Digoksin

Digoksin ⓘ

Klinik veriler
Telaffuz	/dɪˈdʒɒksɪn/
Ticari isimler	Lanoxin, diğerleri
AHFS/Drugs.com	Monografi
MedlinePlus	a682301
Lisans verileri	US DailyMed: Digoksin
Hamilelik Kategori	AU: A
Rotaları YÖNETİM	Ağız yoluyla, intravenöz
ATC kodu	C01AA05 (WHO)
Yasal statü
Yasal statü	AU: S4 (Sadece reçeteli) BIRLEŞIK KRALLIK: POM (Sadece reçete ile) ABD: ℞-sadece
Farmakokinetik veriler
Biyoyararlanım	60 ila %80 (ağız yoluyla)
Protein bağlama	25%
Metabolizma	Karaciğer (%16)
Eliminasyon yarı ömrü	36 ila 48 saat (normal böbrek fonksiyonu) 3,5 ila 5 gün (böbrek fonksiyon bozukluğu)
Boşaltım	Böbrek
Tanımlayıcılar
IUPAC adı 3β-[(O-2,6-dideoxy-β-D-ribo-hexopyranosyl-(1→4)-O-2,6-dideoxy-β-D-ribo-hexopyranosyl-(1→4)-2,6-dideoxy-β-D-ribo-hexopyranosyl)oxy]-12β,14-dihydroxy-5β-card-20(22)-enolide
CAS Numarası	20830-75-5
PubChem CID	2724385
IUPHAR/BPS	4726
DrugBank	DB00390
ChemSpider	2006532
UNII	73K4184T59
KEGG	D00298
ChEBI	CHEBI:4551
ChEMBL	ChEMBL1751
PDB ligandı	DGX (PDBe, RCSB PDB)
Kimyasal ve fiziksel veriler
Formül	C41H64O14
Molar kütle	780.949 g-mol-1
3D model (JSmol)	İnteraktif görüntü
Erime noktası	249,3 °C (480,7 °F)
Suda çözünürlük	0,0648 mg/mL (20 °C)
GÜLÜMSEMELER O=C\1OC/C(=C/1)[C@H]2CC[C@@]8(O)[C@]2(C)[C@H](O)C[C@H]7[C@H]8CC[C@H]6[C@]7(C)CC[C@H](O[C@@H]5O[C@H](C)[C@@H](O[C@@H]4O[C@@H]([C@@H](O[C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)C3)C)[C@@H](O)C4)C)[C@@H](O)C5)C6
InChI InChI=1S/C41H64O14/c1-19-36(47)28(42)15-34(50-19)54-38-21(3)52-35(17-30(38)44)55-37-20(2)51-33(16-29(37)43)53-24-8-10-39(4)23(13-24)6-7-26-27(39)14-31(45)40(5)25(9-11-41(26, 40)48)22-12-32(46)49-18-22/h12,19-21,23-31,33-38,42-45,47-48H,6-11,13-18H2,1-5H3/t19-,20-,21-,23-,24+,25-,26-,27+,28+,29+,30+,31-,33+,34+,35+,36-,37-,38-,39+,40+,41+/m1/s1  Anahtar:LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N
(doğrulayın)

Diğerlerinin yanı sıra Lanoxin markası altında satılan Digoxin (daha çok Digitalis olarak bilinir), çeşitli kalp rahatsızlıklarını tedavi etmek için kullanılan bir ilaçtır. En sık olarak atriyal fibrilasyon, atriyal flutter ve kalp yetmezliği için kullanılır. Digoksin kardiyoloji alanında kullanılan en eski ilaçlardan biridir. Miyokardiyal kontraktiliteyi artırarak, atım hacmini ve kan basıncını artırarak, kalp atış hızını azaltarak ve kasılma süresini bir miktar uzatarak çalışır. Digoksin ağız yoluyla veya damar içine enjeksiyon yoluyla alınır. Digoksinin böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda ortalama dozlarda yaklaşık 36 saatlik bir yarı ömrü vardır. İdrarla çoğunlukla değişmeden atılır. ⓘ

Yaygın yan etkileri arasında göğüs büyümesi ve genellikle aşırı doza bağlı diğer yan etkiler yer alır. Bu yan etkiler iştah kaybı, bulantı, görme güçlüğü, kafa karışıklığı ve düzensiz kalp atışını içerebilir. Yaşlılarda ve böbrek fonksiyonları zayıf olanlarda daha fazla dikkat gereklidir. Hamilelik sırasında kullanımının güvenli olup olmadığı belirsizdir. ⓘ

Digoksin, kardiyak glikozit ilaç ailesindendir. İlk olarak 1930 yılında yüksük otu bitkisi Digitalis lanata'dan izole edilmiştir. Dünya Sağlık Örgütü'nün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır. 2019 yılında, 2 milyondan fazla reçete ile Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen 206. ilaç olmuştur. ⓘ

Tıbbi kullanımları

Düzensiz kalp atışı

Digoksin için en yaygın endikasyonlar atriyal fibrilasyon ve hızlı ventriküler yanıtlı atriyal flutterdir, ancak kalp yetmezliği veya hemodinamik instabilitesi olmayanlar gibi bazı hastalarda beta blokerler ve/veya kalsiyum kanal blokerleri tercih edilebilir. ⓘ

2015 yılında yapılan bir incelemede digoksinin ölüm riskini artırdığı tespit edilirken, bir diğerinde mortalitede değişiklik olmadığı bildirilmiştir. Bazı çalışmalarda görülen mortalite üzerindeki etkinin uygun olmayan yüksek digoksin dozlarından kaynaklandığı ve pratikte sıklıkla kullanılan düşük dozların (<0,9 ng/ml seviyeleri) mortaliteyi artırmayabileceği öne sürülmüştür. Hastalara tiyazidler ve loop diüretikleri ile birlikte digoksin reçete edildiğinde de kardiyak aritmiler ortaya çıkabilir. ⓘ

Kalp yetmezliği

Digoksin artık kalp yetmezliği için ilk seçenek değildir; kalp yetmezliği olan kişilerde ölüm riskini artırabileceği için gözden düşmüştür. Şu anda kalp yetmezliği için ACE inhibitörü, beta bloker ve mineralokortikoid antagonistlerinden oluşan üçlü bir tedavi önerilmektedir. Digoksin üçüncü basamak tedavidir. ⓘ

Kürtaj

Digoksin ayrıca gebeliğin ikinci üç aylık döneminin sonlarında ve üçüncü üç aylık dönemindeki düşükler sırasında intrafetal veya amniyotik olarak da kullanılır. Tipik olarak uygulamadan sonraki saatler içinde fetal ölüme (kardiyak aktivitenin durması ile ölçülür) neden olur. ⓘ

Yan etkileri

Dar terapötik indeksi (etkinlik ve toksisite arasındaki marj) nedeniyle advers ilaç reaksiyonlarının ortaya çıkması yaygındır. Jinekomasti (meme dokusunun büyümesi), digoksin molekülünün östrojen benzeri steroid parçasına bağlı olduğu düşünülen bir yan etki olarak birçok ders kitabında belirtilmiştir, ancak sistematik olarak araştırıldığında, 2005 yılı itibariyle buna ilişkin kanıtlar belirsizdir. Artmış (atriyal) aritmogenez ve inhibe atriyoventriküler (AV) iletim kombinasyonunun (örneğin AV bloklu paroksismal atriyal taşikardi - "bloklu PAT" olarak adlandırılır) digoksin toksisitesinin patognomonik (yani tanısal) olduğu söylenir. ⓘ

Digoksin, tiyazidler ve loop diüretikler ile birlikte verildiğinde kardiyak aritmilere yol açabilir. Bunun nedeni, Digoksinin tiyazidler ve loop diüretikleri gibi hipokalemiye, kanda düşük serum potasyum seviyelerine neden olabilen ilaçlarla birlikte uygulanmasıdır. Bu durum kardiyak aritmi potansiyelini arttırır çünkü düşük potasyum seviyeleri ATPaz pompasındaki K+ miktarını azaltır ve kalsiyum seviyelerini çok fazla arttırarak bu aritmilere yol açar. Ayrıca görme bozukluklarının yanı sıra baş dönmesi veya bayılmaya da neden olabilir. ⓘ

Birlikte kullanımda ADR'lerle ilişkili diğer bazı ilaçlar arasında verapamil, amiodaron, kinidin, tetrasiklin ve eritromisin bulunmaktadır. ⓘ

Aşırı doz

Doz aşımında, olağan destekleyici önlemler gereklidir. Aritmiler sorun yaratırsa veya malign hiperkalemi (hücre zarına bağlı, ATPaz bağımlı Na/K pompalarının felci nedeniyle potasyum seviyesinin önlenemez şekilde yükselmesi) ortaya çıkarsa, spesifik antidot antidigoksindir (digoksine karşı antikor parçaları, ticari isimleri Digibind ve Digifab). Digoksin kullanımı ile advers olaylar meydana geldiğinde kullanılan Digibind ve Digifab gibi ilaçların etki mekanizması, digoksine karşı oluşturulan antikorların üzerindeki FAB bölgelerinin ilacın idrarla atılımını hızlandırmasıdır. Dolayısıyla Digoksin hızla atıldığı için vücuttaki miktarı da hızla azalır. ⓘ

Farmakoloji

Farmakodinamik

Digoksin kullanan bir kişinin sinyal ortalamalı EKG'si, esas olarak prekordiyal V4 ve V5 derivasyonlarındaki ST depresyonlarını açıklamaktadır. ⓘ

Digoksinin birincil etki mekanizması, esas olarak miyokardda sodyum potasyum adenozin trifosfatazın (Na+/K+ ATPaz) inhibisyonunu içerir. Bu inhibisyon hücre içi sodyum seviyelerinde artışa neden olarak normalde üç hücre dışı sodyum iyonunu hücre içine alan ve bir hücre içi kalsiyum iyonunu hücre dışına taşıyan sodyum-kalsiyum değiştiricisinin aktivitesinin azalmasına yol açar. Hücre içi sodyumdaki artışla tetiklenen bu değiştiricinin tersine dönmesi, kasılma proteinleri için mevcut olan hücre içi kalsiyum konsantrasyonunda bir artışa neden olur. Artan kalsiyum konsantrasyonları Kalsiyumun Troponine bağlanmasına yol açar ve Ca+2 troponin kompleksinin oluşumu inotrofinin artmasına neden olur. Hücre içi kalsiyum artışı kardiyak aksiyon potansiyelinin faz 4 ve faz 0'ını uzatır, bu da kalp hızında azalmaya yol açar. Artan Ca²⁺ miktarları ayrıca sarkoplazmik retikulumda kalsiyum depolanmasının artmasına yol açarak her bir aksiyon potansiyeli sırasında kalsiyum salınımında karşılık gelen bir artışa neden olur. Bu da kalbin enerji harcamasını artırmadan kalbin kasılma gücünün (kasılma kuvveti) artmasına yol açar. ⓘ

Sodyum pompasının inhibisyonu kalp yetmezliğinde baroreseptör hassasiyetini de iyileştirebilir ve digoksinin nörohormonal etkilerinin bazılarını açıklayabilir. ⓘ

Digoksinin ayrıca özellikle atriyoventriküler düğüm üzerinde önemli parasempatik etkileri vardır. Miyokardiyal kontraktilitenin büyüklüğünü artırırken, kontraksiyon süresi sadece hafifçe artar. O halde antiaritmik bir ilaç olarak kullanımı, doğrudan ve dolaylı parasempatik uyarıcı özelliklerinden kaynaklanmaktadır. Vagus sinir stimülasyonu kardiyak miyositlerin refrakter periyodunu artırarak AV düğümdeki iletimi yavaşlatır. Yavaşlayan AV düğümü ventriküllere kasılmadan önce dolmaları için daha fazla zaman verir. Bu negatif kronotropik etki, kalp pili hücreleri üzerindeki doğrudan etki ile sinerjiktir. Aritminin kendisi etkilenmez, ancak daha iyi dolum sayesinde kalbin pompalama işlevi iyileşir. ⓘ

Genel olarak, kalp hızı azalırken atım hacmi artar, bu da kan basıncında net bir artışa neden olarak doku perfüzyonunun artmasına yol açar. Bu da miyokardın daha verimli çalışmasına, hemodinamiğin optimize edilmesine ve ventriküler fonksiyon eğrisinin iyileşmesine neden olur. ⓘ

Diğer elektriksel etkiler arasında aksiyon potansiyelinde kısa bir başlangıç artışı ve ardından hücre içi Ca²⁺ iyonlarının artması nedeniyle K+ iletkenliğinin artmasıyla bir düşüş yer alır. Atriyum ve ventriküllerin refrakter periyodu azalırken, sinoatriyal ve AV düğümlerde artar. Daha az negatif bir dinlenme membran potansiyeli oluşur ve bu da irritabilitenin artmasına neden olur. ⓘ

İletim hızı atriyumlarda artarken AV düğümde azalır. Purkinje lifleri ve ventriküller üzerindeki etki ihmal edilebilir düzeydedir. Kulakçıklar, AV düğümü, Purkinje lifleri ve karıncıklarda da otomatisite artar. ⓘ

Digoksin kullanan kişilerde görülen EKG değişiklikleri arasında PR aralığının artması (AV iletiminin azalmasına bağlı olarak) ve QT aralığının kısalması yer alır. Ayrıca, T dalgası ters dönebilir ve ST depresyonu eşlik edebilir. Ventriküler taşikardi ve fibrilasyonla sonuçlanan AV kavşak ritmine ve ektopik atımlara (bigemini) neden olabilir. ⓘ

Farmakokinetik

Digoksin genellikle ağızdan verilir, ancak acil durumlarda IV enjeksiyon yoluyla da verilebilir (IV enjeksiyon yavaş olmalı ve kalp ritmi izlenmelidir). IV tedavi daha iyi tolere edilebilirken (daha az bulantı), digoksinin kalp dokusunda çok uzun bir dağılım yarılanma ömrü vardır, bu da etki başlangıcını birkaç saat geciktirecektir. Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda yarılanma ömrü yaklaşık 36 saattir, digoksin günde bir kez, genellikle 125 μg veya 250 μg dozlarında verilir. ⓘ

Digoksinin eliminasyonu esas olarak renal atılım yoluyla olur ve P-glikoproteini içerir, bu da P-glikoprotein inhibitörü ilaçlarla önemli klinik etkileşimlere yol açar. Kalp problemleri olan hastalarda yaygın olarak kullanılan örnekler arasında spironolakton, verapamil ve amiodaron bulunmaktadır. Böbrek fonksiyonları azalmış hastalarda yarılanma ömrü oldukça uzar ve Vd (dağılım hacmi) azalır, bu da dozun azaltılmasını veya yaklaşık yedi gün gibi çok daha uzun bir eliminasyon yarılanma ömrüne sahip olan ve karaciğer tarafından elimine edilen digitoksin (Amerika Birleşik Devletleri'nde mevcut değildir) gibi farklı bir glikozide geçilmesini gerektirir. ⓘ

Etkili plazma seviyeleri tıbbi endikasyona bağlı olarak değişir. Konjestif kalp yetmezliği için 0,5 ile 1,0 ng/ml arasındaki seviyeler önerilmektedir. Bu öneri, daha yüksek seviyelerin artan ölüm oranlarıyla ilişkili olabileceğini düşündüren prospektif çalışmaların post hoc analizine dayanmaktadır. Kalp hızı kontrolü (atriyal fibrilasyon) için plazma seviyeleri daha az tanımlanmıştır ve genellikle hedef kalp hızına göre titre edilir. Tipik olarak, digoksin seviyeleri 0,5 ila 2,0 ng/ml (veya 0,6 ila 2,6 nmol/l) arasında kalp hızı kontrolü için terapötik olarak kabul edilir. Toksisite veya etkisizlik şüphesinde digoksin seviyeleri izlenmelidir. Plazma potasyum düzeylerinin de yakından kontrol edilmesi gerekir (bkz. yan etkiler, aşağıda). ⓘ

Kinidin, verapamil ve amiodaron digoksinin plazma düzeylerini artırır (doku bağlanma bölgelerini değiştirerek ve renal digoksin klerensini baskılayarak), bu nedenle birlikte uygulandığında plazma digoksini dikkatle izlenmelidir. ⓘ

Digoksinin erkekleri ve kadınları farklı etkileyip etkilemediğini araştıran bir çalışmada, digoksinin genel olarak ölümleri azaltmadığı, ancak daha az hastaneye yatışa neden olduğu bulunmuştur. Digoksin alan kadınlar plasebo alan kadınlara (%29) kıyasla "daha sık" (%33) ölmüştür. Digoksin kadınlarda ölüm riskini %23 oranında artırmıştır. Çalışmada erkekler için ölüm oranında bir fark bulunmamıştır. ⓘ

Digoksin ayrıca P-glikoprotein inhibisyonunu test etmek için standart bir kontrol maddesi olarak da kullanılmaktadır. ⓘ

Farmakomikrobiyomik

Eggerthella lenta bakterisi, Digoxin'in toksisitesinde bir azalma ile ilişkilendirilmiştir. Bu etkiler, digoksin metabolit profilinin azalmasının E. lentum bolluğu ile ilişkili olduğu Kuzey Amerikalılar ve Güney Kızılderililer arasında yapılan karşılaştırmalarla incelenmiştir. Daha ileri çalışmalar, eritromisin veya tetrasiklin ile birlikte kullanıldığında digoksin toksisitesinde bir artış olduğunu ortaya koymuş, araştırmalar bunu E. lentum popülasyonundaki azalmaya bağlamıştır. ⓘ

Genel olarak, Digoxin'in bakteriyel inaktivasyonu, Digoxin'in bağırsak mikrobiyomundaki bakteriler tarafından inaktive edilmesinde olduğu gibi, sıklıkla meydana gelir. Bu nedenle Digoxin kapsül veya kapsül içinde solüsyon olarak verilir. ⓘ

Tarihçe

Digitalis cinsi bitkilerin türevleri uzun bir tıbbi kullanım geçmişine sahiptir. İngiliz doktor William Withering, 1785 tarihli An Account of the Foxglove and some of its Medical Uses With Practical Remarks on Dropsy and Other Diseases adlı kitabında Digitalis türevlerinin kullanımına ilişkin ilk yayınlanmış açıklama ile tanınır. Etkileri ilk olarak Arthur Robertson Cushny tarafından açıklanmıştır. Adı, telaffuzunu açıklayan digitoxin'den türetilmiştir. ⓘ

Digoksin ilk olarak 1930 yılında Dr. Sydney Smith tarafından yüksük otu bitkisi Digitalis lanata'dan izole edilmiştir. Başlangıçta digoksin, kurutulmuş bitki materyalinin aseton içinde çözülmesi ve çözeltinin kloroform içinde kaynatılmasıyla saflaştırılmıştır. Çözelti daha sonra asetik asit ve az miktarda ferrik klorür ve sülfürik asit ile reaksiyona sokuldu (Keller reaksiyonu). Digoksin, bu reaksiyondan elde edilen zeytin yeşili renkli çözeltinin tamamen kırmızı içermemesiyle diğer glukozitlerden ayırt edilebilmiştir. ⓘ

Toplum ve kültür

Charles Cullen 2003 yılında, 19 yıllık hemşirelik kariyeri boyunca New Jersey ve Pennsylvania'daki hastanelerde 40 kadar hastayı aşırı dozda kalp ilacı -genellikle digoksin- vererek öldürdüğünü itiraf etti. 10 Mart 2006 tarihinde 18 kez müebbet hapis cezasına çarptırıldı ve şartlı tahliye hakkı bulunmuyor. ⓘ

25 Nisan 2008'de ABD Federal İlaç İdaresi (FDA), Mylan tarafından üretilen digoksin markası Digitek'in Sınıf I geri çağırılması konusunda halkı uyaran bir basın açıklaması yayınladı. Bazı tabletler çift kalınlıkta ve dolayısıyla çift güçte piyasaya sürülmüş ve bazı hastaların digoksin toksisitesi yaşamasına neden olmuştur. İki hafta sonra İzlandalı jenerik ilaç üreticisi Actavis'e karşı bir toplu dava açıldığı duyuruldu. ⓘ

31 Mart 2009 tarihinde FDA, bu şirketin basın açıklamasını kurumun web sitesinde yayınlayarak başka bir jenerik digoksin hapı geri çağırmasını duyurdu: "Caraco Pharmaceutical Laboratories, Ltd. Boyut Değişkenliği Nedeniyle Tüm Digoksin Tablet Lotlarını Ülke Çapında Gönüllü Olarak Geri Çağırdığını Duyurur". Jenerik bir ilaç şirketi olan Caraco'nun 31 Mart tarihli basın açıklamasında şu ifadelere yer verilmiştir:

[Caraco markalı Digoxin, USP, 0.125 mg ve Digoxin, USP, 0.25 mg'ın 31 Mart 2009'dan önce dağıtılan, son kullanma tarihi geçmemiş ve Eylül 2011 son kullanma tarihi içinde olan tüm tabletleri gönüllü olarak tüketici seviyesine geri çağrılmaktadır. Tabletler, boyutları farklı olabileceği ve bu nedenle aktif bileşen olan digoksinden daha fazla veya daha az içerebileceği için geri çağrılmaktadır. ⓘ

2008 yılında yapılan bir çalışma, digoksinin sadece kalp için değil, aynı zamanda bazı kanser türlerinin riskini azaltmada da yararlı etkileri olduğunu ileri sürmüştür. Ancak bu çalışmaya ilişkin yorumlar, digoksinin ilacın terapötik konsantrasyonlarında kanser riskini azaltmada etkili olmadığını, bu nedenle sonuçların daha fazla araştırılması gerektiğini öne sürmüştür. ⓘ

Marka isimleri

Digoksin preparatları Cardigox; Cardiogoxin; Cardioxin; Cardoxin; Coragoxine; Digacin; Digicor; Digomal; Digon; Digosin; Digoxine Navtivelle; Digoxina-Sandoz; Digoxin-Sandoz; Digoxin-Zori markaları altında pazarlanmaktadır; Dilanacin; Eudigox; Fargoxin; Grexin; Lanacordin; Lanacrist; Lanicor; Lanikor; Lanorale; Lanoxicaps; Lanoxin; Lanoxin PG; Lenoxicaps; Lenoxin; Lifusin; Mapluxin; Natigoxin; Novodigal; Purgoxin; Sigmaxin; Sigmaxin-PG; Toloxin. ⓘ

Digoksin ve kanser

Kardiyak glikozitler, özellikle digoksin, kalp yetmezliği ve kardiyak aritmiler başta olmak üzere yaygın kardiyak sorunların tedavisinde geleneksel olarak kullanılmaktadır. Açıkça görüldüğü gibi, bu ilacın etki mekanizması Na+/K+-ATPazların inhibisyonunun yanı sıra Na+/Ca2+ membran değiştiricilerinin ikincil aktivasyonunu içerir. Digoksinin antikanser etkilerini araştıran çok sayıda klinik öncesi çalışma olmasına rağmen, şimdiye kadar kesin ve somut sonuçlar elde edilememiştir. Bazı çalışmalar kardiyak glikozitlerin antikanser özelliklere sahip olabileceğini öne sürerken, diğerleri klinik çalışmalarda kanser riskini artırdığını bildirmiştir. Bu düşüncenin ardında yatan neden, kardiyak glikozitler ile estradiol arasındaki temel yapı benzerliğidir. Digoksine odaklanacak olursak, östrojen reseptörlerini bağlama özelliğine sahiptir ve östrojene duyarlı meme ve rahim kanseri riskini artırır. Bu nedenle, kardiyak glikozitlerin kanserdeki etkisi tartışmalı olmaya devam etmektedir. ⓘ

Bir çalışma, digoksin uygulaması ile kanser gelişimi riski arasındaki olası ilişkiyi analiz etmiştir. Bu çalışmadaki araştırmacılar iki büyük veri tabanını kullanmışlardır; ABD Gıda ve İlaç İdaresi Advers Olay Raporlama Sistemi (FAERS) ve Japonya Tıbbi Veri Merkezi talep veri tabanı (JMDC) sırasıyla raporlama olasılık oranlarını ve düzeltilmiş sıra oranlarını değerlendirmek için klinik veri tabanları olarak kullanılmıştır. Digoksin antikanser mekanizmalarıyla ilgili moleküler yolakları araştırmak için BaseSpace Correlation Engine ve Connectivity Map biyoinformatik veri tabanları kullanılmıştır. Digoksin ile dört kanser türü arasında anlamlı ters ilişkiler bulunmuştur; gastrik (mide), kolorektal (kolon ve rektum), prostat kanseri ve hematolojik malignite. Tutarlı bulgular, digoksin kullanımının bu kanserlerin riskleri ile ters ilişkili olduğunu göstermiştir. Digoksinin kanser hücrelerinin çoğalmasını baskıladığı moleküler mekanizmalarla ilgili olarak, bu mekanizmaların apoptozda kaspaz kaskadı ve peroksizom proliferatörle aktive olan reseptör α (PPARα) yolaklarını içerdiği belirtilmiştir. Sonuç olarak, bu veriler digoksinin çeşitli kanserlere karşı potansiyel antikanser etkileri olabileceğini düşündürmektedir. ⓘ

Digoksinin prostat kanseri riskine karşı koruyucu etkilerinin araştırılmasıyla ilgili olarak, retrospektif bir kohort çalışması, digoksin kullanımı ile prostat kanserine özgü sağkalım arasındaki ilişkiyi diğer antiaritmik ilaç kullanıcılarıyla karşılaştırmalı olarak değerlendirmiştir. Çalışma popülasyonu, Finlandiya Randomize Prostat Kanseri Tarama Çalışması'ndan 1996-2009 yılları arasında teşhis edilen 6537 prostat kanseri vakasından oluşmaktadır ve bunların 485'i digoksin kullanıcıları arasındadır. Ulusal reçete veri tabanından antiaritmik ilaç alımları hakkında bilgi toplanmıştır. Hem tanı öncesi hem de tanı sonrası ilaç kullanımları Cox regresyon yöntemi kullanılarak analiz edilmiştir. Bu çalışmada prostat kanseri sağkalımı ile digoksin arasında anlamlı bir ilişki bulunmadığı gibi, tanı öncesi ve tanı sonrası digoksin kullanımının sağkalım tahminleri arasında da bir fark gözlenmemiştir. Digoksin kullanımının kümülatif miktarı, süresi veya yoğunluğuna göre riskte herhangi bir doz yanıtı bulunmamıştır. Bu nedenle, sonuçlar bu antiaritmik ajanın PCa-koruyucu etkilerini desteklememektedir. ⓘ

Digoksin ve meme kanseri ⓘ

Retrospektif bir çalışma, digoksin kullanımı ile meme ve rahim kanseri insidansındaki artış arasındaki ilişkiyi incelemiştir. Digoksin kullanımının tümör özelliklerini etkileyebileceği ve meme kanserli kadınlarda nüks riskini artırabileceği varsayılmıştır. Analizler 1995-2008 yılları arasında meme kanseri olan 20-74 yaş arası Danimarkalı kadınlarda (n= 49.312) gerçekleştirilmiştir. Digoksin kullanan ve kullanmayan kadınlarda, Cox regresyon modellerinde yaş, takvim dönemi, protokol, tümör boyutu, nodal tutulum, histoloji derecesi, östrojen reseptör (ER) durumu ve anti-östrojen tedavisi ayarlanarak nüks tehlike oranları (HR) karşılaştırılmıştır. Çalışmaya göre, meme kanseri teşhisi sırasında digoksin kullanan kadınlarda ilk yıl içinde 45 nüks görülürken, digoksine sonradan başlayan kadınlarda (384 kişi-yıl) 24 nüks görülmüştür. Digoksin kullananlarda genel nüks riski HR'si ilk yılda istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksekti ancak daha sonra değildi. ER+ tümörlü digoksin kullanan kadınlarda ilk yıl nüks riski yüksekken, ER- tümörlü kadınlarda yüksek değildi. Digoksin kullanan kadınlarda meme kanseri insidansının artmasına rağmen, digoksin kullanan kadınlarda meme kanseri insidansının digoksin kullanmayan kadınlara göre daha iyi prognostik özelliklere sahip olduğu sonucuna varılmıştır. Prognostik özellikler için ayarlama yapıldıktan sonra, meme kanseri başlangıcından sonra digoksin kullanmaya devam eden kadınlarda, digoksin kullanmayanlara kıyasla ilk yılda nüks riski önemli ölçüde daha yüksektir, ancak genel olarak yüksek değildir. ⓘ

Kardiyak glikozitlerin kanser karşıtı etkilerini destekleyen klinik öncesi kanıtlara rağmen, epidemiyolojik çalışmalar sürekli olarak digoksin kullananlarda meme kanseri riskinin arttığını göstermektedir. Bir çalışma, tarama mamografisi ve yaşam tarzı ile ilgili risk faktörlerinin etkilerini değerlendirmek için Hemşirelerin Sağlık Çalışması kohortunda bu ilişkiyi araştırmıştır. Çalışma 1994 yılından 2010 yılına kadar 90.202 postmenopozal kadını takip etmiştir. Kendi bildirdikleri meme kanserleri tıbbi kayıt incelemesi ile doğrulanmıştır. Zamana göre değişen digoksin kullanımı ile meme kanseri insidansı arasındaki ilişkileri tahmin etmek için, genel olarak ve tümör ER durumuna göre, mamografi taraması ve belirlenmiş meme kanseri risk faktörleri hesaba katılarak uygun Cox regresyon modelleri kullanılmıştır. ⓘ

1,05 milyon kişi-yıllık gözlem süresinde 5.004 digoksin kullanıcısı vardı ve bunların arasında 144 meme kanseri vakası meydana geldi. Digoksin kullanıcılarının mamografi taramasından geçme olasılığı daha yüksekti. Sonuçlar, >4 yıllık digoksin kullanımının hiç kullanmayan gruba kıyasla %45 oranında artmış meme kanseri oranı ile ilişkili olduğunu göstermiştir. İlişki ER-pozitif hastalık için ER-negatif hastalığa göre daha güçlü görünmektedir. İlişkiler, düzenli mamografi kullanımının kısıtlanmasına ve yaşam tarzı ile ilgili maruziyetler de dahil olmak üzere yerleşik meme kanseri risk faktörlerinin ayarlanmasına karşı sağlamdı. Digoksin kullanımı ile meme kanseri oluşumu arasındaki pozitif ilişkinin, yaşam tarzı ile ilişkili meme kanseri risk faktörleri ve tarama uygulamaları hesaba katıldığında zayıflamadığı sonucuna varılmıştır. Araştırmacı, dünya çapında yaygın bir kalp ilacı olan digoksinin meme karsinogenezini teşvik edebileceğini varsaymıştır. ⓘ

Digoksin ve kanser gelişimi riski ⓘ

Tayvan'ın 1 Ocak 2000 ve 31 Aralık 2000 tarihleri arasındaki araştırma veritabanı. Bu çalışmaya (1.219 hasta) ve bir karşılaştırma kohortu dahil edilmiştir. Bu analitik veriler, digoksin kullanan hastaların 10 yıllık takip süresi boyunca meme, karaciğer ve akciğer kanserleri de dahil olmak üzere kanser riskinde artış olduğunu göstermiştir. Digoksinin anti-tümör işlevinin aksine, araştırmacılar MCF-7, BT-474, MAD-MB-231 ve ZR-75-1 dahil olmak üzere çeşitli meme kanseri hücre hatlarını kullanarak hücre tabanlı strateji yoluyla digoksinin potansiyel yolunu daha fazla incelemiştir. Sonuçlar, digoksinin çeşitli konsantrasyon aralıklarında bu dört hücre hattına sitotoksisitesini tutarlı bir şekilde uyguladığını göstermiştir. Bununla birlikte, ZR-75-1 hücrelerinin proliferasyonu digoksin tarafından indüklenen tek hücre hattı olmuş ve diğerleri digoksin tarafından önemli ölçüde baskılanmıştır. SRSF3'ün digoksine duyarlılığı hücre tipi farklılıklarıyla ilişkili olabilir. Özetle, KY hastaları için digoksin tedavisine yönelik bu kohort çalışmasının verileri, kişiselleştirilmiş tıbbın karmaşıklığını ortaya koyan çeviri sorununu ele alan hücre tabanlı bir strateji ile birleştirilmiştir. ⓘ

digoksinin in vitro anti-proliferatif etkileri ⓘ

Bir çalışmada, Digoksinin hem in vitro hem de in vivo modeller kullanılarak, çok yüksek mortaliteye sahip malign bir nöroendokrin tümör olan küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK) üzerindeki anti-proliferatif etkileri incelenmiştir. Sonuçlar digoksinin KHAK hücre büyümesini engellemede oldukça etkili olduğunu göstermiştir. İlginç bulgular NaCl ilavesinin hem in vitro hem de in vivo SCLC modellerinde digoksinin anti-tümör aktivitelerini belirgin şekilde arttırdığını göstermiştir. Daha sonraki analizler, digoksin/NaCl'nin bu yeni kombinasyonunun, SCLC hücrelerinin daha yüksek dinlenme membran potansiyelinin indüksiyonu ile hücre içi Na+ ve Ca2+ seviyelerinin yukarı regülasyonuna neden olduğunu ortaya koymuştur. Araştırmacılar ayrıca bu kombinasyonun yüksek düzeyde sitokrom C salınımı ile birlikte SCLC hücrelerinin morfolojik olarak küçülmesine yol açtığını bulmuşlardır. Son olarak, veriler NaCl takviyesinin ATP1A1'in (bir Na+/K+ ATPaz alt birimi) ifadesini indükleyebildiğini ve bunun da SCLC hücrelerinin digoksine karşı artan duyarlılığına doğrudan katkıda bulunduğunu ortaya koymuştur. Dolayısıyla, bu çalışma NaCl'nin SCLC için digoksinin üstün anti-kanser etkilerini gerektiren güçlü bir takviye olduğunun ilk göstergesidir. Ayrıca, bu çalışma digoksin tedavisinin gelecekte yapılacak KHAK klinik çalışmalarında, özellikle de KHAK hastalarında Na+ düşüklüğünün sıklıkla görüldüğü durumlarda NaCl takviyesi ile kombine edilmesi gerekebileceğini düşündürmektedir. ⓘ

Retrospektif bir kohort çalışması, 1 Ocak 2000 ve 31 Aralık 2000 tarihleri arasında Tayvan Ulusal Sağlık Sigortası Araştırma veri tabanından alınan hasta bilgilerini analiz etmiştir. Bu çalışmaya (1.219 hasta) ve bir karşılaştırma kohortu dahil edilmiştir. Bu analitik veriler, digoksin kullanan hastaların 10 yıllık takip süresi boyunca meme, karaciğer ve akciğer kanserleri de dahil olmak üzere kanser riskinde artış olduğunu göstermiştir. Digoksinin anti-tümör işlevinin aksine, araştırmacılar MCF-7, BT-474, MAD-MB-231 ve ZR-75-1 dahil olmak üzere çeşitli meme kanseri hücre hatlarını kullanarak hücre tabanlı strateji yoluyla digoksinin potansiyel yolunu daha fazla incelemiştir. Sonuçlar, digoksinin çeşitli konsantrasyon aralıklarında bu dört hücre hattına sitotoksisitesini tutarlı bir şekilde uyguladığını göstermiştir. Bununla birlikte, ZR-75-1 hücrelerinin proliferasyonu digoksin tarafından indüklenen tek hücre hattıydı ve diğerleri digoksin tarafından önemli ölçüde baskılanmıştı. SRSF3'ün digoksine duyarlılığı hücre tipi farklılıklarıyla ilişkili olabilir. Özetle, KY hastaları için digoksin tedavisine yönelik bu kohort çalışmasının verileri, kişiselleştirilmiş tıbbın karmaşıklığını ortaya koyan çeviri sorununu ele alan hücre tabanlı bir strateji ile birleştirilmiştir. ⓘ

Digoksin kullanımı ve çeşitli kanser türleri arasındaki ilişki üzerine yapılan yukarıdaki verilere dayanarak, bulguların tartışmalı olduğu ve kesin sonuçlara varılamayacağı sonucuna varılabilir. Digoksin kullanımı ve kanser arasındaki olası ilişkiyi ortaya çıkarmak için daha fazla retrospektif ve in vitro çalışmaya ihtiyaç vardır. ⓘ

Konuyla ilgili yayınlar

ⓘ