Ketamin
 | |
 | |
| Klinik veriler | |
|---|---|
| Ticari isimler | Ketalar, diğerleri |
| Diğer isimler | CI-581; CL-369; CM-52372-2 |
| AHFS/Drugs.com | Monografi |
| Lisans verileri |
|
| Hamilelik Kategori |
|
| Bağımlılık sorumluluk | Düşük-orta |
| Güzergahları YÖNETİM | Herhangi bir |
| İlaç sınıfı | NMDA reseptör antagonistleri; Genel anestezikler; Dissosiyatif halüsinojenler; Analjezikler; Antidepresanlar |
| ATC kodu |
|
| Yasal statü | |
| Yasal statü |
|
| Farmakokinetik veriler | |
| Biyoyararlanım |
|
| Protein bağlama | 23 ila 47%. |
| Metabolizma | Karaciğer, bağırsak (oral):
|
| Metabolitler |
|
| Etki başlangıcı |
|
| Eliminasyon yarı ömrü |
|
| Etki süresi |
|
| Boşaltım | |
| Tanımlayıcılar | |
IUPAC adı
| |
| CAS Numarası | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Kimyasal ve fiziksel veriler | |
| Formül | C13H16ClNO |
| Molar kütle | 237,73 g-mol-1 |
| 3D model (JSmol) | |
| Kiralite | Rasemik karışım:
|
| Erime noktası | 92 °C (198 °F) |
GÜLÜMSEMELER
| |
InChI
| |
| (doğrulayın) | |
Ketamin, öncelikle anestezi indüksiyonu ve idamesi için kullanılan bir ilaçtır. Ağrı kesici, sedasyon ve amnezi sağlayan trans benzeri bir durum olan dissosiyatif anesteziye neden olur. Ketamin anestezisinin ayırt edici özellikleri korunmuş solunum ve hava yolu refleksleri, artmış kan basıncı ile uyarılmış kalp fonksiyonu ve orta derecede bronkodilatasyondur. Düşük, anestezi altı dozlarda ketamin, ağrı ve tedaviye dirençli depresyon için umut verici bir ajandır. Bununla birlikte, tek bir ketamin uygulamasının antidepresan etkisi zamanla azalır ve tekrarlanan kullanımın etkileri yeterince araştırılmamıştır. ⓘ
Kan basıncının yükselmesi ve mide bulantısı gibi psikiyatrik yan etkiler sık görülür. Karaciğer ve idrar toksisitesi, eğlence amaçlı yüksek doz ketaminin düzenli kullanıcıları arasında yaygındır. Ketamin bir NMDA reseptör antagonistidir ve bu, mekanizması çok fazla araştırma ve tartışma konusu olan antidepresif etki dışındaki etkilerinin çoğunu açıklar. ⓘ
Ketamin ilk olarak 1962 yılında sentezlenmiş ve 1970 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde kullanım için onaylanmıştır. Köpekler ve atlar üzerinde düzenli olarak kullanılmış ve Vietnam Savaşı'nda cerrahi anestezi için yaygın olarak kullanılmıştır. Ketamin, halüsinojenik ve dissosiyatif etkileri nedeniyle genellikle "Special K" olarak adlandırılan hem toz hem de sıvı formda eğlence amaçlı bir ilaç olarak da kullanılmaktadır. Dünya Sağlık Örgütü'nün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır. Jenerik bir ilaç olarak mevcuttur. ⓘ
| Ketamin ⓘ | |
|---|---|
|
| |
| Sistematik (IUPAC) adı | |
| (RS)-2-(2-Chlorophenyl)-2-(methylamino)cyclohexanone | |
| Kimlik belirteçleri | |
| CAS numarası | 6740-88-1 |
| ATC kodu | N01AX03 |
| PubChem | 3821 |
| DrugBank | DB01221 |
| Kimyasal özellikler | |
| Kimyasal formül | C13H16ClNO |
| Moleküler ağırlık | 237.725 g/mol g/mol |
| SMILES | search in eMolecules, PubChem |
| Fiziksel özellikler | |
| Ergime noktası |
258 °C |
| Farmakokinetik özellikler | |
| Biyoyararlanım |
|
| Proteine bağlanma | 12–47% (düşük) |
| Metabolizma | Karaciğer (demetilasyon) |
| Yarılanma ömrü |
|
| Atılma |
|
| Tedavi bilgileri | |
| Gebelik kategorisi |
ABD - C Avustralya - B3 |
| Uygulama yolu | Hepsi etkili |
Tıbbi kullanımları
Anestezi
Ketaminin anestezide kullanımı özelliklerini yansıtır. Kas gevşemesinin gerekli olmadığı kısa süreli prosedürler için tercih edilen bir ilaçtır. Ketaminin solunum ve dolaşım sistemleri üzerindeki etkisi diğer anesteziklerden farklıdır. Solunumu mevcut diğer anesteziklerin çoğundan çok daha az baskılar. Anestezik dozlarda kullanıldığında, ketamin genellikle dolaşım sistemini deprese etmek yerine uyarır. Koruyucu hava yolu refleksleri korunur ve bazen hava yollarına koruyucu önlemler alınmadan ketamin anestezisi uygulamak mümkündür. Psikotomimetik etkiler ketaminin kabulünü sınırlar; ancak lamotrijin ve nimodipin psikotomimetik etkileri azaltır ve uygulanan benzodiazepinler veya propofol tarafından da önlenebilir. ⓘ
Ketamin ağır yaralı kişilerde sıklıkla kullanılmaktadır ve bu grupta güvenli görünmektedir. Örneğin Vietnam Savaşı sırasında savaş bölgelerindeki saha koşullarında acil cerrahi için yaygın olarak kullanılmıştır. 2011 tarihli bir klinik uygulama kılavuzu, fiziksel olarak ağrılı prosedürler de dahil olmak üzere acil tıpta ketaminin yatıştırıcı olarak kullanılmasını desteklemektedir. Hipotansiyon riski taşıyan travmatik şoktaki kişiler için tercih edilen ilaçtır. Düşük kan basıncı, ciddi kafa travması geçiren kişilerde zararlıdır ve ketaminin düşük kan basıncına neden olma olasılığı en düşüktür ve hatta çoğu zaman bunu önleyebilir. ⓘ
Ketamin çocuklarda, küçük prosedürler için tek anestezik olarak veya nöromüsküler bloker ve trakeal entübasyonun ardından bir indüksiyon ajanı olarak bir seçenektir. Özellikle siyanotik kalp hastalığı ve nöromüsküler bozuklukları olan çocuklar ketamin anestezisi için iyi adaylardır. ⓘ
Ketaminin bronkodilatör özellikleri nedeniyle astım, kronik obstrüktif hava yolu hastalığı ve aktif bronkospazm dahil ciddi reaktif hava yolu hastalığı olan kişilerde anestezi için kullanılabilir. ⓘ
Ağrı
Ketamin infüzyonları acil servislerde akut ağrı tedavisi için ve dirençli ağrısı olan bireylerde perioperatif dönemde kullanılır. Dozlar anestezi için kullanılanlardan daha düşüktür; genellikle sub-anestezik dozlar olarak adlandırılırlar. Morfine ek olarak veya tek başına ketamin, ameliyat sonrası morfin kullanımını, ağrı düzeyini, bulantı ve kusmayı azaltır. Ketamin, ameliyat sonrası şiddetli ağrı beklenen cerrahi hastalar ve opioide toleranslı hastalar için en faydalı olanıdır. ⓘ
Ketamin, etkinliği ve düşük solunum depresyonu riski nedeniyle özellikle hastane öncesi ortamda faydalıdır. Ketamin, hastane acil servis ortamında akut ağrı yönetimi ve prosedürel ağrının kontrolü için opioidlere benzer etkinliğe sahiptir. Ayrıca opioid kaynaklı hiperaljezi ve postanestezik titremeyi de önleyebilir. ⓘ
Kronik ağrı için ketamin, özellikle ağrı nöropatik ise intravenöz analjezik olarak kullanılır. Kronik ağrıda görülen spinal hassaslaşma veya kuruma fenomenlerine karşı koyma gibi ek bir faydası vardır. Çok sayıda klinik çalışmada, ketamin infüzyonları nöropatik ağrı tanılarında, travmatik omurga yaralanması sonrası ağrılarda, fibromiyaljide ve kompleks bölgesel ağrı sendromunda (CRPS) kısa süreli ağrı rahatlaması sağlamıştır. Bununla birlikte, 2018 kronik ağrı konsensüs kılavuzları, genel olarak, omurga yaralanması ağrısında ketamin kullanımı lehine yalnızca zayıf kanıtlar olduğu, CRPS için ketamin lehine orta düzeyde kanıtlar olduğu ve karışık nöropatik ağrı, fibromiyalji ve kanser ağrısında ketamin için zayıf veya hiç kanıt olmadığı sonucuna varmıştır. Özellikle, yalnızca CRPS için orta ila uzun vadeli ağrı kesici kanıtlar vardır. ⓘ
Depresyon
Ketamin, etkisi geçici olmasına rağmen güçlü ve hızlı etkili bir antidepresandır. Tedaviye dirençli depresyonda intravenöz ketamin infüzyonu, 4 saat içinde ruh halinde iyileşme ile sonuçlanabilir ve 24 saatte zirveye ulaşır. Tek bir doz intravenöz ketaminin, dozdan 4,5 saat sonra %60'tan fazla (24 saat sonra sürekli bir etki ile) ve 7 gün sonra %40'tan fazla bir yanıt oranıyla sonuçlandığı gösterilmiştir. Optimal dozu inceleyen sadece birkaç pilot çalışma olmasına rağmen, artan kanıtlar 40 dakika boyunca enjekte edilen 0,5 mg/kg dozun optimal bir sonuç verdiğini göstermektedir. Ketaminin antidepresan etkisi 7 günde azalır ve çoğu insan 10 gün içinde nükseder, ancak önemli bir azınlık için iyileşme 30 gün ve daha uzun sürebilir. Ketamin tedavisi ile ilgili temel zorluklardan biri, antidepresan etkilerin bir tedavi kürü tamamlandıktan sonra ne kadar süreceği olabilir. Olası bir seçenek, genellikle haftada iki ila iki haftada bir uygulanan ketamin ile idame tedavisi olabilir. Ketamin, enjeksiyondan sonra üç güne kadar intihar düşüncelerini azaltabilir. ⓘ
Ketamin antidepresan olarak kullanım için onaylanmamıştır, ancak Kanada Duygudurum ve Ruh Sağlığı Ağı Anksiyete Tedavileri (CANMAT) depresyon için üçüncü basamak tedavi olarak önermektedir. Ketamin enantiomerlerinden biri olan esketamin, Amerika Birleşik Devletleri'nde ve başka yerlerde tedaviye dirençli depresyon için burun spreyi olarak onaylanmıştır (bkz. Esketamin § Depresyon). ⓘ
Unipolar majör depresif bozukluğu olan yetişkinlerde yapılan randomize kontrollü çalışmaların cochrane incelemesi, plasebo ile karşılaştırıldığında, ketamin veya esketamin ile tedavi edilen kişilerin 1 ila 7 gün süren semptomlarda azalma veya remisyon yaşadığını bulmuştur. Ketamin tedavisinden sonraki 24 saat içinde bir miktar fayda gördüğünü bildirenlerin oranı %18,7 (%4,1 ila %40,4) ve remisyon elde edenlerin oranı %9,6 (%0,2 ila %39,4) daha fazla olmuştur. Esketamin alan kişilerin %2,1'i (%2,5 ila %24,4) 24 saat içinde bir miktar rahatlama yaşarken, %10,3'ü (%4,5 ila %18,2) çok az semptom yaşamış veya hiç semptom yaşamamıştır. Bu etkiler bir haftanın ötesinde devam etmemiştir, ancak bazı çalışmalardaki yüksek bırakma oranı fayda süresinin belirsiz kaldığı anlamına gelmektedir. ⓘ
Ketamin, bipolar depresyonu olan kişilerde tedaviden 24 saat sonra depresif semptomları kısmen iyileştirebilir, ancak 3 veya daha fazla gün iyileştiremez. Potansiyel olarak her 1000 bipolar depresyon hastasından 10'u tedaviden bir gün sonra kısa süreli bir iyileşme yaşayabilir, ancak semptomlar ortadan kalkmayabilir. Bu tahminler mevcut çok sınırlı araştırmaya dayanmaktadır. ⓘ
Ölüme yakın deneyim
Ketamin anestezisi sırasında rüyalarını hatırlayabilen çoğu kişi, mümkün olan en geniş ÖYD tanımı kullanıldığında ölüme yakın deneyim (ÖYD) rapor etmektedir. Ketamin, genellikle ÖYD'lerle ilişkilendirilen özellikleri yeniden üretebilir. 2019 yılında yapılan büyük ölçekli bir çalışmada, ketamin deneyimlerinin yazılı raporlarının, diğer yazılı uyuşturucu deneyimleri raporlarına kıyasla, yazılı ÖYD raporlarına yüksek derecede benzerlik gösterdiği bulunmuştur. ⓘ
Nöbetler
Ketamin bazen standart tedavilere yeterince yanıt vermeyen status epileptikus tedavisinde kullanılır, ancak lehine sadece sınırlı kanıt (vaka çalışmaları ve randomize kontrollü çalışmalar yok) vardır. ⓘ
Kontrendikasyonlar
Ketamin için ana kontrendikasyonlar:
- Kararsız anjina veya kötü kontrol edilen hipertansiyon gibi ciddi kardiyovasküler hastalık
- Artmış intrakraniyal veya göz içi basıncı. Bu kontrendikasyonların her ikisi de tartışmalıdır
- Kötü kontrol edilen psikoz
- Siroz gibi ciddi karaciğer hastalığı
- Hamilelik
- Aktif madde kullanım bozukluğu (seri ketamin enjeksiyonları için)
- 3 aydan küçük yaş ⓘ
Yan etkiler
Anestezi dozlarında, yetişkinlerin %10-20'si (çocukların %1-2'si) anesteziden çıkış sırasında ortaya çıkan, rüyalar ve disforiden halüsinasyonlara ve çıkış deliryumuna kadar değişen advers psikiyatrik reaksiyonlar yaşar. Psikotomimetik etkiler lamotrijin ve nimodipin eklenmesiyle azalır ve bir benzodiazepin veya propofol ile ön tedavi ile önlenebilir. Ketamin anestezisi yaygın olarak tonik-klonik hareketlere (insanların %10'undan fazlasında) ve nadiren hipertoniye neden olur. Hastaların %5-15'inde kusma beklenebilir; propofol ile ön tedavi bunu da azaltır. Laringospazm ketamin ile nadiren ortaya çıkar. Ketamin genellikle solunumu uyarır; ancak yüksek dozda hızlı intravenöz enjeksiyonun ilk 2-3 dakikasında geçici bir solunum depresyonuna neden olabilir. ⓘ
Düşük anestezi altı dozlarda psikiyatrik yan etkiler belirgindir. Çoğu insan kendini garip, boşlukta, sersemlemiş ya da uçuyormuş gibi hisseder ya da görsel çarpıtmalar veya uyuşukluk yaşar. Ayrıca çok sık olarak (%20-50) konuşma güçlüğü, kafa karışıklığı, öfori, uyuşukluk ve konsantrasyon güçlüğü görülür. Bir deliğe girme, kaybolma, eriyormuş gibi hissetme, renkleri deneyimleme ve halüsinasyonlar gibi psikoz belirtileri insanların %6-10'u tarafından tanımlanmaktadır. Baş dönmesi, bulanık görme, ağız kuruluğu, hipertansiyon, bulantı, vücut ısısında artış veya azalma veya kızarma hissi yaygın (>%10) psikiyatrik olmayan yan etkilerdir. Tüm bu yan etkiler en çok enjeksiyonun sonunda belirginleşir, 40 dakika sonra önemli ölçüde azalır ve enjeksiyondan sonraki 4 saat içinde tamamen kaybolur. ⓘ
Üriner ve karaciğer toksisitesi
Üriner toksisite öncelikle rutin olarak yüksek miktarda ketamin kullanan kişilerde ortaya çıkar ve sık kullananların %20-30'unda mesane şikayetleri görülür. Sistitten hidronefroza ve böbrek yetmezliğine kadar bir dizi bozukluğu içerir. Ketamin kaynaklı sistitin tipik semptomları sık idrara çıkma, dizüri ve bazen idrar yaparken ağrı ve idrarda kanın eşlik ettiği idrar aciliyetidir. Mesane duvarındaki hasar hem interstisyel hem de eozinofilik sistit ile benzerlik gösterir. Duvar kalınlaşmıştır ve fonksiyonel mesane kapasitesi 10-150 mL kadar düşüktür. ⓘ
Ketamin kaynaklı sistitin tedavisi ilk adım olarak ketaminin kesilmesini içerir. Bunu NSAİİ'ler ve antikolinerjikler ve yanıt yetersizse tramadol takip eder. İkinci basamak tedaviler oral pentosan polisülfat veya intravezikal (mesane içi) hyaluronik asit instilasyonu gibi epitel koruyucu ajanlardır. İntravezikal botulinum toksini de yararlıdır. ⓘ
Ketaminin karaciğer toksisitesi daha yüksek dozları ve tekrarlanan uygulamaları içerir. Bir grup kronik yüksek doz ketamin kullanıcısında karaciğer hasarı sıklığının yaklaşık %10 olduğu bildirilmiştir. Kronik ağrı tedavisinde ketamin kullanımına bağlı olarak karaciğer enzimlerinin yükseldiğine dair vaka raporları mevcuttur. ⓘ
Bağımlılık ve tolerans
Ketamin bağımlılığının görülme sıklığı bilinmemekle birlikte, düzenli olarak ketamin kullanan bazı kişilerde ketamin bağımlılığı gelişmektedir. Hayvan deneyleri de kötüye kullanım riskini doğrulamaktadır. Ek olarak, insüflasyonu takiben etkilerin hızlı başlaması, eğlence amaçlı bir ilaç olarak potansiyel kullanımı artırabilir. Etkilerin kısa sürmesi aşırı tüketimi teşvik eder. Ketamin toleransı, tekrarlanan tıbbi kullanımda bile hızla gelişerek daha yüksek dozların kullanılmasına neden olur. Bazı günlük kullanıcılar, bırakma girişimlerinin ardından başta anksiyete, titreme, terleme ve çarpıntı olmak üzere yoksunluk belirtileri bildirmiştir. Sık sık eğlence amaçlı ketamin kullananlarda bilişsel eksikliklerin yanı sıra dissosiyasyon ve sanrı semptomlarında artış gözlenmiştir. ⓘ
Etkileşimler
Ketamin, propofol ve midazolamın sedatif etkilerini güçlendirir. Naltrekson düşük doz ketaminin psikotomimetik etkilerini güçlendirirken, lamotrijin ve nimodipin bu etkileri azaltır. Klonidin, ketamin anestezisi sırasında salivasyon, kalp hızı ve kan basıncı artışını azaltır ve kabusların görülme sıklığını azaltır. ⓘ
Klinik gözlemler benzodiazepinlerin ketaminin antidepresan etkilerini azaltabileceğini düşündürmektedir. Ketamin, çeşitli antidepresanlara ek olarak dirençli depresyon tedavisinde sıklıkla kullanılmaktadır. Bu nedenle, çoğu geleneksel antidepresanın ketamin ile güvenli bir şekilde kombine edilebileceği görülmektedir. ⓘ
Farmakoloji
Farmakodinamik
Etki mekanizması
NMDA reseptörünün antagonizması ketaminin anestezik, analjezik ve psikotomimetik etkilerinden sorumludur. NMDA reseptör antagonizması, dorsal boynuz nöronlarında merkezi hassaslaşmayı önleyerek analjezi ile sonuçlanır; başka bir deyişle, ketaminin etkileri omurilikteki ağrı iletimine müdahale eder. ⓘ
Ketaminin antidepresan etki mekanizması belirsizdir. Bu etkiden yalnızca NMDA reseptörünün mü sorumlu olduğu yoksa diğer reseptörlerle etkileşimlerin de gerekli olup olmadığı açık değildir. Antidepresif etki için ketaminin tek başına yeterli olup olmadığı veya metabolitlerinin de önemli olup olmadığı açık değildir. Her halükarda, beyindeki NMDA reseptörlerinin akut blokajının α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropiyonik asit reseptörlerinin (AMPA reseptörleri) aktivasyonuyla sonuçlandığı ve bunların da limbik sistemdeki nörotransmisyonu etkilemek ve ketamin gibi NMDA reseptör antagonistlerinin antidepresan etkilerine aracılık etmek için çeşitli aşağı akış sinyal yollarını modüle ettiği açıklanmıştır. AMPA reseptörlerinin bu aktivasyonunun bu tür aşağı yönlü eylemleri arasında beyin kaynaklı nörotrofik faktörün (BDNF) yukarı regülasyonu ve sinyal reseptörü tropomiyozin reseptör kinaz B'nin (TrkB) aktivasyonu, rapamisinin memeli hedefinin (mTOR) yolunun aktivasyonu, glikojen sentaz kinaz 3'ün (GSK-3) deaktivasyonu ve ökaryotik uzama faktörü 2 (eEF2) kinazın fosforilasyonunun inhibisyonu yer alır. NMDA reseptörünün bloke edilmesine ek olarak, NMDA reseptörü ile önemli ölçüde etkileşime girmeyen, ancak yine de dolaylı olarak AMPA reseptörlerini benzer şekilde aktive eden ketamin hidroksinorketaminin aktif metaboliti de veya alternatif olarak ketaminin hızlı başlangıçlı antidepresan etkilerine dahil olabilir. Son araştırmalar, limbik sistemde "ödül karşıtı merkez" olarak adlandırılan (mezolimbik ödül yoluna yansıyan ve onu inhibe eden ve diğer limbik alanları modüle eden) bir beyin parçası olan lateral habenulanın akut inhibisyonunun ketaminin antidepresan etkilerinde rol oynayabileceğini ortaya koymuştur. ⓘ
Ketamin, iki enantiyomerin eşit miktarlarda karışımıdır: esketamin ve arketamin. Esketamin, arketamine göre daha güçlü bir NMDA reseptör antagonisti ve dissosiyatif halüsinojendir. Ketaminin antidepresan etkilerinin altında NMDA reseptör antagonizmasının yattığı hipotezi nedeniyle, esketamin bir antidepresan olarak geliştirilmiştir. Ancak, memantin, lanicemine, rislenemdaz, rapastinel ve 4-chlorokynurenine dahil olmak üzere diğer birçok NMDA reseptör antagonisti şimdiye kadar depresyon için yeterli etkinlik gösterememiştir. Ayrıca, hayvan araştırmaları, daha zayıf bir NMDA reseptör antagonizmasına sahip enantiomer olan arketaminin yanı sıra NMDA reseptörü için ihmal edilebilir bir afiniteye sahip metabolit olan (2R,6R)-hidroksinorketaminin, ancak güçlü bir alfa-7 nikotinik reseptör antagonistinin antidepresif etkiye sahip olabileceğini göstermektedir. Şimdi NMDA reseptör antagonizmasının ketaminin antidepresan etkilerinden sorumlu olmayabileceği tartışılmaktadır. ⓘ
Moleküler hedefler
| Site | Değer (μM) | Tip | Eylem | Türler | Ref |
|---|---|---|---|---|---|
| NMDA | 0.25–0.66 | Ki | Antagonist | İnsan | |
| MOR | 42 | Ki | Antagonist | İnsan | |
| MOR2 | 12.1 | Ki | Antagonist | İnsan | |
| KOR | 28 25 |
Ki Ki |
Antagonist Agonist |
İnsan | |
| σ2 | 26 | Ki | ND | Sıçan | |
| D2 | 0.5 >10 |
Ki Ki |
Agonist ND |
İnsan | |
| M1 | 45 | Ki | ND | İnsan | |
| α2β2 | 92 | IC50 | Antagonist | İnsan | |
| α2β4 | 29 | IC50 | Antagonist | İnsan | |
| α3β2 | 50 | IC50 | Antagonist | İnsan | |
| α3β4 | 9.5 | IC50 | Antagonist | İnsan | |
| α4β2 | 72 | IC50 | Antagonist | İnsan | |
| α4β4 | 18 | IC50 | Antagonist | İnsan | |
| α7 | 3.1 | IC50 | Antagonist | Sıçan | |
| ERα | 0.34 | Ki | ND | İnsan | |
| NET | 82–291 | IC50 | İnhibitör | İnsan | |
| DAT | 63 | Ki | İnhibitör | Sıçan | |
| HCN1 | 8–16 | EC50 | İnhibitör | Fare | |
| TRPV1 | 1-100 | Ki | Agonist | Sıçan | |
| Değer ne kadar küçükse, bölge ile etkileşim o kadar güçlüdür. | |||||
Ketamin esas olarak bir iyonotropik glutamat reseptörü olan NMDA reseptörünün antagonisti olarak işlev görür. Ketaminin S(+) ve R(-) stereoizomerleri, NMDA reseptörünün dizosilpin bölgesine farklı afinitelerle bağlanır, ilki reseptör için ikincisinden yaklaşık 3 ila 4 kat daha fazla afinite gösterir. Sonuç olarak, S izomeri R muadiline göre daha güçlü bir anestezik ve analjeziktir. ⓘ
Ketamin, reseptör üzerindeki başka bir allosterik bölge aracılığıyla NMDAR ile etkileşime girebilir ve onu inhibe edebilir. ⓘ
Birkaç istisna dışında ketaminin diğer reseptörler üzerindeki etkileri ketaminin NMDA reseptörünü antagonize etmesinden çok daha zayıftır (sağdaki aktivite tablosuna bakınız). ⓘ
Ketamin monoamin taşıyıcılarının çok zayıf bir ligandı olmasına rağmen (Ki > 60 μM), monoamin geri alım inhibisyonu üretmek için monoamin taşıyıcıları üzerindeki allosterik bölgelerle etkileşime girebileceği öne sürülmüştür. Bununla birlikte, ketamin veya metabolitleri ile 10.000 nM'ye kadar konsantrasyonlarda insan monoamin taşıyıcılarının fonksiyonel inhibisyonu (IC50) gözlenmemiştir. Ayrıca, hayvan çalışmaları ve en az üç insan vaka raporu, ketamin ile monoamin oksidaz inhibitörü (MAOI) tranilsipromin arasında bir etkileşim bulmamıştır; bu, bir monoamin geri alım inhibitörünün bir MAOI ile kombinasyonu serotonin sendromu veya hipertansif kriz gibi ciddi toksisite üretebileceğinden önemlidir. Toplu olarak, bu bulgular insanlarda ketaminin etkilerine monoamin geri alım inhibisyonunun katılımı konusunda şüphe uyandırmaktadır. Ketaminin beyinde dopaminerjik nörotransmisyonu artırdığı bulunmuştur, ancak bu dopamin geri alım inhibisyonuna bağlı olmak yerine, dolaylı / aşağı akış mekanizmaları yoluyla, yani NMDA reseptörünün antagonizması yoluyla olabilir. ⓘ
Ketaminin D2 reseptörlerinin agonisti olup olmadığı tartışmalıdır. Philip Seeman grubu tarafından yapılan ilk araştırmalarda ketaminin NMDA reseptör antagonizmine benzer bir etki gücüne sahip bir D2 kısmi agonisti olduğu bulunmuştur. Bununla birlikte, farklı araştırmacılar tarafından daha sonra yapılan çalışmalarda ketaminin normal insan ve sıçan D2 reseptörleri için >10 μM afinitesi bulunmuştur, Ayrıca, bromokriptin gibi D2 reseptör agonistleri prolaktin sekresyonunu hızlı ve güçlü bir şekilde baskılayabilirken, ketaminin subanestezik dozlarının insanlarda bunu yapmadığı ve aslında prolaktin seviyelerini doza bağlı olarak arttırdığı bulunmuştur. Görüntüleme çalışmaları, insanlarda ketamin tarafından striatal [11C] raclopride bağlanmasının inhibisyonu konusunda karışık sonuçlar göstermiştir; bazı çalışmalar önemli bir azalma bulurken diğerleri böyle bir etki bulamamıştır. Bununla birlikte, [11C] raclopride bağlanmasındaki değişiklikler, ketaminin D2 reseptörüne bağlanmasından ziyade ketamin tarafından indüklenen dopamin konsantrasyonlarındaki değişikliklerden kaynaklanıyor olabilir. ⓘ
Seviyeler ve etkiler arasındaki ilişkiler
Ketamin ile tedavi edilen kişilerde yaklaşık 100 ila 250 ng/mL (0.42-1.1 μM) plazma konsantrasyonlarında ayrışma ve psikotomimetik etkiler bildirilmiştir. Depresyon tedavisinde kullanılan tipik intravenöz antidepresan ketamin dozu düşüktür ve 70 ila 200 ng/mL (0,29-0,84 μM) maksimum plazma konsantrasyonları ile sonuçlanır. Benzer plazma konsantrasyonlarında (70 ila 160 ng/mL; 0,29-0,67 μM) analjezik etkiler de gösterir. Hızlı bir intravenöz ketamin enjeksiyonu ile anestezi oluşturulduktan 1-5 dakika sonra, plazma konsantrasyonu 60-110 μM kadar yüksek bir değere ulaşır. Anestezi, sürekli ketamin enjeksiyonu ile birlikte nitröz oksit kullanılarak sürdürüldüğünde, ketamin konsantrasyonu yaklaşık 9,3 μM'de stabilize olmuştur. Tamamen ketamin anestezisi ile yapılan bir deneyde, ketaminin plazma seviyesi yaklaşık 2.600 ng/mL'ye (11 μM) düştüğünde insanlar uyanmaya başlamış ve seviye 1.000 ng/mL'ye (4 μM) düştüğünde yer ve zaman oryantasyonu kazanmışlardır. Tek vakalık bir çalışmada, anestezi sırasında beyin konsantrasyonunun bir göstergesi olan beyin omurilik sıvısındaki ketamin konsantrasyonu 2,8 ile 6,5 μM arasında değişmiş ve plazmadakinden yaklaşık %40 daha düşük olmuştur. ⓘ
Farmakokinetik
Ketamin hem su hem de lipid çözünürlüğü nedeniyle birçok farklı yolla emilebilir. İntravenöz ketamin biyoyararlanımı tanım gereği %100'dür, intramüsküler enjeksiyon biyoyararlanımı %93 ile biraz daha düşüktür ve epidural biyoyararlanım %77'dir. Subkutan biyoyararlanım hiç ölçülmemiştir, ancak yüksek olduğu tahmin edilmektedir. Daha az invaziv yollar arasında, intranazal yol en yüksek biyoyararlanıma (%45-50) ve oral yol en düşük biyoyararlanıma (%16-20) sahiptir. Sublingual ve rektal biyoyararlanım yaklaşık %25-50 ile orta düzeydedir. ⓘ
Ketamin emildikten sonra hızla beyne ve diğer dokulara dağılır. Ketaminin plazma proteinlerine bağlanma oranı %23 ila 47 arasında değişmektedir. ⓘ
Vücutta ketamin kapsamlı bir metabolizmaya uğrar. CYP3A4 ve CYP2B6 izoenzimleri tarafından norketamine biyotransformasyona uğratılır, bu da CYP2A6 ve CYP2B6 tarafından hidroksinorketamin ve dehidronorketamine dönüştürülür. Ketaminin düşük oral biyoyararlanımı, ilk geçiş etkisinden ve muhtemelen CYP3A4 tarafından ketamin intestinal metabolizmasından kaynaklanmaktadır. Sonuç olarak, norketamin plazma seviyeleri oral uygulamayı takiben ketaminden birkaç kat daha yüksektir ve norketamin oral ketaminin anestezik ve analjezik etkisinde rol oynayabilir. Bu aynı zamanda, subkutan ketamin seviyelerinin aksine, oral ketamin seviyelerinin neden CYP2B6 aktivitesinden bağımsız olduğunu da açıklamaktadır. ⓘ
Trityum etiketli ketaminin intravenöz enjeksiyonundan sonra, radyoaktivitenin %91'i idrardan ve %3'ü dışkıdan geri kazanılır. İlaç çoğunlukla metabolitler şeklinde atılır ve sadece %2'si değişmeden kalır. Ketaminin konjuge hidroksillenmiş türevleri (%80) ve ardından dehidronorketamin (%16) idrarda tespit edilen en yaygın metabolitlerdir. ⓘ
Kimya
Sentez
2-klorobenzonitril, Grignard reaktifi siklopentilmagnezyum bromür ile reaksiyona sokularak (2-klorofenil)(siklopentil)metanon elde edilir. Bu daha sonra karşılık gelen bromoketonu oluşturmak için brom kullanılarak bromlanır, bu daha sonra üçüncül brom atomunun hidrolizi ile metilimino türevi 1-(2-Kloro-N-metilbenzimidoyl)siklopentanol oluşturmak için sulu bir çözelti içinde metilamin ile reaksiyona sokulur. Bu son ara ürün daha sonra dekalin veya başka bir uygun yüksek kaynama noktalı çözücü içinde ısıtılır, bunun üzerine bir halka genişlemesi yeniden düzenlemesi meydana gelir ve ketamin oluşur. ⓘ
Yapı
Kimyasal yapı olarak ketamin bir arilsikloheksilamin türevidir. Ketamin kiral bir bileşiktir. Daha aktif enantiyomer olan esketamin (S-ketamin), Ketanest S markası altında tıbbi kullanım için de mevcutken, daha az aktif enantiyomer olan arketamin (R-ketamin), klinik kullanım için hiçbir zaman enantiyopür bir ilaç olarak pazarlanmamıştır. S-ketamin NMDA reseptör antagonizması yoluyla analjezik ve anestezik olarak daha etkili iken, R-ketamin antidepresan olarak daha uzun süreli etkiler üretir. ⓘ
Belirli bir ketamin enantiyomerinin optik rotasyonu, tuzları ve serbest baz formu arasında değişebilir. (S)-ketaminin serbest baz formu dekstrorotasyon gösterir ve bu nedenle (S)-(+)-ketamin olarak etiketlenir. Bununla birlikte, hidroklorür tuzu levorotasyon gösterir ve bu nedenle (S)-(-)-ketamin hidroklorür olarak etiketlenir. ⓘ
Ketaminin daha aktif enantiyomeri olan esketamin (S-ketamin), "Ketanest S" adı altında tıbbi kullanım için mevcuttur.
(R)-ketamin, iskelet formülü. 
(R)-ketamin, top-çubuk modeli. 
(S)-ketamin, iskelet formülü, 
(S)-ketamin, top-çubuk modeli. ⓘ
Tespit
Ketamin, hastanede yatan kişilerde zehirlenme teşhisini doğrulamak, alkollü araç kullanma tutuklamasında kanıt sağlamak veya tıbbi bir ölüm soruşturmasına yardımcı olmak için kan veya plazmada ölçülebilir. Kan veya plazma ketamin konsantrasyonları genellikle ilacı tedavi amaçlı alan kişilerde (genel anestezi sırasında) 0,5-5,0 mg/L, alkollü araç kullanmaktan tutuklananlarda 1-2 mg/L ve akut ölümcül doz aşımı kurbanlarında 3-20 mg/L aralığındadır. İdrar genellikle rutin uyuşturucu kullanımı izleme amaçları için tercih edilen numunedir. Farmakolojik olarak aktif bir metabolit olan norketaminin varlığı ketamin alımının doğrulanması için faydalıdır. ⓘ
Tarihçe
Ketamin ilk olarak 1962 yılında Wayne State Üniversitesi'nde kimya profesörü ve Parke-Davis danışmanı olan Calvin L. Stevens tarafından sentezlenmiştir. Gelişimsel kod adı CI-581 olarak biliniyordu. Hayvanlar üzerinde yapılan umut verici klinik öncesi araştırmalardan sonra ketamin 1964 yılında insan mahkumlar üzerinde test edilmiştir. Bu araştırmalar ketaminin kısa etki süresi ve düşük davranışsal toksisitesinin onu bir anestezik olarak fensiklidin (PCP) yerine uygun bir seçim haline getirdiğini gösterdi. Araştırmacılar ketamin anestezisi durumunu "rüya görme" olarak adlandıracaklardı, ancak Parke-Davis bundan hoşlanmadı. Bu sorunu ve tedavi edilen kişilerin "bağlantısız" görünümünü duyan, ketamin üzerinde çalışan farmakologlardan birinin eşi olan Bayan Edward F. Domino "dissosiyatif anestezi" önerdi. 1970'te FDA onayını takiben, ketamin anestezisi ilk olarak Vietnam Savaşı sırasında Amerikan askerlerine verildi. ⓘ
Ketaminin antidepresif etkisinin 2000 yılında keşfedilmesi, depresyon tedavisinde 50 yılı aşkın süredir kaydedilen en önemli ilerleme olarak tanımlanmıştır. Depresyon için NMDA reseptör antagonistlerine ilgi uyandırmış ve antidepresan araştırma ve geliştirmenin yönünü değiştirmiştir. ⓘ
Toplum ve kültür
Yasal statü
Ketamin dünya çapında birçok ülkede yasal olarak pazarlanırken, aynı zamanda birçok ülkede kontrollü bir maddedir. ⓘ
- Avustralya'da ketamin, Zehirler Standardı (Ekim 2015) kapsamında 8. program kontrollü ilaç olarak listelenmiştir.
- Kanada'da ketamin 2005'ten beri Program I narkotik olarak sınıflandırılmaktadır.
- Aralık 2013'te Hindistan hükümeti, artan eğlence amaçlı kullanım ve ketaminin bir tecavüz ilacı olarak kullanılmasına yanıt olarak, satış için özel bir lisans ve tüm satışların kayıtlarının iki yıl boyunca tutulmasını gerektiren İlaç ve Kozmetik Yasası'nın X. Çizelgesine eklemiştir.
- Birleşik Krallık'ta 12 Şubat 2014 tarihinde B Sınıfı uyuşturucu olarak etiketlenmiştir.
- Eğlence amaçlı kullanımdaki artış, ketaminin Ağustos 1999'da Amerika Birleşik Devletleri Kontrollü Madde Yasası'nın III sayılı Çizelgesine yerleştirilmesine yol açmıştır. ⓘ
Eğlence amaçlı kullanım
Eğlence amaçlı ketamin kullanımı, 2005-2013 yıllarında İngiltere ve Galler'de 90'dan fazla ölümle birlikte dünya genelinde ölümlere neden olmuştur. Kazara zehirlenmeler, boğulmalar, trafik kazaları ve intiharlar bu ölümlere yol açmış başlıca etkenlerdir. Ölümlerin çoğu gençler arasında görülmüştür. Bu olaylar, ketamin kontrolü hakkındaki yasak ve sınırlandırmaların artmasına neden olmuştur. ⓘ
Diğer iyi bilinen, fensiklidin (PCP) ve dekstrometorfan (DXM) gibi dissosiyatiflerin aksine ketaminin etki süresi çok kısadır. Etkiler madde alındıktan 10 dakika içinde başlar ve halüsinojenik etkiler alınma yoluna göre 60 dakika (insüflasyon veya enjeksiyon) ila 2 saat (oral) kadar sürer. ⓘ
Anesteziye yol açmayacak dozlarda (tıbbi açıdan düşük dozlarda) ketamin, kişinin fiziksel bedenine ve dış dünyaya karşı duyarsızlaşması ve derealizasyonu olarak bilinen bir kopma hissiyle karakterize edilen disosiyatif bir durum üretir. Yeterince yüksek dozlarda, kullanıcılar görsel ve işitsel halüsinasyonlar sonucu aşırı kimliksel ayrışma hali olan ve "K-hole" olarak adlandırılan durumu deneyimleyebilirler. John Lilly ve David Woodard (diğerlerinin yanı sıra) ketaminle kendi psikonatik deneyimleri hakkında kapsamlı yazılar yazdılar. ⓘ
Kafa karışıklığı ve amneziye sebep olabilmesi nedeniyle, bazı tecavüz olaylarında da ketamin kullanılmıştır. ⓘ
Veterinerlik tıbbı
Veteriner anestezisinde ketamin genellikle kediler, köpekler, tavşanlar, sıçanlar ve diğer küçük hayvanlar üzerindeki anestezik ve analjezik etkileri için kullanılır. Atlarda indüksiyon ve anestezi idamesinde sıklıkla kullanılır. Kemirgenleri uyuşturmak için kullanılan bir ilaç karışımı olan "kemirgen kokteyli "nin önemli bir parçasıdır. Veteriner hekimler ketamini genellikle dengeli anestezi ve analjezi sağlamak için sedatif ilaçlarla birlikte ve ağrının azalmasını önlemeye yardımcı olmak için sabit hızlı infüzyon olarak kullanırlar. Ketamin ayrıca büyük hayvanlarda ağrıyı yönetmek için de kullanılır. At cerrahisinde, genellikle detomidin ve tiyopental veya bazen guaifenesin ile birlikte kullanılan birincil intravenöz anestezik ajandır. ⓘ
Ketamin salyangozlarda sedasyon veya anestezi üretmiyor gibi görünmektedir. Bunun yerine, uyarıcı bir etkiye sahip olduğu görülmektedir. ⓘ