'ye bağlı fetüsün ilişkili yetişkin hastalıkları, bunlarla sınırlı olmamak üzere, koroner arter hastalığı (KAH), tip 2 diabetes mellitus (T2DM), kanser, osteoporoz ve çeşitli psikiyatrik hastalıkları içerir. ⓘ

Preeklampsi ve plasental disfonksiyon gelişme riskinin anne tarafında ve büyük olasılıkla baba tarafında nesiller arası olarak tekrarladığı da gösterilmiştir. Gebelik yaşına göre küçük doğan (SGA) annelerden doğan fetüslerin preeklampsi geliştirme olasılığı %50 daha fazlayken, her iki SGA ebeveynden doğan fetüslerin gelecek gebeliklerde preeklampsi geliştirme olasılığı üç kat daha fazladır. ⓘ

Tarihçe

"Eklampsi" kelimesi Yunancada yıldırım anlamına gelmektedir. Bu durumun bilinen ilk tanımı MÖ 5. yüzyılda Hipokrat tarafından yapılmıştır. ⓘ

Preeklampsi için kullanılan eski bir tıbbi terim olan gebelik toksemisi, bu durumun toksinlerden kaynaklandığına dair yanlış inanıştan doğan bir terimdir. ⓘ