Endorfin

Endorfin, Endorphin ("endogenous morphine"), vücutta bulunan morfin; opiat benzeri etki gösteren peptit yapıda hormonlardır. Hipofiz bezi ön lobu tarafından sentezlenir ve salgılanırlar. İnsan vücudunda ağrıyan dokularda ağrının azalması için beyin dokuları tarafından üretilen hormonlara verilen isimdir. Hormonun işlevi, ağrının şiddetini azaltmak ve vücuda daha az rahatsızlık vermesini sağlamak için sinirleri uyuşturmaktır. Endorfinlerin ağrı kesici etkisi morfinden yaklaşık 30 kat daha fazladır. ⓘ

Mutluluk hormonu olarak da anılır. Heyecan, ağrı, egzersiz, baharatlı yiyecek tüketimi, seks, orgazm gibi durumlarda ve duş gibi suyla olan temaslarda salınımı artış gösterir. ⓘ

Endorfinler (endojen morfinden elde edilir) insanlarda ve diğer hayvanlarda endojen opioid nöropeptidler ve peptid hormonlardır. Hipofiz bezinde üretilir ve depolanırlar. Moleküllerin endorfin olarak sınıflandırılması, belirli bir kimyasal formülasyonun aksine farmakolojik aktivitelerine dayanmaktadır. ⓘ

Endorfin sınıfı α-endorfin, β-endorfin ve γ-endorfinden oluşur. Her üçü de tercihen μ-opioid reseptörlerine bağlanır. Endorfinlerin temel işlevi ağrı sinyallerinin iletişimini engellemektir. Endorfinler ayrıca diğer opioidler tarafından üretilene çok benzer bir öfori hissi üretebilir. ⓘ

Tarihçe

Beyindeki opioid peptidler ilk olarak 1973 yılında Aberdeen Üniversitesi araştırmacıları John Hughes ve Hans Kosterlitz tarafından keşfedilmiştir. Domuz beyninden Met-enkefalin ve Leu-enkefalin olarak tanımlanan "enkefalinleri" (Yunanca εγκέφαλος, cerebrum) izole ettiler. Bu, Kosterlitz ve Hughes'u endojen opioid ligandlarını keşfetmeye yönlendiren morfin ve diğer opioidlerin ağrı giderici analjezik etkilerini ürettiği öne sürülen bir reseptörün keşfinden sonra geldi. Bu dönemde yapılan araştırmalar, morfinin bağımlılık yapıcı özelliğine ya da aşırı doz riskine sahip olmayan bir ağrı kesici arayışına odaklanmıştır. ⓘ

Rabi Simantov ve Solomon H. Snyder buzağı beyninden morfin benzeri peptidler izole etti. Opioid reseptörlerini bağımsız olarak keşfeden Eric J. Simon, daha sonra bu peptitleri endorfin olarak adlandıracaktı. Bu terim esasen morfin benzeri aktivite gösteren herhangi bir peptide atandı. 1976 yılında Choh Hao Li ve David Chung, deve hipofiz bezlerinden izole edilen α-, β- ve γ-endorfin dizilerini opioid aktiviteleri için kaydettiler. β-endorfinin güçlü analjezik etkiler ürettiğini tespit etmişlerdir. Wilhelm Feldberg ve Derek George Smyth 1977'de bu iddiayı doğrulayarak β-endorfinin morfinden çok daha güçlü olduğunu buldular. Buna ek olarak, tanımlanmış bir morfin antagonisti olan nalokson tarafından opiat reseptörlerinden tamamen uzaklaştırıldığını buldular. ⓘ

Çalışmalar daha sonra enkefalinler, endorfinler ve bir peptit olmayan endojen olarak üretilen morfin arasında ayrım yapmıştır. Opioid peptidler öncül propeptidlerine göre sınıflandırılır: tüm endorfinler proenkefalin A tarafından kodlanan öncül proopiomelanokortinden (POMC) ve pre-dynorphin tarafından kodlanan dynorphinlerden sentezlenir. ⓘ

Etimoloji

Endorfin kelimesi "iç" anlamına gelen ἔνδον / Yunanca: éndon (endojen, ἐνδογενής / Yunanca: endogenes, "içten gelen") ve Yunan mitolojisindeki rüyalar tanrısı Morpheus'tan (Eski Yunanca: Μορφεύς, romanize: Morpheús) gelen morfinden türetilmiştir. Dolayısıyla endorfin, 'endo(genous) (mo)rphin'in kısaltmasıdır (morphin, morfinin eski yazılışıdır). ⓘ

Türleri

Endorfin sınıfı üç endojen opioid peptitten oluşur: α-endorfin, β-endorfin ve γ-endorfin. Endorfinlerin hepsi öncü protein olan proopiomelanokortinden sentezlenir ve hepsi N-terminallerinde bir Met-enkefalin motifi içerir: Tyr-Gly-Gly-Phe-Met. α-endorfin ve γ-endorfin, β-endorfinin sırasıyla Thr(16)-Leu(17) kalıntıları ve Leu(17)-Phe(18) arasındaki proteolitik bölünmesinden kaynaklanır. α-endorfin en kısa diziye ve β-endorfin en uzun diziye sahiptir. ⓘ

α-endorfin ve γ-endorfin öncelikle ön ve orta hipofizde bulunur. β-endorfin opioid aktivitesi için incelenirken, α-endorfin ve γ-endorfinin her ikisi de opiat reseptörleri için afiniteden yoksundur ve bu nedenle vücudu β-endorfin ile aynı şekilde etkilemez. Bazı çalışmalar α-endorfin aktivitesini psikostimülanlara ve γ-endorfin aktivitesini nöroleptiklere ayrı ayrı benzer olarak nitelendirmiştir. ⓘ

İsim	Sıra	Referans ⓘ
α-endorfin	Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-OH
β-endorfin	Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Glu
γ-endorfin	Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-OH

Sentez

Endorfin öncüleri öncelikle hipofiz bezinde üretilir. Her üç endorfin türü de öncü protein proopiomelanokortinin (POMC) parçalarıdır. Trans-Golgi ağında POMC, membrana bağlı bir protein olan karboksipeptidaz E'ye (CPE) bağlanır. CPE, POMC'nin olgunlaşmamış tomurcuklanma veziküllerine taşınmasını kolaylaştırır. Memelilerde, pro-peptit konvertaz 1 (PC1) POMC'yi adrenokortikotropin (ACTH) ve beta-lipotropine (β-LPH) ayırır. Çok az opiat aktivitesi olan bir hipofiz hormonu olan β-LPH daha sonra sürekli olarak α-endorfin, β-endorfin ve γ-endorfin dahil olmak üzere farklı peptitlere parçalanır. Peptit konvertaz 2 (PC2), β-LPH'nin β-endorfin ve γ-lipotropine bölünmesinden sorumludur. α-endorfin ve γ-endorfin oluşumu β-endorfinin proteolitik bölünmesinden kaynaklanır. ⓘ

Etki mekanizması

Endorfinler, tipik olarak ağrıya yanıt olarak hipofiz bezinden salınır ve hem merkezi sinir sisteminde (MSS) hem de periferik sinir sisteminde (PNS) etki edebilir. PNS'de, β-endorfin hipofiz bezinden salınan birincil endorfindir. Endorfinler, periferik sinirlerin μ-reseptörlerini bağlayarak ağrı sinyallerinin iletimini engeller, bu da nörotransmitter madde P salınımını bloke eder. MSS'deki mekanizma benzerdir, ancak farklı bir nörotransmitteri bloke ederek çalışır: gama-aminobütirik asit (GABA). Buna karşılık, GABA'nın inhibisyonu, ödül öğrenme ile ilişkili bir nörotransmitter olan dopamin üretimini ve salınımını artırır. ⓘ

Fonksiyonlar

Endorfinler, vücudun ağrıya karşı inhibe edici tepkisinde önemli bir rol oynar. Araştırmalar, eğitimli bireyler tarafından yapılan meditasyonun endorfin salınımını tetiklemek için kullanılabileceğini göstermiştir. Kahkaha da endorfin üretimini uyarabilir ve kişinin ağrı eşiğini yükseltebilir. ⓘ

Endorfin üretimi şiddetli aerobik egzersiz ile tetiklenebilir. β-endorfin salınımının "koşucunun kafası" olarak bilinen fenomene katkıda bulunduğu varsayılmıştır. Bununla birlikte, birçok çalışma koşucunun yüksekliğinin endorfinlerden ziyade endokannabinoidlerin salınımından kaynaklandığı hipotezini desteklemiştir. Endorfinler, egzersizin anksiyete ve depresyon üzerindeki olumlu etkisine katkıda bulunabilir. Aynı olgu egzersiz bağımlılığında da rol oynayabilir. Düzenli olarak yoğun egzersiz yapmak, beynin homeostazı korumak için dinlenme dönemlerinde endorfin üretimini azaltmasına ve kişinin aynı hissi almak için daha yoğun egzersiz yapmasına neden olabilir. ⓘ