Spironolakton
 | |
 | |
| Klinik veriler | |
|---|---|
| Telaffuz | /ˌspaɪroʊnoʊˈlæktoʊn/ SPY-roh-noh-LAK-tone, /ˌspɪəroʊnoʊˈlæktoʊn/ SPEER-oh-noh-LAK-tone |
| Ticari isimler | Aldactone, Spiractin, Verospiron, diğerleri; kombinasyonlar: Aldaktazid (+HCTZ), Aldaktazid (+HFMZ), Aldaktazin (+altizid), diğerleri |
| Diğer isimler | SC-9420; NSC-150339; 7α-Asetiltiyospirolakton; 7α-Asetiltiyo-17α-hidroksi-3-oksopregn-4-en-21-karboksilik asit γ-lakton |
| AHFS/Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a682627 |
| Lisans verileri |
|
| Hamilelik Kategori |
|
| Güzergahları YÖNETİM | Ağız yoluyla, topikal |
| İlaç sınıfı | Antimineralokortikoid; Steroidal antiandrojen |
| ATC kodu |
|
| Yasal statü | |
| Yasal statü |
|
| Farmakokinetik veriler | |
| Biyoyararlanım | 60–90% |
| Protein bağlama | Spironolakton: %88 (albümin ve AGP'ye) Kanrenon: %99,2 (albümine) |
| Metabolizma | Karaciğer, diğerleri: - CES aracılığıyla deasetilasyon - FOM aracılığıyla S-Oksijenasyonu - TMT aracılığıyla S-Metilasyon - Dethioasetilasyon - CYP3A4 aracılığıyla hidroksilasyon - PON3 aracılığıyla lakton hidrolizi) |
| Metabolitler | 7α-TS, 7α-TMS, 6β-OH-7α-TMS, kanrenon, diğerleri (Üçü de aktif) |
| Eliminasyon yarı ömrü | Spironolakton: 1,4 saat 7α-TMS: 13,8 saat 6β-OH-7α-TMS: 15,0 saat Canrenone: 16,5 saat |
| Boşaltım | İdrar, safra |
| Tanımlayıcılar | |
IUPAC adı
| |
| CAS Numarası | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Kimyasal ve fiziksel veriler | |
| Formül | C24H32O4S |
| Molar kütle | 416,58 g-mol-1 |
| 3D model (JSmol) | |
| Erime noktası | 134 ila 135 °C (273 ila 275 °F) |
GÜLÜMSEMELER
| |
InChI
| |
| (doğrulayın) | |
Diğerlerinin yanı sıra Aldactone markası altında satılan Spironolakton, öncelikle kalp yetmezliği, karaciğer skarı veya böbrek hastalığına bağlı sıvı birikimini tedavi etmek için kullanılan bir ilaçtır. Ayrıca yüksek tansiyon, takviye ile düzelmeyen düşük kan potasyumu, erkek çocuklarda erken ergenlik, kadınlarda akne ve aşırı tüylenme tedavisinde ve transseksüel hormon tedavisinin bir parçası olarak transfeminen kişilerde kullanılır. Spironolakton ağız yoluyla alınır. ⓘ
Yaygın yan etkileri arasında elektrolit anormallikleri, özellikle yüksek kan potasyumu, bulantı, kusma, baş ağrısı, döküntüler ve seks isteğinde azalma yer alır. Karaciğer veya böbrek sorunları olanlarda ekstra dikkat gösterilmelidir. Spironolakton gebelikte iyi çalışılmamıştır ve gebelikte yüksek tansiyon tedavisinde kullanılmamalıdır. Aldosteron ve testosteron hormonlarının etkilerini bloke eden ve bazı östrojen benzeri etkileri olan bir steroiddir. Spironolakton, potasyum tutucu diüretikler olarak bilinen bir ilaç sınıfına aittir. ⓘ
Spironolakton 1957 yılında keşfedilmiş ve 1959 yılında piyasaya sürülmüştür. Dünya Sağlık Örgütü'nün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır. Jenerik bir ilaç olarak mevcuttur. 2019 yılında, 11 milyondan fazla reçete ile Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen 63. ilaç olmuştur. ⓘ
| Spironolakton ⓘ | |
|---|---|
Tıbbi kullanımları
Spironolakton öncelikle kalp yetmezliği, nefrotik sendrom veya karaciğer hastalığı olan kişilerde asit, esansiyel hipertansiyon, düşük kan potasyum seviyeleri, sekonder hiperaldosteronizm (karaciğer sirozunda olduğu gibi) ve Conn sendromu (primer hiperaldosteronizm) gibi ödemli durumların tedavisinde kullanılır. Spironolaktonun en yaygın kullanım alanı kalp yetmezliği tedavisidir. Spironolakton tek başına zayıf bir idrar söktürücüdür çünkü öncelikle sadece küçük miktarlarda sodyumun yeniden emildiği distal nefronu (toplayıcı tübül) hedef alır, ancak etkinliği artırmak için diğer idrar söktürücülerle birleştirilebilir. Spironolaktonun "potasyum tutucu diüretik" olarak sınıflandırılması geçersiz olarak tanımlanmıştır. Spironolakton, potasyum seviyelerini yükseltme kabiliyeti nedeniyle Bartter sendromunu tedavi etmek için de kullanılır. ⓘ
Spironolakton antiandrojenik aktiviteye sahiptir. Bu nedenle, androjenlerin rol oynadığı çeşitli dermatolojik durumların tedavisinde sıklıkla kullanılır. Bu kullanım alanlarından bazıları akne, sebore, hirsutizm ve kadınlarda saç dökülmesidir. Spironolakton, Amerika Birleşik Devletleri'nde hirsutizm tedavisinde en yaygın kullanılan ilaçtır. Önemli antiandrojenik etkiler için gerekli olan yüksek dozda spironolakton, yüksek feminizasyon riski ve diğer yan etkiler nedeniyle erkekler için önerilmez. Spironolakton, kadınlarda polikistik over sendromu gibi hiperandrojenizm semptomlarını tedavi etmek için de yaygın olarak kullanılmaktadır. ⓘ
Kalp yetmezliği
Döngü diüretikleri kalp yetmezliği olan çoğu kişi için ilk seçenek olmaya devam ederken, spironolaktonun çok sayıda çalışmada hem morbidite hem de mortaliteyi azalttığı gösterilmiştir ve sıvı retansiyonu, ödem ve kalp yetmezliği semptomlarının tedavisinde önemli bir ajan olmaya devam etmektedir. Amerikan Kalp Derneği'nin güncel önerileri, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu %35'in altında olan NYHA Sınıf II-IV kalp yetmezliği hastalarında spironolakton kullanılması yönündedir. ⓘ
Şiddetli konjestif kalp yetmezliği olan kişilerin incelendiği randomize bir değerlendirmede, spironolakton ile tedavi edilen kişilerin plasebo grubuna kıyasla göreceli ölüm riskinin 0,70 veya genel olarak %30 göreceli risk azalmasına sahip olduğu bulunmuştur, bu da ilacın önemli bir ölüm ve morbidite faydasına işaret etmektedir. Çalışmanın müdahale kolundaki kişilerde ayrıca daha az kalp yetmezliği semptomu görülmüş ve daha az hastaneye yatırılmışlardır. Aynı şekilde, yakın zamanda kalp krizi geçirmiş ve ejeksiyon fraksiyonu %40'ın altında olan, kalp yetmezliği ile uyumlu semptomlar geliştiren veya diabetes mellitus öyküsü olan hastalar için de fayda göstermiştir ve önerilmektedir. Spironolakton, özellikle ACE inhibitörleri ve beta-blokerler ile henüz "optimize edilmemiş" hastalarda iyi bir ek ajan olarak düşünülmelidir. "Korunmuş" ejeksiyon fraksiyonlu (yani >%45) semptomatik kalp yetmezliği olan hastalarda yakın zamanda yapılan randomize, çift kör bir spironolakton çalışmasında, spironolakton plasebo ile karşılaştırıldığında kardiyovasküler olaylardan ölümde, kardiyak arrestte veya hastaneye yatışlarda azalma saptanmamıştır. ⓘ
Serum kreatinin erkeklerde 2,5 mg/dL'den (221 μmol/L) veya kadınlarda 2 mg/dL'den (176,8 μmol/L) yüksekse, glomerüler filtrasyon hızı 30 mL/dk'nın altındaysa veya serum potasyumu 5,0 mEq/L'den yüksekse, bu makalenin başka yerlerinde ayrıntılı olarak açıklanan advers olay potansiyeli göz önünde bulundurularak spironolakton alternatiflerinin değerlendirilmesi önerilir. Dozlar böbrek fonksiyonunun derecesine göre de ayarlanmalıdır. ⓘ
Sistematik bir incelemeye göre, korunmuş ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetmezliğinde, spironolakton ile tedavi hasta sonuçlarını iyileştirmemiştir. Bu durum, bu konuyu inceleyen ve plasebo ile tedavi edilenlerde %20,4 olumsuz sonuç insidansına karşılık spironolakton ile %18,6 olumsuz sonuç insidansı olduğunu tespit eden TOPCAT Çalışmasına dayanmaktadır. Ancak, çalışmanın p-değeri 0,14 ve düzeltilmemiş tehlike oranı 0,89 ve %95 güven aralığı 0,77 ila 1,04 olduğundan, bulgunun istatistiksel olarak anlamlı olmadığı belirlenmiştir. Dolayısıyla, spironolakton kullanımının hasta sonuçlarını iyileştirmediği sonucuna varılmıştır. Daha yakın zamanda, TOPCAT çalışmasındaki 366 hastadan alınan kan örnekleri kanrenon (spironolaktonun aktif bir metaboliti) varlığı açısından analiz edildiğinde, Rusya'dan alınan kan örneklerinin %30'unda tespit edilebilir kanrenon kalıntılarına rastlanmamıştır. Bu durum, Rusya'daki TOPCAT çalışması sonuçlarının korunmuş ejeksiyon fraksiyonu olan hastalarda spironolakton ile gerçek klinik deneyimi yansıtmadığı sonucuna yol açmıştır. TOPCAT çalışması sonuçlarının artık geçersiz olduğu düşünülmektedir. Çalışmanın baş araştırmacısı ve diğer önde gelen araştırma kardiyologları şimdi korunmuş ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetmezliğini tedavi eden doktorlara, daha yeni ilaçların iki çok merkezli çalışmasının sonucunu beklerken spironolakton reçetelemeyi düşünmelerini tavsiye ediyor. ⓘ
Antiandrojenik özellikleri nedeniyle spironolakton, erkeklerde düşük androjen seviyeleri ve hipogonadizm ile ilişkili etkilere neden olabilir. Bu nedenle, erkeklere genellikle kısa bir süreden daha uzun bir süre için, örneğin kalp yetmezliğinin akut alevlenmesi için spironolakton reçete edilmez. Daha yeni bir ilaç olan eplerenon, kalp yetmezliği tedavisi için ABD Gıda ve İlaç Dairesi tarafından onaylanmıştır ve spironolaktonun antiandrojenik etkilerinden yoksundur. Bu nedenle, uzun süreli ilaç tedavisinin seçildiği erkekler için çok daha uygundur. Ancak eplerenon, kalp yetmezliğinden kaynaklanan ölüm oranını azaltmada spironolakton veya ilgili ilaç olan kanrenon kadar etkili olmayabilir. ⓘ
Spironolaktonun bir diüretik olarak klinik faydaları tipik olarak dozaj başladıktan 2-3 gün sonrasına kadar görülmez. Aynı şekilde, maksimal antihipertansif etki 2-3 hafta boyunca görülmeyebilir. ⓘ
Diğer bazı diüretiklerin aksine, spironolakton alırken potasyum takviyesi yapılmamalıdır, çünkü bu serum potasyum seviyelerinde tehlikeli yükselmelere neden olarak hiperkalemi ve potansiyel olarak ölümcül anormal kalp ritimlerine yol açabilir. ⓘ
Yüksek kan basıncı
Hipertansiyonu olan her 100 kişiden yaklaşık 1'inde aldosteron seviyeleri yüksektir; bu kişilerde spironolaktonun antihipertansif etkisi, yüksek kan basıncının birincil nedenini hedeflediği için diğer antihipertansiflerin karmaşık kombine rejimlerinin etkisini aşabilir. Bununla birlikte, bir Cochrane incelemesi, yüksek tansiyonu olan kişilerin çoğunda yüksek dozlarda olumsuz etkiler ve düşük dozlarda kan basıncı üzerinde çok az etki bulmuştur. Bu grupta herhangi bir dozda kişiye yönelik bir sonuç olduğuna dair kanıt yoktur. ⓘ
Cilt ve saç hastalıkları
Testosteron ve DHT gibi androjenler yağlı cilt, akne, sebore, hirsutizm (kadınlarda aşırı yüz/vücut kıllanması) ve erkek tipi saç dökülmesi (androjenik alopesi) gibi bir dizi dermatolojik durumun patogenezinde kritik bir rol oynamaktadır. Bunun kanıtı olarak, tam androjen duyarsızlığı sendromu (CAIS) olan kadınlar sebum üretmez veya akne geliştirmez ve vücut, kasık veya koltuk altı kılları çok azdır veya hiç yoktur. Ayrıca, doğuştan 5α-redüktaz tip II eksikliği olan erkeklerde (5α-redüktaz, testosteronun ciltteki androjenik etkilerini büyük ölçüde güçlendiren bir enzimdir) akne ya çok azdır ya da hiç yoktur, yüz kılları yetersizdir, vücut kılları azalmıştır ve erkek tipi saç dökülmesi görülmediği bildirilmiştir. Buna karşılık, örneğin polikistik over sendromu (PCOS) veya konjenital adrenal hiperplazi (CAH) nedeniyle kadınlarda görülen hiperandrojenizm yaygın olarak akne ve hirsutizmin yanı sıra genel olarak virilizasyon (erkekleşme) ile ilişkilidir. Yukarıda belirtilenlere uygun olarak, antiandrojenler yukarıda belirtilen androjene bağlı cilt ve saç rahatsızlıklarının tedavisinde oldukça etkilidir. ⓘ
Spironolaktonun antiandrojenik aktivitesi nedeniyle, kadınlarda akne tedavisinde oldukça etkili olabilir. Ayrıca, spironolakton ciltte doğal olarak üretilen yağı azaltır ve yağlı cildi tedavi etmek için kullanılabilir. İlacın birincil kullanım amacı olmasa da, spironolaktonun sorunlu cilt ve akne durumlarına yardımcı olma yeteneğinin faydalı yan etkilerden biri olduğu keşfedilmiş ve oldukça başarılı olmuştur. Çoğu zaman, akne tedavisi gören kadınlar için spironolakton reçete edilir ve bir doğum kontrol hapı ile eşleştirilir. Bu iki ilacın eşleştirilmesinde olumlu sonuçlar gözlemlenmiştir, ancak bu sonuçlar üç aya kadar görülmeyebilir. Spironolaktonun yeterince yüksek dozlarda aknede %50 ila %100 iyileşme sağladığı bildirilmiştir. Tedaviye yanıt genellikle akne durumunda 1 ila 3 ay, hirsutizm durumunda ise 6 aya kadar sürmektedir. Semptomların nüksetmesini önlemek için genellikle tedaviye devam edilmesi gerekir. Spironolakton kadınlarda hirsutizm tedavisinde yaygın olarak kullanılır ve bu endikasyon için birinci basamak antiandrojen olarak kabul edilir. Spironolakton kadın tipi saç dökülmesinin (kadınlarda kafa derisi saç dökülmesi) tedavisinde kullanılabilir. Bu endikasyon için kullanımını destekleyen geçici düşük kaliteli kanıtlar vardır. Görünüşte etkili olmasına rağmen, kadın tipi saç dökülmesi vakalarının tümü androjenlere bağlı değildir. ⓘ
Spironolakton gibi antiandrojenler, antiandrojenik etkileri nedeniyle erkek fetüsleri dişileştirebilen erkeklere özgü teratojenlerdir. Bu nedenle, antiandrojenlerin yalnızca üreme çağındaki kadınları tedavi etmek için yeterli doğum kontrolü ile birlikte kullanılması önerilir. Bir östrojen ve bir progestin içeren oral kontraseptifler tipik olarak bu amaçla kullanılır. Ayrıca, oral kontraseptiflerin kendileri de fonksiyonel antiandrojenlerdir ve androjene bağlı cilt ve saç rahatsızlıklarının tedavisinde bağımsız olarak etkilidirler ve dolayısıyla bu tür rahatsızlıkların tedavisinde antiandrojenlerin etkinliğini önemli ölçüde artırabilirler. ⓘ
Spironolakton, kadınsılaştırıcı yan etkileri nedeniyle androjene bağlı dermatolojik durumların tedavisi için genellikle erkeklerde kullanılmaz, ancak benzer şekilde erkeklerde de bu tür endikasyonlar için etkilidir. Örnek olarak, spironolaktonun erkeklerde akne semptomlarını azalttığı bildirilmiştir. Bir başka örnek de spironolaktonun transseksüel kadınlarda antiandrojen olarak kullanışlılığıdır. ⓘ
Topikal spironolaktonun akne tedavisinde de etkili olduğu bulunmuştur. Sonuç olarak, 1990'ların başında İtalya'da akne ve hirsutizm tedavisi için %2 veya %5 spironolakton krem içeren topikal farmasötik formülasyonlar kullanıma sunulmuştur. Kremler 2006 yılında Sağlık Bakanlığı'nın bir kararnamesi ile doping maddeleri listesine eklenince ürünler durdurulmuştur. ⓘ
Karşılaştırma
Spironolakton, 5α-redüktaz inhibitörü finasterid ve nonsteroidal antiandrojen flutamid, hirsutizm tedavisinde benzer etkinliğe sahip görünmektedir. Bununla birlikte, bazı klinik araştırmalar spironolaktonun hirsutizm için etkinliğinin finasteridden daha fazla olduğunu ancak flutamidden daha az olduğunu bulmuştur. Spironolaktonun finasterid ile kombinasyonu hirsutizm için tek başına ikisinden de daha etkilidir ve spironolaktonun doğum kontrol hapı ile kombinasyonu tek başına doğum kontrol hapından daha etkilidir. Bir çalışma, spironolakton veya steroidal antiandrojen siproteron asetatın her ikisinin de bir doğum kontrol hapı ile birlikte hirsutizm için eşdeğer etkinliğe sahip olduğunu göstermiştir. Spironolakton hirsutizm için birinci basamak tedavi olarak kabul edilir, finasterid ve steroidal antiandrojen siproteron asetat ikinci basamak tedaviler olarak kabul edilir ve flutamid karaciğer toksisitesi endişeleri nedeniyle artık hirsutizm için önerilmemektedir. Nonsteroidal antiandrojen bikalutamid, flutamide alternatif bir seçenektir ve güvenliği artırılmıştır. ⓘ
Akne tedavisinde spironolaktonun bir doğum kontrol hapı ile kombinasyonu, tek başına bir doğum kontrol hapı ve bir doğum kontrol hapının siproteron asetat, flutamid veya finasterid ile kombinasyonuna benzer etkinliğe sahip görünmektedir. Ancak, bu düşük ila çok düşük kaliteli kanıtlara dayanmaktadır. Spironolakton akne tedavisinde doğum kontrol haplarından daha etkili olabilir ve spironolaktonun bir doğum kontrol hapı ile kombinasyonu akne için tek başına olduğundan daha fazla etkinliğe sahip olabilir. Buna ek olarak, bazı klinik araştırmalar flutamidin akne tedavisinde spironolaktondan daha etkili olduğunu bulmuştur. Bir çalışmada, flutamid akne skorlarını 3 ay içinde %80 oranında azaltırken, spironolakton aynı zaman diliminde semptomları sadece %40 oranında azaltmıştır. Bununla birlikte, flutamidin akne için kullanımı karaciğer toksisitesi ile sınırlıdır. Bikalutamid de akne için flutamide potansiyel bir alternatiftir. Spironolakton, topikal tedaviler gibi diğer standart tedavileri başarısız olanlarda ve diğer bazı durumlarda akne için ilk basamak tedavi olarak düşünülebilir, ancak bu, spironolaktonun yan etkileri ve teratojenitesi nedeniyle tartışmalıdır. ⓘ
Kadın tipi saç dökülmesinde spironolaktonun etkinliğini diğer antiandrojenlerle karşılaştırmak için yeterli klinik kanıt bulunmamaktadır. Spironolaktonun hem akne hem de hirsutizm tedavisindeki etkinliği doza bağlı gibi görünmektedir ve yüksek dozlar düşük dozlara göre daha etkilidir. Bununla birlikte, daha yüksek dozların adet düzensizlikleri gibi daha büyük yan etkileri de vardır. ⓘ
Transgender hormon tedavisi
Spironolakton, özellikle Amerika Birleşik Devletleri'nde (siproteron asetatın bulunmadığı yerlerde) transseksüel kadınlarda dişileştirici hormon tedavisinin bir bileşeni olarak, genellikle bir östrojene ek olarak sıklıkla kullanılır. Diğer klinik etkileri arasında erkek tipi vücut kıllarının azalması, meme gelişiminin indüklenmesi, genel olarak feminizasyon ve spontan ereksiyon eksikliği yer almaktadır. İlaç, Gıda ve İlaç İdaresi tarafından antiandrojen olarak kullanım için onaylanmamıştır; bunun yerine, bu tür amaçlar için etiket dışı kullanılır. ⓘ
Dozlar ve formlar
Spironolakton tipik olarak kalp yetmezliği tedavisinde 25 ila 50 mg/gün gibi düşük bir dozda kullanılırken, esansiyel hipertansiyon tedavisinde 25 ila 200 mg/gün gibi düşük ila yüksek dozlarda ve siroza bağlı hiperaldosteronizm ve asit için 100 ila 400 mg/gün gibi yüksek dozlarda kullanılır. İlaç tipik olarak kadınlarda cilt ve saç rahatsızlıklarının tedavisinde 100 ila 200 mg/gün gibi yüksek dozlarda ve transseksüel kadınlar için dişileştirici hormon tedavisinde 100 ila 400 mg/gün gibi yüksek dozlarda kullanılır. ⓘ
Spironolakton, ağız yoluyla kullanım için tablet (25 mg, 50 mg, 100 mg; marka adı Aldactone, diğerleri) ve süspansiyon (25 mg/5 mL; marka adı CaroSpir) şeklinde mevcuttur. Ayrıca İtalya'da Spiroderm markası altında akne ve hirsutizm tedavisi için %2 ve %5 topikal krem şeklinde pazarlanmıştır, ancak bu ürün artık mevcut değildir. İlaç ayrıca hidroklorotiyazid (Aldaktazid markası, diğerleri) gibi diğer ilaçlarla kombinasyon halinde de mevcuttur. Spironolaktonun suda çözünürlüğü zayıftır ve bu nedenle sadece oral ve topikal formülasyonlar geliştirilmiştir; intravenöz enjeksiyon gibi diğer uygulama yolları kullanılmamaktadır. Parenteral kullanım için bir çözelti olarak mevcut olan tek antimineralokortikoid, ilgili ilaç potasyum kanrenoattır. ⓘ
Kontrendikasyonlar
Spironolaktonun kontrendikasyonları arasında hiperkalemi (yüksek potasyum seviyeleri), şiddetli ve son dönem böbrek hastalığı (yüksek hiperkalemi riski nedeniyle, muhtemelen diyalizde olanlar hariç), Addison hastalığı (adrenal yetmezlik ve düşük aldosteron seviyeleri) ve birlikte eplerenon kullanımı yer alır. Ayrıca bazı nörolojik bozuklukları olan, idrar üretimi olmayan, akut böbrek hasarı veya hiperkalemi riski ile birlikte böbrek boşaltım fonksiyonunda önemli bozukluğu olan kişilerde dikkatli kullanılmalıdır. ⓘ
Yan etkiler
Spironolaktonun en yaygın yan etkilerinden biri sık idrara çıkmadır. Diğer genel yan etkiler arasında dehidrasyon, hiponatremi (düşük sodyum seviyeleri), hafif hipotansiyon (düşük kan basıncı), ataksi (kas koordinasyon bozukluğu), uyuşukluk, baş dönmesi, kuru cilt ve döküntüler yer alır. Antiandrojenik aktivitesi nedeniyle spironolakton erkeklerde meme hassasiyeti, jinekomasti (meme gelişimi), genel olarak feminizasyon ve demaskülinizasyonun yanı sıra libido kaybı ve erektil disfonksiyon dahil cinsel işlev bozukluğuna neden olabilir, ancak bu yan etkiler genellikle yüksek spironolakton dozlarıyla sınırlıdır. Çok yüksek dozlarda (400 mg/gün), spironolakton testiküler atrofi ve erkeklerde sperm sayısı ve hareketliliğinde azalma gibi semen anormallikleri de dahil olmak üzere doğurganlığın geri dönüşümlü olarak azalması ile de ilişkilendirilmiştir. Ancak, bu dozlarda spironolakton klinik olarak nadiren kullanılır. Kadınlarda spironolakton adet düzensizliklerine, göğüslerde hassasiyete ve göğüs büyümesine neden olabilir. Bu yan etkilerin yanı sıra, yüksek doz alan kadınlarda spironolaktonun yan etkileri minimaldir ve iyi tolere edilir. ⓘ
Spironolaktonun en önemli potansiyel yan etkisi, ciddi vakalarda hayatı tehdit edebilen hiperkalemidir (yüksek potasyum seviyeleri). Bu kişilerde hiperkalemi normal bir anyon aralığı metabolik asidozu olarak ortaya çıkabilir. Kalp yetmezliği olan hastalarda loop diüretiklere spironolakton eklenmesinin daha yüksek hiperkalemi ve akut böbrek hasarı (AKI) riski ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Spironolakton insanları bulantı, kusma, ishal, kramp ve gastrit gibi gastrointestinal sorunlar için daha yüksek bir risk altına sokabilir. Buna ek olarak, ikisi arasında nedensel bir ilişki kurulmamış olsa da, ilaç kullanımı ile mide ve onikiparmak bağırsağı kanaması arasında bir ilişki olduğunu gösteren bazı kanıtlar vardır. Ayrıca, spironolakton sarkoidoz tedavisinde immünosupresiftir. ⓘ
Spironolaktonun yan etkilerinin çoğu doza bağlıdır. Düşük doz spironolakton genellikle çok iyi tolere edilir. Spironolaktonun 100 mg/gün gibi daha yüksek dozları bile çoğu bireyde iyi tolere edilir. Spironolaktonun doza bağlı yan etkileri arasında adet düzensizlikleri, göğüslerde hassasiyet ve büyüme, ortostatik hipotansiyon ve hiperkalemi yer alır. Spironolaktonun yan etkileri genellikle hafiftir ve nadiren ilacın kesilmesine neden olur. ⓘ
| Yan etki | RKÇ'ler (n (ITT) = 326) | Vaka serisi (n (ITT) = 663) ⓘ | ||
|---|---|---|---|---|
| Sayı | % | Sayı | % | |
| Adet düzensizlikleri | 38 | 13,4 (283 üzerinden) | 216 | 33,4 (646'dan) |
| Göğüs hassasiyeti | 8 | 2.5 | 30 | 4.5 |
| Göğüs büyütme | 7 | 2.1 | 13 | 2.0 |
| Baş dönmesi/vertigo/ sersemlik | 11 | 3.4 | ≥19a | ≥2.9 |
| Baş ağrısı | 5 | 1.5 | ≥10a | ≥1.5 |
| Mide bulantısı ve/veya kusma | 6 | 1.8 | 24 | 3.6 |
| Kilo alımıb | 5 | 1.5 | 1 | 0.2 |
| Karın ağrısı | 0 | 0 | ≥11a | ≥1.7 |
| Poliüri | 2 | 0.6 | 8 | 1.2 |
| Yorgunluk/Kararsızlık | 1 | 0.3 | ≥12a | ≥1.8 |
| Dipnotlar: a = Yetersiz raporlama nedeniyle kesin değerler mevcut değildir. b = Çoğu çalışmada izlenmemiştir. Açıklama: Spironolaktonun (25-400 mg/gün) kadınlarda akne için klinik çalışmalarının 2017 hibrid sistematik derlemesinde ≥%1 insidansa sahip yan etkileri. <%1 insidansa sahip yan etkiler arasında postural hipotansiyon, depresyon, diyare, kas ağrısı, iştah artışı, uyuşukluk, kızarıklıklar/ilaç döküntüleri, kloazma benzeri cilt pigmentasyonu, polidipsi, halsizlik, bacak ödemi, libido değişiklikleri ve çarpıntı yer almaktadır. [Meme büyümesi, adet öncesi semptomların azalması ve daha az yağlı cilt/yağlı saç gibi bazı yan etkiler faydalı olabilir. Yan etkiler, özellikle doğum kontrol hapları olmak üzere diğer ilaçların birlikte kullanımı nedeniyle genellikle kesin olarak spironolaktona atfedilememiştir. Hiperkalemi nadirdi (14/469; %3,0) ve "her zaman hafif ve klinik olarak önemsizdi". Yanlılık riski yüksekti ve kanıt kalitesi düşük ila çok düşüktü. Kaynaklar: Şablona bakınız. | ||||
Yüksek potasyum seviyeleri
Spironolakton hiperkalemiye veya yüksek kan potasyum seviyelerine neden olabilir. Nadiren bu durum ölümcül olabilir. Tipik dozlarda spironolakton reçete edilen kalp hastalığı olan kişilerin %10 ila 15'inde bir dereceye kadar hiperkalemi ve %6'sında şiddetli hiperkalemi gelişir. Daha yüksek bir dozajda, %24 oranında hiperkalemi gözlenmiştir. Temmuz 1999'da Randomize Aldakton Değerlendirme Çalışması'nın (RALES) yayınlanmasının ardından hiperkalemi nedeniyle hastaneye yatış oranının %0,2'den %11'e ve hiperkalemi nedeniyle ölüm oranının 1.000'de 0,3'ten 1.000'de 2,0'a ani ve büyük bir artış göstermesi spironolakton için yazılan reçete sayısındaki paralel artışa bağlanmıştır. Ancak, İskoçya'da yapılan bir başka toplum temelli çalışma bu bulguları tekrarlayamamıştır. Spironolakton ile hiperkalemi riski yaşlılarda, böbrek yetmezliği olan kişilerde (örn. kronik böbrek hastalığı veya diyabetik nefropati nedeniyle), diğer bazı ilaçları (ACE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri, nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar ve potasyum takviyeleri dahil) alan kişilerde ve yüksek spironolakton dozlarında en yüksektir. ⓘ
Spironolakton yaşlılarda, böbrek veya kardiyovasküler hastalığı olanlarda ve/veya dolaşımdaki potasyum seviyelerini artıran ilaçlar veya takviyeler kullananlarda önemli bir hiperkalemi riski oluştursa da, büyük bir retrospektif çalışma, dermatolojik durumlar için yüksek dozda spironolakton ile tedavi edilen ve bu özelliklere sahip olmayan genç kadınlarda hiperkalemi oranının kontrollerden farklı olmadığını bulmuştur. Bu, kadınlarda akne için spironolakton çalışmalarının 2017'deki karma sistematik incelemesinin de sonucuydu ve hiperkaleminin nadir olduğunu ve her zaman hafif ve klinik olarak önemsiz olduğunu buldu. Bu bulgular, hiperkaleminin bu tür bireylerde önemli bir risk olmayabileceğini ve dolaşımdaki potasyum seviyelerinin rutin olarak izlenmesinin bu popülasyonda gereksiz olabileceğini düşündürmektedir. Bununla birlikte, diğer kaynaklar hiperkaleminin böbrek fonksiyonları daha normal olan ve muhtemelen bu tür risk faktörleri bulunmayan kişilerde de ortaya çıkabileceğini iddia etmiştir. Bilinen risk faktörleri olan kişilerde duruma göre ara sıra test yapılması haklı görülebilir. Spironolaktonun hiperkaleminin göstergesi olabilecek ve kalıcı olması halinde serum potasyum testini haklı çıkarabilecek yan etkileri arasında bulantı, yorgunluk ve özellikle kas güçsüzlüğü yer almaktadır. Özellikle, genç kadınlarda spironolakton ile rutin potasyum takibinin kullanılmaması, kullanımıyla ilişkili maliyetleri azaltacaktır. ⓘ
Meme değişiklikleri
Spironolakton kadınlarda sıklıkla göğüs ağrısı ve göğüs büyümesine neden olur. Bunun nedeni "muhtemelen hedef doku üzerindeki östrojenik etkilerdir." Düşük dozlarda, kadınların sadece %5'inde meme hassasiyeti bildirilmiştir, ancak yüksek dozlarda kadınların %40'ına kadarında bildirilmiştir. Yüksek dozlarda kadınların %26'sında meme büyümesi ve hassasiyeti görülebilir. Bazı kadınlar spironolaktonun indüklediği meme büyümesini olumlu bir etki olarak görmektedir. ⓘ
Spironolakton erkeklerde de yaygın olarak ve doza bağlı olarak jinekomasti (meme gelişimi) yan etkisi oluşturur. Düşük dozlarda bu oran sadece %5 ila 10'dur, ancak yüksek dozlarda erkeklerin %50'sine kadar veya daha fazlasında jinekomasti gelişebilir. RALES'te 25 mg/gün spironolakton alan erkeklerin %9,1'inde jinekomasti gelişirken, bu oran kontrol grubunda %1,3'tür. Buna karşılık, yüksek doz spironolakton verilen sağlıklı erkeklerle yapılan çalışmalarda, 12 kontrol grubunun hiçbirinde jinekomasti görülmezken, 100 mg/gün alan 10 erkekten 3'ünde (%30), 200 mg/gün alan 8 erkekten 5'inde (%62,5) ve 400 mg/gün alan 9 erkekten 6'sında (%66,7) jinekomasti görülmüştür. Spironolakton ile jinekomastinin şiddeti önemli ölçüde değişir, ancak genellikle hafiftir. Kadınlarda spironolaktonun neden olduğu meme büyümesinde olduğu gibi, erkeklerde de spironolaktona bağlı jinekomastiye tutarsız olmakla birlikte sıklıkla meme hassasiyeti eşlik eder. RALES'te, kontrol grubunun %0,1'ine karşılık erkeklerin yalnızca %1,7'sinde meme ağrısı gelişmiştir. ⓘ
Spironolaktonun indüklediği jinekomastinin başlama süresi düşük dozlarda 27 ± 20 ay, yüksek dozlarda ise 9 ± 12 ay olarak bulunmuştur. Spironolaktonun indüklediği jinekomasti genellikle ilacın kesilmesini takiben birkaç hafta sonra geriler. Bununla birlikte, jinekomasti yeterli bir süre devam ettikten sonra (örn. bir yıl), dokuda hyalinizasyon ve fibrozis meydana gelir ve ilaca bağlı jinekomasti geri döndürülemez hale gelebilir. ⓘ
Menstrüel bozukluklar
Spironolakton yüksek dozlarda kadınlarda yan etki olarak adet düzensizliklerine neden olabilir. Bu düzensizlikler arasında metroraji (adet kanaması), amenore (adet kanamasının olmaması) ve atılım kanaması yer alır. Spironolakton tedavisi sırasında yaygındır, kadınların %10 ila 50'si orta dozlarda ve neredeyse tamamı yüksek dozlarda yaşar. Örneğin, kadınların yaklaşık %20'si 50 ila 100 mg/gün spironolakton ile adet düzensizliği yaşarken, yaklaşık %70'i 200 mg/gün ile adet düzensizliği yaşamıştır. Orta dozda spironolakton alan kadınların çoğunda amenore gelişir ve normal adet kanaması genellikle kesildikten sonraki iki ay içinde geri döner. Spironolakton düzensiz ve anovulatuar bir adet döngüsü modeli oluşturur. Ayrıca kadınların büyük bir kısmında metroraji ve menoraji (ağır adet kanaması) ve polimenore (kısa adet döngüleri) ile ilişkilidir. İlacın doğum kontrol etkisi olmadığı bildirilmiştir. ⓘ
Spironolaktonun zayıf progestojenik aktivitesinin bu etkilerden sorumlu olduğu öne sürülmüştür, ancak bu kanıtlanmamıştır ve spironolaktonun kadınlarda yüksek dozlarda bile önemsiz progestojenik ve antiprogestojenik aktiviteye sahip olduğu gösterilmiştir. Önerilen alternatif bir neden, 17α-hidroksilazın ve dolayısıyla seks steroid metabolizmasının spironolakton tarafından inhibisyonu ve bunun sonucunda seks hormonu seviyelerinde meydana gelen değişikliklerdir. Gerçekten de, CYP17A1 genotipi polimenore ile ilişkilidir. Mekanizması ne olursa olsun, spironolakton ile ilişkili menstrüel rahatsızlıklar, progestin bileşeni nedeniyle genellikle bir doğum kontrol hapı ile birlikte tedavi edilerek iyi bir şekilde kontrol edilebilir. ⓘ
Ruh hali değişiklikleri
Spironolakton gibi antimineralokortikoidlerin ruh hali üzerinde olumlu veya olumsuz etkileri olup olmadığı konusunda araştırmalar karışıktır. Her durumda, spironolaktonun depresif semptom riskini artırma kapasitesine sahip olması mümkündür. Bununla birlikte, 2017 yılında yapılan karma bir sistematik inceleme, akne için spironolakton ile tedavi edilen kadınlarda depresyon insidansının %1'den az olduğunu ortaya koymuştur. Benzer şekilde, 10 yıllık bir gözlemsel çalışma, bir östrojenle birlikte yüksek doz spironolakton alan 196 transseksüel kadında depresyon insidansının %1'den az olduğunu bulmuştur. ⓘ
Nadir reaksiyonlar
Spironolakton hiperkaleminin yanı sıra nadiren anafilaksi, böbrek yetmezliği, hepatit (iki vaka bildirilmiştir, ikisi de ciddi değildir), agranülositoz, DRESS sendromu, Stevens-Johnson sendromu veya toksik epidermal nekroliz gibi advers reaksiyonlara neden olabilir. Uzun süre spironolakton kullanan hastalarda beş meme kanseri vakası bildirilmiştir. ⓘ
Spironolakton organları
Uzun süreli spironolakton uygulaması adrenal kortekste "spironolakton cisimciklerinin" histolojik karakteristiğini verir. Spironolakton cisimcikleri, hematoksilen ve eozin ile boyanmış preparatlarda berrak halelerle çevrili eozinofilik, yuvarlak, konsantrik olarak lamine sitoplazmik inklüzyonlardır. ⓘ
Gebelik ve emzirme
Amerika Birleşik Devletleri'nde spironolakton gebelik kategorisi C olarak kabul edilir, yani gebelik sırasında kullanımının güvenli olup olmadığı belirsizdir. Plasentayı geçebilmektedir. Aynı şekilde, emziren annelerin anne sütünde de bulunduğu tespit edilmiştir ve spironolakton veya metabolitlerinin emziren bebekler üzerindeki etkileri kapsamlı olarak araştırılmamış olsa da, genellikle kadınların emzirirken ilacı almamaları önerilir. Bununla birlikte, anne sütüne yalnızca çok az miktarda spironolakton ve metaboliti kanrenon geçer ve emzirme sırasında bir bebeğin aldığı miktarın (annenin dozunun <%0,5'i) önemsiz olduğu kabul edilir. ⓘ
Bir çalışmada spironolaktonun sıçan yavrularında teratojenite ile ilişkili olmadığı bulunmuştur. Bununla birlikte, bir antiandrojen olduğu için, spironolakton teorik olarak yeterli dozlarda erkek fetüslerin feminizasyonuna neden olma potansiyeline sahip olabilir. Buna uygun olarak, müteakip bir çalışmada, normalde insanlarda kullanılandan (günde 200 mg/kg) beş kat daha yüksek spironolakton dozları alan sıçanların erkek yavrularında genital organlarda kısmi feminizasyon meydana geldiği bulunmuştur. Başka bir çalışmada, daha düşük dozlarda (günde 50 ila 100 mg/kg) her iki cinsiyetten sıçan yavrularında kalıcı, doza bağlı üreme yolu anormallikleri bulunmuştur. ⓘ
Ancak pratikte, deneyim sınırlı olmasına rağmen, spironolaktonun insanlarda gözlemlenebilir dişileşmeye veya başka herhangi bir doğumsal kusura neden olduğu bildirilmemiştir. İlk trimesterde spironolaktona maruz kalan 31 insan yenidoğanı arasında herhangi bir spesifik doğum defekti belirtisi görülmemiştir. Bir vaka raporunda, hamileliği sırasında spironolakton reçete edilen bir kadının üçüz bebekleri olduğu ve üçünü de (bir erkek ve iki kız) sağlıklı bir şekilde dünyaya getirdiği belirtilmiştir; erkek çocukta feminizasyon görülmemiştir. Buna ek olarak, spironolakton Bartter sendromlu hamile kadınları tedavi etmek için yüksek dozlarda kullanılmıştır ve bebeklerin hiçbirinde (üç erkek, iki kız) erkek bebeklerde feminizasyon da dahil olmak üzere toksisite görülmemiştir. Başka bir antiandrojen olan siproteron asetat için de sınırlı da olsa benzer bulgular vardır (erkek sıçanlarda belirgin genital defektler, ancak hem 2 mg/gün düşük dozda hem de 50 ila 100 mg/gün yüksek dozda insanlarda anormallik (erkek fetüslerin feminizasyonu dahil) görülmemiştir). Her durumda, spironolakton yine de erkeklerin feminizasyonuna ilişkin teorik endişeler ve ayrıca fetal potasyum seviyelerinin potansiyel değişimi nedeniyle hamilelik sırasında önerilmemektedir. ⓘ
2019 yılında yapılan sistematik bir inceleme, spironolaktonun insanlarda doğum kusurlarına neden olduğuna dair yeterli kanıt bulamamıştır. Bununla birlikte, yapmadığından emin olmak için de yeterli kanıt yoktur. ⓘ
Doz aşımı
Spironolakton akut doz aşımında nispeten güvenlidir. Spironolaktonun akut doz aşımını takip eden semptomlar arasında uyuşukluk, konfüzyon, makülopapüler veya eritematöz döküntü, bulantı, kusma, baş dönmesi ve ishal yer alabilir. Nadir durumlarda, şiddetli karaciğer hastalığı olan bireylerde hiponatremi, hiperkalemi veya hepatik koma oluşabilir. Ancak, akut doz aşımı durumunda bu advers reaksiyonların görülmesi olası değildir. Spironolaktonun aşırı dozda alınmasını takiben hiperkalemi oluşabilir ve bu durum özellikle böbrek fonksiyonu azalmış kişilerde görülür. Spironolakton klinik çalışmalarda günde 2.400 mg'a kadar çok yüksek oral dozlarda çalışılmıştır. Oral medyan öldürücü dozu (LD50) farelerde, sıçanlarda ve tavşanlarda 1.000 mg/kg'dan fazladır. ⓘ
Spironolaktonun aşırı dozu için spesifik bir antidot yoktur. Tedavi kusma indüksiyonu veya gastrik lavaj ile mide tahliyesinden oluşabilir. Spironolakton doz aşımının tedavisi, hidrasyon, elektrolit dengesi ve hayati fonksiyonları korumak amacıyla destekleyicidir. Böbrek fonksiyon bozukluğu veya hiperkalemisi olan kişilerde spironolakton kesilmelidir. ⓘ
Etkileşimler
Spironolakton sıklıkla serum potasyum seviyelerini yükseltir ve çok ciddi bir durum olan hiperkalemiye neden olabilir. Bu nedenle, bu ilacı kullanan kişilerin potasyum takviyelerinden ve potasyum içeren tuz ikamelerinden kaçınmaları önerilir. Doktorlar, idrar söktürücü olarak spironolakton alan hem erkek hem de kadınlarda, özellikle kullanımın ilk on iki ayı boyunca ve dozaj her artırıldığında potasyum seviyelerini izlemeye dikkat etmelidir. Doktorlar ayrıca bazı hastalara potasyum açısından zengin gıdaların diyetle tüketimini sınırlandırmalarını önerebilir. Ancak son veriler, akne için spironolakton kullanan sağlıklı genç kadınlarda hem potasyum takibinin hem de diyetle potasyum alımının kısıtlanmasının gereksiz olduğunu göstermektedir. Spironolaktonun trimetoprim/sülfametoksazol ile birlikte kullanılması, özellikle yaşlılarda hiperkalemi olasılığını artırır. Trimetoprim kısmı, nefronun distal tübülünde potasyum atılımını önlemeye etki eder. ⓘ
Spironolaktonun CYP3A4 ve bazı UDP-glukuronosiltransferaz (UGTs) enzimlerini indüklediği ve bunun da çeşitli ilaçlarla etkileşime neden olabileceği bildirilmiştir. Bununla birlikte, spironolakton metabolitlerinin CYP3A4'ü geri dönüşümsüz olarak inhibe ettiği de bildirilmiştir. Her durumda, spironolaktonun oral östradiolün biyoyararlanımını azalttığı bulunmuştur, bu da CYP3A4 yoluyla östradiol metabolizmasının indüklenmesine bağlı olabilir. Spironolaktonun UGT2B7'yi de inhibe ettiği bulunmuştur. Spironolaktonun, digoksin gibi diğer kalp ve tansiyon ilaçlarıyla da çok sayıda başka etkileşimi olabilir. ⓘ
Mineralokortikoid metabolizmasını inhibe ederek dolaylı mineralokortikoid aktiviteye sahip olan meyan kökünün, spironolaktonun antimineralokortikoid etkilerini inhibe ettiği bulunmuştur. Ayrıca, spironolaktona meyan kökü eklenmesinin, hiperandrojenizm için tedavi edilen kadınlarda spironolaktonun antimineralokortikoid yan etkilerini azalttığı bulunmuştur ve bu nedenle meyan kökü, spironolakton ile antiandrojen olarak tedavi edilen ve bunlardan rahatsız olan kadınlarda bu yan etkileri azaltmak için kullanılabilir. Spektrumun diğer ucunda, spironolakton meyan kökü kaynaklı hipokalemiyi tersine çevirmede faydalıdır. Aspirin ve diğer nonsteroid antienflamatuvar ilaçların (NSAİİ) spironolaktonun indüklediği diürez ve natriürezi zayıflattığı, ancak antihipertansif etkisini etkilemediği bulunmuştur. ⓘ
Bazı araştırmalar, spironolaktonun antidepresan tedavisinin etkinliğine müdahale edebileceğini öne sürmüştür. İlaç bir antimineralokortikoid olarak hareket ettiğinden, hipotalamik-hipofiz-adrenal eksenin normalleşmesine müdahale ederek ve kortizol gibi glukokortikoid seviyelerini artırarak bazı antidepresanların etkinliğini azaltabileceği düşünülmektedir. Bununla birlikte, diğer araştırmalar bu hipotezle çelişmekte ve spironolaktonun aslında antidepresan etkiler üretebileceğini öne sürmektedir, örneğin hayvanlarda spironolaktonun antidepresan benzeri etkilerini gösteren çalışmalar. ⓘ
Farmakoloji
Farmakodinamik
Spironolaktonun farmakodinamiği, diğer daha küçük aktivitelerin yanı sıra yüksek antimineralokortikoid aktivite, orta derecede antiandrojenik aktivite ve zayıf steroidogenez inhibisyonu ile karakterize edilir. Spironolakton bir ön ilaçtır, bu nedenle etkilerinin çoğuna aslında çeşitli aktif metabolitleri aracılık eder. Spironolaktonun başlıca aktif formları 7α-tiyometilspironolakton (7α-TMS) ve kanrenondur (7α-destiyoasetil-δ6-spironolakton). ⓘ
Spironolakton güçlü bir antimineralokortikoiddir. Yani, aldosteron ve 11-deoksikortikosteron gibi mineralokortikoidlerin biyolojik hedefi olan mineralokortikoid reseptörünün (MR) bir antagonistidir. Spironolakton, MR'yi bloke ederek mineralokortikoidlerin vücuttaki etkilerini engeller. Spironolaktonun antimineralokortikoid aktivitesi ödem, yüksek tansiyon, kalp yetmezliği, hiperaldosteronizm ve siroza bağlı asit tedavisindeki terapötik etkinliğinden sorumludur. Ayrıca spironolaktonun idrar sıklığı, dehidrasyon, hiponatremi, düşük tansiyon, yorgunluk, baş dönmesi, metabolik asidoz, böbrek fonksiyonlarında azalma ve hiperkalemi riski gibi birçok yan etkisinden de sorumludur. Spironolaktonun antimineralokortikoid aktivitesi nedeniyle, aldosteron seviyeleri ilaç tarafından önemli ölçüde artırılır, bu da muhtemelen vücudun homeostazı sürdürme girişimini yansıtır. ⓘ
Spironolakton orta derecede bir antiandrojendir. Yani, testosteron ve dihidrotestosteron (DHT) gibi androjenlerin biyolojik hedefi olan androjen reseptörünün (AR) bir antagonistidir. Spironolakton AR'yi bloke ederek androjenlerin vücuttaki etkilerini engeller. Spironolaktonun antiandrojenik aktivitesi, esas olarak akne, sebore, hirsutizm ve kadınlarda saç dökülmesi ve hiperandrojenizm, testotoksikozlu erkek çocuklarda erken ergenlik gibi androjene bağlı cilt ve saç rahatsızlıklarının tedavisindeki terapötik etkinliğinden ve transseksüel kadınlar için dişileştirici hormon tedavisinin bir bileşeninden sorumludur. Ayrıca erkeklerde meme hassasiyeti, jinekomasti, feminizasyon ve demaskülinizasyon gibi bazı yan etkilerinden de birincil derecede sorumludur. Memedeki androjen sinyalinin bloke edilmesi, bu dokudaki östrojenlerin etkilerini engeller. Erkeklere kıyasla düşük testosteron seviyelerine sahip kadınlarda bir antiandrojen olarak yararlı olmasına rağmen, spironolakton nispeten zayıf antiandrojenik aktiviteye sahip olarak tanımlanmaktadır. ⓘ
Spironolakton zayıf bir steroidogenez inhibitörüdür. Yani, steroidojenik enzimleri veya steroid hormonlarının üretiminde yer alan enzimleri inhibe eder. Spironolakton ve/veya metabolitlerinin in vitro olarak kolesterol yan zincir bölünme enzimi, 17α-hidroksilaz, 17,20-liyaz, 5α-redüktaz, 3β-hidroksisteroid dehidrojenaz, 11β-hidroksilaz, 21-hidroksilaz ve aldosteron sentaz (18-hidroksilaz) dahil olmak üzere geniş bir steroidojenik enzim dizisini zayıf bir şekilde inhibe ettiği bulunmuştur. Bununla birlikte, çok yüksek dozlarda spironolakton hayvanlarda steroid hormon seviyelerini önemli ölçüde azaltabilmesine rağmen, spironolakton klinik çalışmalarda yüksek klinik dozlarda bile steroid hormon seviyeleri üzerinde karışık ve tutarsız etkiler göstermiştir. Her durumda, testosteron ve kortizol de dahil olmak üzere çoğu steroid hormonunun seviyeleri, insanlarda spironolakton tarafından genellikle değiştirilmez, bu da kısmen sentezlerinin telafi edici yukarı regülasyonu ile ilgili olabilir. Spironolaktonun zayıf steroidogenez inhibisyonu, antiandrojenik etkinliğine bir dereceye kadar katkıda bulunabilir ve kadınlarda menstrüel düzensizlikler gibi yan etkilerini açıklayabilir. Bununla birlikte, androjen sentezi inhibisyonu muhtemelen klinik olarak önemsizdir. ⓘ
Spironolaktonun bazı çalışmalarda bir östrojen olan östradiol seviyelerini artırdığı bulunmuştur, ancak diğer birçok çalışmada östradiol seviyelerinde herhangi bir değişiklik bulunmamıştır. Spironolaktonun östradiol seviyelerini nasıl artırdığının mekanizması belirsizdir, ancak östradiolün östrona inaktivasyonunun inhibisyonunu ve testosteronun östradiole periferik dönüşümünün artırılmasını içerebilir. Spironolaktonun in vitro ortamda, östradiolün östrona dönüşümünde rol oynayan bir enzim olan 17β-hidroksisteroid dehidrogenaz 2'nin zayıf bir inhibitörü olarak hareket ettiğinin tespit edilmesi dikkate değerdir. Spironolakton ile artan östradiol seviyeleri, kemik yoğunluğunu korumasında ve kadınlarda ve erkeklerde meme hassasiyeti, meme büyümesi ve jinekomasti gibi yan etkilerinde rol oynayabilir. ⓘ
Spironolaktonun antimineralokortikoid aktivitesine yanıt olarak ve homeostazı korumak amacıyla vücut adrenal kortekste aldosteron üretimini artırır. Bazı çalışmalar, adrenal kortekste de üretilen bir glukokortikoid hormon olan kortizol seviyelerinin de arttığını bulmuştur. Bununla birlikte, diğer klinik çalışmalarda spironolakton ile kortizol seviyelerinde bir değişiklik bulunmamıştır ve artış bulanlar genellikle sadece küçük değişiklikler gözlemlemiştir. Buna uygun olarak, spironolakton geleneksel glukokortikoid ilaç etkileri veya yan etkileri ile ilişkilendirilmemiştir. ⓘ
Spironolaktonun diğer aktiviteleri östrojen ve progesteron reseptörleri ile çok zayıf etkileşimleri ve pregnan X reseptörünün agonizmini içerebilir. Bu aktiviteler sırasıyla spironolaktonun menstrüel düzensizliklerine ve meme yan etkilerine ve ilaç etkileşimlerine katkıda bulunabilir. ⓘ
Farmakokinetik
Spironolaktonun farmakokinetiği iyi çalışılmamıştır, bunun nedeni kısmen 1950'lerde geliştirilen eski bir ilaç olmasıdır. Bununla birlikte, on yıllar boyunca spironolaktonun farmakokinetiği hakkında çok şey aydınlatılmıştır. ⓘ
Emilim
Ağız yoluyla alındığında spironolaktonun biyoyararlanımı %60 ila 90'dır. Spironolakton ve metabolitlerinin biyoyararlanımı, spironolakton gıda ile alındığında önemli ölçüde artar (seviyelerde +%22-95 artış), ancak bunun ilacın terapötik etkilerini daha da artırıp artırmadığı belirsizdir. Biyoyararlanımdaki artışın, spironolaktonun gastrik çözünmesinin ve emiliminin teşvik edilmesinin yanı sıra ilk geçiş metabolizmasının azalmasına bağlı olduğu düşünülmektedir. Tek bir spironolakton dozu ile spironolaktonun majör aktif metaboliti olan kanrenonun plazma seviyeleri arasındaki ilişkinin 25 ila 200 mg spironolakton doz aralığında doğrusal olduğu bulunmuştur. Spironolaktonun kararlı durum konsantrasyonlarına tedaviye başlandıktan sonraki 8 ila 10 gün içinde ulaşılır. ⓘ
Topikal spironolakton ile çok az veya hiç sistemik emilim gözlenmemiştir. ⓘ
Dağılım
Spironolakton ve metaboliti kanrenon, sırasıyla %88,0 ve %99,2'lik yüzdelerle yüksek oranda plazma proteinine bağlanır. Spironolakton albümin ve α1-asit glikoproteinine eşit oranda bağlanırken, kanrenon sadece albümine bağlanır. Spironolakton ve metaboliti 7α-tiyospironolakton, seks hormonu bağlayıcı globuline (SHBG) çok düşük veya ihmal edilebilir bir afinite gösterir. Buna uygun olarak, yüksek dozda spironolakton tedavisi ile ilgili bir çalışmada, SHBG veya kortikosteroid bağlayıcı globülin (CBG) ile ilgili steroid bağlama kapasitesinde hiçbir değişiklik bulunmamıştır, bu da spironolaktonun steroid hormonlarını taşıyıcı proteinlerinden ayırmadığını düşündürmektedir. Bu durum, spironolaktonun SHBG'den estradiolü uzaklaştırarak serbest estradiol seviyelerini artırdığına dair yaygın ifadelerle çelişmektedir. ⓘ
Spironolaktonun kan-beyin bariyerini geçtiği görülmektedir. ⓘ
Metabolizma
Spironolakton oral uygulama sonrasında karaciğerde hızla ve yoğun bir şekilde metabolize olur ve 1,4 saat gibi çok kısa bir terminal yarılanma ömrüne sahiptir. Spironolaktonun başlıca metabolitleri 7α-tiyometilspironolakton (7α-TMS), 6β-hidroksi-7α-tiyometilspironolakton (6β-OH-7α-TMS) ve kanrenondur (7α-destiyoasetil-δ6-spironolakton). Bu metabolitler sırasıyla 13,8 saat, 15,0 saat ve 16,5 saat olmak üzere spironolaktondan çok daha uzun eliminasyon yarı ömürlerine sahiptir ve ilacın terapötik etkilerinden sorumludur. Bu nedenle, spironolakton bir ön ilaçtır. Spironolaktonun 7α-tiyometile metabolitleri uzun yıllar boyunca bilinmiyordu ve başlangıçta kanrenonun ilacın ana aktif metaboliti olduğu düşünülüyordu, ancak sonraki araştırmalar 7α-TMS'yi ana metabolit olarak tanımladı. Spironolaktonun bilinen ancak daha minör olan diğer metabolitleri arasında spironolaktonun majör metabolitleri için önemli bir ara madde olan 7α-tiyospironolakton (7α-TS) ile spironolaktonun 7α-metil etil esteri ve spironolaktonun 6β-hidroksi-7α-metil etil esteri bulunmaktadır. ⓘ
Spironolakton, karboksilesterazlar tarafından C7α pozisyonunun tiyoesterinde 7α-TS'ye hidrolize veya deasetile edilir. 7α-TS oluşumunu takiben, flavin içeren monooksijenazlar tarafından elektrofilik bir sülfenik asit metaboliti oluşturmak üzere S-oksijenlenir. Bu metabolit, spironolaktonun CYP450 inhibisyonunda rol oynar ve ayrıca diğer proteinlere kovalent olarak bağlanır. 7α-TS ayrıca tiyol S-metiltransferaz tarafından katalizlenen bir dönüşüm olan 7α-TMS'ye S-metillenir. İlgili ilaç eplerenonun aksine, spironolaktonun CYP3A4 tarafından metabolize edilmediği söylenmektedir. Bununla birlikte, hepatik CYP3A4 muhtemelen 7α-TMS'nin 6β-OH-7α-TMS'ye 6β-hidroksilasyonundan sorumludur. 7α-TMS ayrıca C3α ve C3β pozisyonlarında hidroksillenebilir. Spironolakton detiyoasetillenerek kanrenona dönüşür. Son olarak, spironolaktonun C17 γ-lakton halkası paraoksonaz PON3 tarafından hidrolize edilir. Başlangıçta PON1 tarafından hidrolize edildiği düşünülüyordu, ancak bu PON3 ile kontaminasyondan kaynaklanıyordu. ⓘ
| Bileşik | Cmaks (1. gün) | Cmaks (15. gün) | EAA (15. gün) | t1/2 |
|---|---|---|---|---|
| Spironolakton | 72 ng/mL (173 nmol/L) | 80 ng/mL (192 nmol/L) | 231 ng-saat/mL (555 nmol-saat/L) | 1,4 saat |
| Canrenone | 155 ng/mL (455 nmol/L) | 181 ng/mL (532 nmol/L) | 2,173 ng-saat/mL (6,382 nmol-saat/L) | 16,5 saat |
| 7α-TMS | 359 ng/mL (924 nmol/L) | 391 ng/mL (1,006 nmol/L) | 2,804 ng-saat/mL (7,216 nmol-saat/L) | 13,8 saat |
| 6β-OH-7α-TMS | 101 ng/mL (250 nmol/L) | 125 ng/mL (309 nmol/L) | 1,727 ng-saat/mL (4,269 nmol-saat/L) | 15.0 saat |
| Kaynaklar: Şablona bakınız. | ||||
Eliminasyon
Spironolaktonun büyük bir kısmı böbrekler tarafından atılırken, çok az bir kısmı safra yoluyla atılır. ⓘ
Kimya
7α-asetiltiyospirolakton olarak da bilinen spironolakton, steroidal bir 17α-spirolakton veya daha basitçe bir spirolakton'dur. En uygun şekilde, kendisi de güçlü bir antimineralokortikoid olan progesteronun, C17α pozisyonunda bir hidroksil grubunun ikame edildiği (17α-hidroksiprogesteronda olduğu gibi), C17β pozisyonundaki asetil grubunun bir spiro 21-karboksilik asit γ-lakton halkası oluşturmak üzere C17α hidroksil grubu ile siklize edildiği ve C7α pozisyonunda bir asetiltiyo grubunun ikame edildiği bir türevi olarak kavramsallaştırılabilir. Progesteronun bu yapısal modifikasyonları, artan oral biyoyararlanım ve etki gücü, güçlü antiandrojenik aktivite ve güçlü bir şekilde azaltılmış progestojenik aktivite sağlar. Progesteronun aksine 7α-tiyoprogesteron (SC-8365), AR'ye spironolaktonunkine benzer afiniteye sahip bir antiandrojen olduğundan, C7α ikamesi muhtemelen spironolaktonun antiandrojenik aktivitesinden sorumludur veya buna dahildir. Buna ek olarak, C7α ikamesi, progestojenik aktivitenin kaybından ve spironolaktonun iyi oral biyoyararlanımından sorumlu görünmektedir, çünkü C7α ikamesi olmayan spironolakton analoğu SC-5233, güçlü progestojenik aktiviteye sahiptir, ancak progesterona benzer şekilde çok zayıf oral biyoyararlanıma sahiptir. ⓘ
İsimler
Spironolakton, aşağıdaki eşdeğer kimyasal isimlerle de bilinir:
- 7α-Asetiltiyo-17α-hidroksi-3-oksopregn-4-en-21-karboksilik asit γ-lakton
- 7α-Asetiltiyo-3-okso-17α-Pregn-4-ene-21,17β-karbolakton
- 3- (3-Okso-7α-asetiltiyo-17β-hidroksandrost-4-en-17a-il) propiyonik asit lakton
- 7α-Asetiltiyo-17α- (2-karboksietil) androst-4-en-17β-ol-3-on γ-lakton
- 7α-Asetiltiyo-17α- (2-karboksietil) testosteron γ-lakton ⓘ
Analoglar
Spirolaktonların kimyasal yapıları
Progesteron ve spirolaktonların (steroid-17α-spirolaktonlar) kimyasal yapıları. ⓘ
|
Spironolakton yapısal olarak kanrenon, potasyum kanrenoat, drospirenon ve eplerenon gibi klinik olarak kullanılan diğer spirolaktonların yanı sıra piyasaya sürülmemiş spirolaktonlar SC-5233 (6,7-dihidrokanrenon; 7α-desthioacetylspironolactone), SC-8109 (19-nor-6,7-dihydrocanrenone), spiroxasone, prorenone (SC-23133), mexrenone (SC-25152, ZK-32055), dicirenone (SC-26304), spirorenone (ZK-35973) ve mespirenone (ZK-94679). ⓘ
Sentez
Spironolakton ve analogları ile türevlerinin kimyasal sentezleri tanımlanmış ve gözden geçirilmiştir. ⓘ
Tarihçe
Progesteronun natriüretik etkileri 1955 yılında gösterilmiş ve bunu kısa bir süre sonra progesteronun sentetik bir antimineralokortikoid analoğu olarak spironolaktonun geliştirilmesi izlemiştir. Spironolakton ilk kez 1957 yılında sentezlenmiş, 1958-1961 yılları arasında patenti alınmış ve ilk kez 1959 yılında bir antimineralokortikoid olarak piyasaya sürülmüştür. Jinekomasti ilk kez 1962 yılında spironolakton ile rapor edilmiş ve ilacın antiandrojenik aktivitesi ilk kez 1969 yılında tanımlanmıştır. Bu, 1967'de jinekomastinin AR antagonistlerinin önemli ve majör bir yan etkisi olduğunun keşfedilmesinden kısa bir süre sonra gerçekleşmiştir. Spironolakton ilk olarak 1978 yılında kadınlarda hirsutizm tedavisinde çalışılmıştır. O zamandan beri Amerika Birleşik Devletleri'nde kadınlarda dermatolojik endikasyonlar için en yaygın kullanılan antiandrojen haline gelmiştir. Spironolakton ilk kez 1986 yılında transseksüel kadınlarda antiandrojen olarak çalışılmış ve o zamandan beri özellikle siproteron asetatın bulunmadığı Amerika Birleşik Devletleri'nde bu amaç için de yaygın olarak benimsenmiştir. ⓘ
İlk oral spironolakton tabletleri zayıf emilim göstermiştir. Formülasyon sonunda 50 μg'dan daha küçük partikül boyutlarına sahip mikronize bir formülasyon olarak değiştirildi ve bu da yaklaşık 4 kat artmış etki ile sonuçlandı. ⓘ
Toplum ve kültür
Jenerik isimler
İlacın İngilizce, Fransızca ve jenerik adı spironolakton olup INN, USAN, USP, BAN, DCF ve JAN'dır. Latince adı spironolactonum, Almanca adı spironolacton, İspanyolca ve Portekizce adı espironolactona ve İtalyanca adı spironolattone'dur (bu aynı zamanda ilacın DCIT'sidir). ⓘ
Spironolakton ayrıca SC-9420 ve NSC-150339 gelişimsel kod adlarıyla da bilinir. ⓘ
Marka isimleri
Spironolakton dünya çapında çok sayıda marka adı altında pazarlanmaktadır. Spironolaktonun başlıca marka adı Aldactone'dur. Diğer önemli marka isimleri arasında Aldactone-A, Berlactone, CaroSpir, Espironolactona, Espironolactona Genfar, Novo-Spiroton, Prilactone (veteriner), Spiractin, Spiridon, Spirix, Spiroctan, Spiroderm (üretimi durdurulmuştur) bulunmaktadır, Spirogamma, Spirohexal, Spirolon, Spirolone, Spiron, Spironolactone Actavis, Spironolactone Orion, Spironolactone Teva, Spirotone, Tempora (veteriner), Uractone, Uractonum, Verospiron ve Vivitar. ⓘ
Spironolakton ayrıca Aldactazide olarak hidroklorotiyazid ile, Aldactide olarak hidroflumetiyazid ile, Lasilacton, Lasilactone ve Spiromide dahil olmak üzere çeşitli diğer ilaçlarla birlikte formüle edilmiştir, Aldactacine ve Aldactazine olarak altizid ile, Fruselac olarak furosemid ile, Cardalis (veteriner) olarak benazepril ile, Metolactone olarak metolazon ile, Sali-Aldopur olarak bendroflumethiazide ile ve Dytor Plus, Torlactone ve Zator Plus olarak torasemid ile. ⓘ
Kullanılabilirlik
Spironolakton dünya çapında yaygın olarak pazarlanmaktadır ve Amerika Birleşik Devletleri, Kanada, Birleşik Krallık, diğer Avrupa ülkeleri, Avustralya, Yeni Zelanda, Güney Afrika, Orta ve Güney Amerika ile Doğu ve Güneydoğu Asya dahil olmak üzere hemen hemen her ülkede mevcuttur. ⓘ
Kullanım Alanları
Amerika Birleşik Devletleri'nde 2003 yılının başı ile 2005 yılının sonu arasında spironolakton için toplam 17,2 milyon reçete yazılmıştır. Sadece 2016 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde spironolakton için toplam 12,0 milyon reçete yazılmıştır. Bu ilaç 2016 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde en çok reçete edilen 66. ilaç olmuştur. ⓘ
Araştırma
Prostat rahatsızlıkları
Spironolakton, iyi huylu prostat büyümesi (BPH; prostat büyümesi) tedavisinde yüksek dozda çalışılmıştır. Üç aylık tedavinin ardından semptomların giderilmesi açısından plasebodan daha iyi olduğu bulunmuştur. Ancak, bu durum altı aylık tedaviden sonra devam etmemiş ve bu noktada iyileşmeler büyük ölçüde kaybolmuştur. Ayrıca, spironolakton ve plasebo arasında rezidüel idrar hacmi veya prostat boyutu açısından bir fark gözlenmemiştir. Kişilerin yaklaşık %5'inde jinekomasti gözlenmiştir. Bu sonuçlara dayanarak, spironolaktonun BPH tedavisinde yeri olmadığı söylenmiştir. ⓘ
Spironolakton prostat kanseri tedavisinde sınırlı olarak çalışılmış ve kullanılmıştır. ⓘ
Epstein-Barr virüsü
Spironolaktonun, bulaşıcı virüs üretimi için gerekli olan bir EBV proteini SM'nin işlevini engelleyerek Epstein-Barr virüsü (EBV) üretimini ve diğer insan herpesvirüslerinin üretimini engellediği bulunmuştur. Spironolaktonun bu etkisinin antimineralokortikoid etkilerinden bağımsız olduğu belirlenmiştir. Dolayısıyla, spironolakton veya buna dayalı bileşikler, farklı bir etki mekanizmasına ve sınırlı toksisiteye sahip yeni antiviral ilaçlar üretme potansiyeline sahiptir. ⓘ
Diğer koşullar
Spironolakton hem erkeklerde hem de kadınlarda rosacea tedavisinde çalışılmıştır. ⓘ
Spironolakton kadınlarda fibromiyaljide çalışılmıştır. Ayrıca kadınlarda bulimia nervozada da çalışılmış, ancak etkili bulunmamıştır. ⓘ