Ketiapin

Ketiapin ⓘ

Klinik veriler
Telaffuz	/kwɪˈtaɪ.əpiːn/ kwi-TY-ə-peen
Ticari isimler	Seroquel, Seroquel XR, Temprolide, diğerleri
AHFS/Drugs.com	Monografi
MedlinePlus	a698019
Lisans verileri	US DailyMed: Ketiapin ABD FDA: Ketiapin
Hamilelik Kategori	AU: B3
Güzergahları YÖNETİM	Ağızdan
ATC kodu	N05AH04 (WHO)
Yasal statü
Yasal statü	AU: S4 (Sadece reçeteli) CA: ℞-sadece BIRLEŞIK KRALLIK: POM (Sadece reçete ile) ABD: ℞-sadece
Farmakokinetik veriler
Biyoyararlanım	100%
Protein bağlama	83%
Metabolizma	CYP3A4 katalizli sülfoksidasyon yoluyla aktif metaboliti norquetiapine (N-desalkilquetiapine) karaciğer
Eliminasyon yarı ömrü	7 saat (ana bileşik); 9-12 saat (aktif metabolit, norquetiapine)
Boşaltım	Böbrek (%73), dışkı (%20)
Tanımlayıcılar
IUPAC adı 2-(2-(4-Dibenzo[b,f][1,4]thiazepine-11-yl-1-piperazinyl)ethoxy)ethanol
CAS Numarası	111974-69-7
PubChem CID	5002
IUPHAR/BPS	50
DrugBank	DB01224
ChemSpider	4827
UNII	BGL0JSY5SI
KEGG	D08456
ChEBI	CHEBI:8707
ChEMBL	ChEMBL716
Kimyasal ve fiziksel veriler
Formül	C21H25N3O2S
Molar kütle	383,51 g-mol-1
3D model (JSmol)	İnteraktif görüntü
Suda çözünürlük	3,29 mg/mL (20 °C)
GÜLÜMSEMELER N\1=C(\c3c(Sc2c/1cccc2)cccc3)N4CCN(CCOCCO)CC4
InChI InChI=1S/C21H25N3O2S/c25-14-16-26-15-13-23-9-11-24(12-10-23)21-17-5-1-3-7-19(17)27-20-8-4-2-6-18(20)22-21/h1-8,25H,9-16H2  Anahtar:URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N
(doğrulayın)

Diğerlerinin yanı sıra Seroquel markası altında satılan ketiapin, şizofreni, bipolar bozukluk ve majör depresif bozukluk tedavisinde kullanılan atipik bir antipsikotik ilaçtır. Sakinleştirici etkisi nedeniyle uyku yardımı olarak yaygın bir şekilde kullanılmasına rağmen, bu tür kullanımın faydaları genellikle yan etkilerden daha ağır basmamaktadır. Ağız yoluyla alınır. ⓘ

Yaygın yan etkileri arasında uykululuk hali, kabızlık, kilo alımı ve ağız kuruluğu bulunmaktadır. Diğer yan etkiler arasında ayakta düşük kan basıncı, nöbetler, uzun süreli ereksiyon, yüksek kan şekeri, tardif diskinezi ve nöroleptik malign sendrom yer alır. Demansı olan yaşlı kişilerde kullanımı ölüm riskini artırır. Hamileliğin üçüncü üç aylık döneminde kullanılması, doğumdan sonra bir süre bebekte hareket bozukluğuna neden olabilir. Ketiapinin serotonin ve dopamin de dahil olmak üzere bir dizi reseptörü bloke ederek çalıştığına inanılmaktadır. ⓘ

Ketiapin 1985 yılında geliştirilmiş ve 1997 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde tıbbi kullanım için onaylanmıştır. Jenerik bir ilaç olarak mevcuttur. 2019 yılında, 13 milyondan fazla reçete ile Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen 56. ilaç olmuştur. ⓘ

Tıbbi kullanımları

Ketiapin (Seroquel) 25 mg tablet, karşılaştırma için bir sentlik ABD madeni parasının yanında ⓘ

Seroquel XR 150 mg tablet kutusu ⓘ

Ketiapin öncelikle şizofreni veya bipolar bozukluğu tedavi etmek için kullanılır. Ketiapin şizofreninin hem pozitif hem de negatif semptomlarını hedef alır. ⓘ

Şizofreni

2013 tarihli bir Cochrane incelemesi ketiapini tipik antipsikotiklerle karşılaştırmıştır: ⓘ

Şizofreni için tipik antipsikotiklerle karşılaştırıldığında + Ketiapin ⓘ
Özet
Ketiapin pozitif semptomların, genel psikopatolojinin ve negatif semptomların tedavisinde tipik antipsikotiklerden farklı olmayabilir. Ancak anormal EKG, ekstrapiramidal etkiler, anormal prolaktin seviyeleri ve kilo alımı açısından daha az yan etkiye neden olur.
Sonuç Kelimelere dökülmüş bulgular Rakamlarla bulgular Kanıt kalitesi Küresel devlet Klinik olarak anlamlı yanıt yok Ketiapin verilen kişiler ile tipik antipsikotik ilaç alan kişiler arasında belirgin bir fark yoktur. Bu bulgular orta kalitede verilere dayanmaktadır. RR 0.96 (0.75 ila 1.23) Orta düzeyde Zihinsel durum Ortalama pozitif semptom skoru (PANSS) Ortalama olarak, ketiapin alan kişiler tipik antipsikotik ilaçlarla tedavi edilen kişilerden daha yüksek (daha kötü) puan almıştır. Bununla birlikte, gruplar arasında net bir fark yoktu. Bu bulgu orta kalitede verilere dayanmaktadır. MD 0.02 daha yüksek (0.39 daha düşük ila 0.43 daha yüksek)* Orta düzeyde Ortalama negatif semptom skoru (PANSS) Ortalama olarak, ketiapin alan kişiler tipik antipsikotik ilaçlarla tedavi edilen kişilerden daha düşük (daha iyi) puan almıştır. Bu bulgu orta kalitede verilere dayanmaktadır. MD 0.82 daha düşük (1.59 ila 0.04 daha düşük)* Orta düzeyde Bilişsel işlev Ortalama puan Ortalama olarak, ketiapin alan kişiler tipik antipsikotik ilaçlarla tedavi edilen kişilerden daha yüksek (daha iyi) puan almıştır. Gruplar arasında net bir fark bulunmamıştır. Bu bulgu çok sınırlı kalitedeki verilere dayanmaktadır. MD 1.55 daha yüksek (0.62 daha düşük ila 3.72 daha yüksek)* Çok düşük Çalışmadan erken ayrılmak Herhangi bir nedenle Ketiapin, tipik antipsikotik ilaçlardan açıkça daha kabul edilebilir değildir. Bu bulgular orta kalitede verilere dayanmaktadır. RR 0.91 (0.81 ila 1.01) Orta düzeyde Olumsuz etkiler Ekstrapiramidal etkiler Ketiapin bu hareket bozukluklarının görülme olasılığını azaltabilir. Bu bulgu orta kalitede verilere dayanmaktadır. RR 0,17 (0,09 ila 0,32) Orta düzeyde Prolaktin seviyesi Ortalama seviye (ng/mL) Ortalama olarak, ketiapin alan kişiler tipik antipsikotik ilaçlarla tedavi edilen kişilerden daha düşük (daha iyi) puan almıştır. Gruplar arasında net bir fark vardı. Bu bulgu orta kalitede verilere dayanmaktadır. MD 16.20 daha düşük (23.34 ila 9.07 daha düşük)* Orta düzeyde *Bu bulguların günlük bakım için anlamı açık değildir

2013 yılında 15 antipsikotiğin şizofreni tedavisinde etkinlik açısından karşılaştırıldığı bir çalışmada, ketiapin standart etkinlik göstermiştir. Ziprasidon, klorpromazin ve asenapinden %13-16 daha etkili ve yaklaşık olarak haloperidol ve aripiprazol kadar etkili bulunmuştur. ⓘ

Şizofrenide plaseboya kıyasla ketiapinin yararına dair geçici kanıtlar vardır; ancak, denemelerdeki yüksek yıpranma oranı (%50'den fazla) ve ekonomik sonuçlar, sosyal işlevsellik veya yaşam kalitesi ile ilgili veri eksikliği nedeniyle kesin sonuçlar mümkün değildir. ⓘ

Sınıf olarak tipik antipsikotiklerin mi yoksa atipik antipsikotiklerin mi daha etkili olduğu tartışmalıdır. Tipik antipsikotikler düşük ila orta dozlarda kullanıldığında her ikisi de eşit bırakma ve semptom nüks oranlarına sahiptir. Ketiapin daha düşük ekstrapiramidal yan etki oranlarına sahipken, daha fazla uyku hali ve ağız kuruluğu oranları vardır. ⓘ

Ketiapini diğer atipik antipsikotik ajanlarla karşılaştıran bir Cochrane incelemesi, geçici olarak olanzapin ve risperidondan daha az etkili olabileceği; paliperidon, aripiprazol, ziprasidon, risperidon ve olanzapinden daha az hareketle ilgili yan etki ürettiği ve risperidon, klozapin ve aripiprazole benzer kilo alımı ürettiği sonucuna varmıştır. Birinci kuşak antipsikotiklere benzer oranda intihar girişimi, intihar, ölüm, QTc uzaması, düşük tansiyon, taşikardi, sedasyon, jinekomasti, galaktore, adet düzensizliği ve beyaz kan hücresi sayımına neden olduğu sonucuna varmışlardır. ⓘ

Bipolar bozukluk

Bipolar bozukluğu olanlarda ketiapin, depresif epizodların; bipolar I bozuklukla ilişkili akut manik epizodların (monoterapi veya lityuma ek tedavi olarak; valproat veya lamotrijin); akut karma epizodların; ve bipolar I bozukluğun idame tedavisinin (lityum veya divalproekse ek tedavi olarak) tedavisinde kullanılır. ⓘ

Majör depresif bozukluk

Ketiapin, majör depresif bozuklukta (MDB) tek başına kullanıldığında ve diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında etkilidir. Ancak, sedasyon genellikle istenmeyen bir yan etkidir. ⓘ

Amerika Birleşik Devletleri, Birleşik Krallık ve Avustralya'da (MDB tedavisi için Avustralya İlaç Yardım Programı tarafından sübvanse edilmese de), ketiapin MDB'de ek tedavi olarak kullanılmak üzere ruhsatlandırılmıştır. ⓘ

Alzheimer hastalığı

Ketiapin Alzheimer hastalarında ajitasyonu azaltmaz. Ketiapin demanslı yaşlılarda entelektüel işlevselliği kötüleştirir ve bu nedenle önerilmez. ⓘ

Diğerleri

Uykusuzluk için düşük dozlarda ketiapin kullanımı yaygın olmakla birlikte önerilmemektedir; yararına dair çok az kanıt ve yan etkilerine dair endişeler bulunmaktadır. Uykusuzluk için kullanılan ketiapin dozları 12,5 ila 800 mg arasında değişmektedir ve 25 ila 200 mg'lık düşük dozlar en tipik olanıdır. ⓘ

Bazen Tourette sendromu, müzikal halüsinasyonlar ve anksiyete bozuklukları gibi durumları tedavi etmek için genellikle bir güçlendirme ajanı olarak etiket dışı kullanılır. ⓘ

Ketiapin ve klozapin, çok düşük ekstrapiramidal yan etki sorumlulukları nedeniyle Parkinson hastalığı psikozunun tedavisinde en yaygın kullanılan ilaçlardır. Klozapin ile ilişkili riskler (örn. agranülositoz, diabetes mellitus, vb.) nedeniyle, klinisyenler genellikle önce ketiapin ile tedaviyi denerler, ancak ketiapinin bu endikasyon için kullanımını destekleyen kanıtlar klozapine göre önemli ölçüde daha zayıftır. ⓘ

Olumsuz etkiler

İnsidans listeleri için kaynaklar:

Çok yaygın (>%10 insidans) advers etkiler

• Ağız kuruluğu
• Baş dönmesi
• Baş ağrısı
• Somnolans (uyuşukluk; 15 antipsikotik arasında ketiapin 5. en fazla sedasyona neden olur. Uzatılmış salım (XR) formülasyonları, hemen salım formülasyonlarına göre dozdan doza daha az sedasyon üretme eğilimindedir). ⓘ

Yaygın (%1-10 insidans) advers etkiler

• Yüksek tansiyon
• Ortostatik hipotansiyon
• Yüksek nabız sayısı
• Yüksek kan kolesterolü
• Yüksek serum trigliseritleri
• Karın ağrısı
• Kabızlık
• İştah artışı
• Kusma
• Karaciğer enzimlerinde artış
• Sırt Ağrısı
• Asteni
• Uykusuzluk
• Uyuşukluk
• Titreme
• Ajitasyon
• Burun tıkanıklığı
• Farenjit
• Yorgunluk
• Ağrı
• Dispepsi (Hazımsızlık)
• Periferik ödem
• Disfaji

• Ekstrapiramidal hastalık: Ketiapin ve klozapin ekstrapiramidal yan etkilerin nispeten azlığı ile dikkat çekmektedir.
• Kilo alımı: Plasebo ile karşılaştırıldığında SMD 0,43 kg. Kabaca risperidon kadar, klozapin, olanzapin ve zotepinden daha az ve ziprasidon, lurasidon, aripiprazol ve asenapinden daha fazla kilo alımı sağlar. Diğer birçok atipik antipsikotikte olduğu gibi, bu etki muhtemelen H₁ histamin reseptörü ve 5-HT2C reseptörü üzerindeki etkilerinden kaynaklanmaktadır. ⓘ

Nadir (<%1 insidans) advers etkiler

• QT aralığında uzama (plaseboya göre QT aralığında uzama için 0,17'lik bir odds oranına sahipti)
• Ani kardiyak ölüm
• Senkop
• Diyabetik ketoasidoz
• Huzursuz bacak sendromu
• Hiponatraemi, düşük kan sodyumu.
• Sarılık, vücudun hem parçalanmasının bir yan ürünü olan bilirubini temizleme yeteneğinin bozulması nedeniyle gözlerin, cildin ve mukoza zarlarının sararması.
• Pankreatit, pankreas şişmesi.
• Agranülositoz, beyaz kan hücresi sayısında potansiyel olarak ölümcül bir düşüş.
• Lökopeni, beyaz kan hücresi sayısında agranülositoz kadar şiddetli olmayan bir düşüş.
• Nötropeni, vücudu bakteriyel enfeksiyonlara karşı savunan bağışıklık hücresi olan nötrofillerde düşüş.
• Eozinofili
• Anafilaksi, potansiyel olarak ölümcül bir alerjik reaksiyon.
• Nöbet
• Hipotiroidizm, tiroid bezinin az çalışması.
• Miyokardit, miyokardın şişmesi.
• Kardiyomiyopati
• Hepatit, karaciğer şişmesi.
• İntihar düşüncesi
• Priapizm. Uzun süreli ve ağrılı ereksiyon.
• Stevens-Johnson sendromu. Potansiyel olarak ölümcül bir cilt reaksiyonu.

• Nöroleptik malign sendrom Antipsikotik ilaç tedavisinin nadir ve potansiyel olarak ölümcül bir komplikasyonudur. Şu semptomlarla karakterizedir: titreme, katılık, hipertermi, taşikardi, zihinsel durum değişiklikleri (örn. konfüzyon), vb.
• Tardif diskinezi. Yüz, dil, dudaklar ve vücudun geri kalanında istemsiz hareketlerle karakterize, nadir görülen ve genellikle geri dönüşü olmayan nörolojik bir durumdur. En sık antipsikotiklerle uzun süreli tedaviden sonra ortaya çıkar. Atipik antipsikotiklerle, özellikle ketiapin ve klozapin ile özellikle nadir görüldüğüne inanılmaktadır. ⓘ

Hem tipik hem de atipik antipsikotikler tardif diskineziye neden olabilir. Bir çalışmaya göre, atipiklerde bu oran %5,5 olan tipiklere kıyasla %3,9 ile daha düşüktür. Ketiapin ve klozapin atipik antipsikotikler olmasına rağmen, diğer atipiklerin neden olduğu tardif diskinezi semptomlarını en aza indirmek için bu atipiklere geçmek bir seçenektir. ⓘ

Kilo alımı bazıları için bir sorun olabilir; ketiapin flupenazin, haloperidol, loksapin, molindon, olanzapin, pimozid, risperidon, tiyoridazin, tiyotiksen, trifluoperazin ve ziprasidondan daha fazla, klorpromazin, klozapin, perfenazin ve sertindolden daha az kilo alımına neden olur. ⓘ

Diğer bazı anti-psikotiklerde olduğu gibi, ketiapin nöbet eşiğini düşürebilir ve bupropion gibi ilaçlarla birlikte dikkatli kullanılmalıdır. ⓘ

Tedaviyi Bırakma

İngiliz Ulusal Formüleri, akut yoksunluk sendromundan veya hızlı nüksetmeden kaçınmak için antipsikotiklerin kesilmesinde kademeli bir geri çekilme önermektedir. Yoksunluk belirtileri genellikle bulantı, kusma ve iştah kaybını içerir. Diğer belirtiler arasında huzursuzluk, terlemede artış ve uyku sorunu yer alabilir. Daha az yaygın olarak dünyanın döndüğü hissi, uyuşukluk veya kas ağrıları olabilir. Semptomlar genellikle kısa bir süre sonra düzelir. ⓘ

Antipsikotiklerin kesilmesinin psikozla sonuçlanabileceğine dair geçici kanıtlar vardır. Ayrıca tedavi edilen durumun yeniden ortaya çıkmasına da neden olabilir. Nadiren ilaç kesildiğinde tardif diskinezi ortaya çıkabilir. ⓘ

Hamilelik ve emzirme dönemi

Plasental maruziyet, diğer atipik antipsikotiklerle karşılaştırıldığında ketiapin için en azdır. Kanıtlar fetüs için herhangi bir riski ortadan kaldırmak için yetersizdir, ancak mevcut veriler herhangi bir önemli fetal malformasyona yol açma olasılığının düşük olduğunu göstermektedir. Anne sütünde salgılanır ve bu nedenle ketiapin ile tedavi edilen annelerin emzirmemeleri tavsiye edilir. ⓘ

Kötüye kullanım potansiyeli

Biraz tiksindirici olma eğiliminde olan ve genellikle reçeteli ilaç rejimlerine hasta uyumu ile ilgili sorunlar gösteren diğer antipsikotik ilaçların çoğunun aksine, ketiapin bazen hipnotik ve yatıştırıcı etkileri nedeniyle ilaç kötüye kullanımı ve suistimal potansiyeli ile ilişkilendirilir. Genellikle sadece çoklu madde kullanımı ve/veya akıl hastalığı öyküsü olan bireylerde ve özellikle alternatif sarhoş edici maddelere erişimin daha sınırlı olduğu cezaevlerinde veya güvenli psikiyatrik tesislerde hapsedilenlerde sınırlı bir kötüye kullanım potansiyeline sahiptir. Ketiapinin diğer atipik antipsikotik ilaçlara kıyasla önemli ölçüde daha fazla uyuşturucu arama davranışlarıyla ilişkili olduğu ve tek başına ya da diğer uyuşturucularla birlikte standart sokak fiyatlarına ve argo terimlere sahip olduğu bulunmuştur (kokainle karıştırılmış ketiapinin intravenöz enjeksiyonu için "Q-ball" gibi). Diğer ikinci nesil antipsikotik ilaçlardan bu ayrımın farmakolojik temeli belirsizdir, ancak ketiapinin nispeten daha düşük dopamin reseptör afinitesi ve güçlü antihistaminik aktivitesinin, bu bağlamda yatıştırıcı antihistaminiklere daha benzer olarak kabul edilebileceği anlamına gelebileceği öne sürülmüştür. Bu hususlar ketiapinin daha fazla yasal kontrol altına alınması için yeterli bir neden olarak görülmemekle birlikte, reçete yazanlar, kendilerini uyuşturucunun kötüye kullanımı açısından daha fazla risk altında bırakabilecek özelliklere sahip bireylere ketiapin reçete ederken dikkatli olmaya teşvik edilmiştir. ⓘ

Aşırı doz

Akut doz aşımı vakalarının çoğu sadece sedasyon, hipotansiyon ve taşikardi ile sonuçlanır, ancak yetişkinlerde kardiyak aritmi, koma ve ölüm meydana gelmiştir. Aşırı dozdan kurtulanlarda serum veya plazma ketiapin konsantrasyonları genellikle 1-10 mg/L aralığındayken, ölümcül vakalarda genellikle 10-25 mg/L postmortem kan seviyeleri gözlenir. Postmortem kandaki toksik olmayan seviyeler yaklaşık 0.8 mg/kg'a kadar uzanır, ancak postmortem kandaki toksik seviyeler 0.35 mg/kg'dan başlayabilir. ⓘ

Farmakoloji

Farmakodinamik

Ketiapin (ve metaboliti) ⓘ

Site	QTP	NQTP	Eylem	Ref
SERT	>10,000	927	Engelleyici
NET	>10,000	58	Engelleyici
DAT	>10,000	>10,000	ND
5-HT1A	320–432	45	Kısmi agonist
5-HT1B	1,109–2,050	1,117	ND
5-HT1D	>10,000	249	ND
5-HT1E	1,250–2,402	97	ND
5-HT1F	2,240	ND	ND
5-HT2A	96–101	48	Antagonist
5-HT2B	ND	14	Antagonist
5-HT2C	2,502	107	Antagonist
5-HT3	>10,000	394	Antagonist
5-HT4	ND	ND	ND	ND
5-HT5A	3,120	768	ND
5-HT6	1,865	503	Antagonist
5-HT7	307	76	Antagonist
α1A	22	144	Antagonist
α1B	39	95	Antagonist
α2A	2,230–3,630	237	Antagonist
α2B	90–747	378	Antagonist
α2C	28.7–350	736	Antagonist
β1	>10,000	>10,000	ND
β2	>10,000	>10,000	ND
D1	712	214	Antagonist
D2	245	196	Antagonist
D2L	700	ND	Antagonist
D2S	390	ND	Antagonist
D3	340–483	567	Antagonist
D4	1,202	1,297	Antagonist
D4.2	1,600	ND	Antagonist
D5	1,738	1,419	Antagonist
H1	2.2–11	3.5	Antagonist
H2	>10,000	298	Antagonist
H3	>10,000	>10,000	ND
H4	>10,000	1,660	ND
M1	858	39	Antagonist
M2	1,339	453	ND
M3	>10,000	23	Antagonist
M4	542	110	ND
M5	1,942	23	Antagonist
σ1	220–3,651	>10,000	ND
σ2	1,344	1,050	ND
NMDA (PCP)	>10,000	ND	Antagonist
VDCC	>10,000	ND	ND
hERG	ND	>10,000 (IC50)	ND
Aksi belirtilmedikçe değerler Ki (nM)'dir. Değer ne kadar küçükse, ilaç bölgeye o kadar güçlü bağlanır. σ1 (kobay), σ2 (sıçan) ve VDCC (sıçan) hariç tüm veriler insan klonlanmış proteinleri içindir.

Ketiapin aşağıdaki farmakolojik etkilere sahiptir:

• Dopamin D₁, D₂, D₃, D₄ ve D₅ reseptör antagonisti
• Serotonin 5-HT_1A reseptör kısmi agonisti, 5-HT_2A, 5-HT_2B, 5-HT_2C, 5-HT₃, 5-HT₆ ve 5-HT₇ reseptör antagonisti ve 5-HT_1B, 5-HT_1D, 5-HT_1E ve 5-HT_1F reseptör ligandı
• α₁- ve α₂-adrenerjik reseptör antagonisti
• Histamin H₁ reseptör antagonisti
• Muskarinik asetilkolin reseptör antagonisti ⓘ

Bu, ketiapinin bir dopamin, serotonin ve adrenerjik antagonisti ve bazı antikolinerjik özelliklere sahip güçlü bir antihistaminik olduğu anlamına gelir. Ketiapin serotonin reseptörlerine güçlü bir şekilde bağlanır; ilaç 5-HT_1A reseptörlerinde kısmi agonist gibi davranır. Ketiapinin D₂ reseptör doluluğunu değerlendiren seri PET taramaları, ketiapinin D₂ reseptöründen çok hızlı bir şekilde ayrıldığını göstermiştir. Teorik olarak bu, normal fizyolojik dopamin dalgalanmalarının nigrostriatal ve tuberoinfundibular yollar gibi alanlarda normal etkileri ortaya çıkarmasına izin verir, böylece psödo-parkinsonizm ve prolaktin yükselmeleri gibi yan etki riskini en aza indirir. Antagonize edilen reseptörlerden bazıları (serotonin, norepinefrin) aslında blokajı nörotransmitter salınımını artırma eğiliminde olan otoreseptörlerdir. ⓘ

Çok düşük dozlarda, ketiapin öncelikle bir histamin reseptör blokeri (antihistaminik) ve α₁-adrenerjik blokeri olarak etki eder. Doz artırıldığında, ketiapin adrenerjik sistemi aktive eder ve serotonin reseptörlerine ve otoreseptörlerine güçlü bir şekilde bağlanır. Yüksek dozlarda, ketiapin önemli miktarda dopamin reseptörlerini bloke etmeye başlar. İlacın yatıştırıcı H₁ aktivitesi nedeniyle, genellikle uykusuzluk için düşük dozlarda reçete edilir. Bazıları ketiapin ve mirtazapin gibi antihistaminik etkileri olan ilaçların düşük dozlarının fiziksel bağımlılık veya diğer risk faktörleriyle ilişkili ilaçlardan daha güvenli olduğunu düşünürken, bazı profesyoneller tarafından etiket dışı reçetelemenin yeterince takdir edilmeyen tehlikeler nedeniyle çok yaygın hale geldiğine dair endişeler dile getirilmiştir. ⓘ

Şizofreni tedavisinde, D2 reseptörünün mezolimbik yolda ketiapin tarafından antagonizması pozitif semptomları hafifletir ve beynin ön korteksindeki 5HT2A reseptörünün antagonizması negatif semptomları hafifletebilir ve psikotik atakların şiddetini azaltabilir. Ketiapinin ekstrapiramidal yan etkileri daha azdır ve şizofreni tedavisinde kullanılan diğer ilaçlarla karşılaştırıldığında hiperprolaktinemiye neden olma olasılığı daha düşüktür, bu nedenle ilk basamak tedavi olarak kullanılır. ⓘ

Farmakokinetik

Ketiapinin pik seviyeleri bir dozdan 1.5 saat sonra ortaya çıkar. Ketiapinin plazma proteinlerine bağlanma oranı %83'tür. Ketiapinin majör aktif metaboliti norketiapindir (N-desalkilketiapin). Ketiapinin eliminasyon yarı ömrü 6 veya 7 saattir. Metaboliti olan norketiapinin yarı ömrü 9 ila 12 saattir. Ketiapin hepatik metabolizma sonrasında öncelikle böbrekler (%73) ve feçes (%20) yoluyla atılır, geri kalanı (%1) metabolize olmamış formda ilaç olarak atılır. ⓘ

Norquetiapine'in iskelet formülü ⓘ

Kimya

Ketiapin tetrasiklik bir bileşiktir ve yapısal olarak klozapin, olanzapin, loksapin ve diğer tetrasiklik antipsikotiklerle yakından ilişkilidir. ⓘ

Sentez

Ketiapin sentezi bir dibenzotiyazepinon ile başlar. Laktam ilk olarak bir dibenzotiyazepin üretmek için fosforil klorür ile muamele edilir. Yan zinciri oluşturmak için nükleofilik bir sübstitüsyon kullanılır. ⓘ

Tarihçe

Sürekli salınım

AstraZeneca, 2006 yılının ikinci yarısında Amerika Birleşik Devletleri, Kanada ve Avrupa Birliği'nde şizofreni tedavisi için ketiapinin sürekli salınımlı versiyonu için yeni bir ilaç başvurusunda bulunmuştur. AstraZeneca, 2017 yılına kadar sürekli salınımlı ketiapini pazarlamak için münhasır hakkı elinde tutacaktı. Sürekli salınımlı ketiapin esas olarak Seroquel XR olarak pazarlanmaktadır. Diğer pazarlama isimleri Seroquel Prolong, Seroquel Depot ve Seroquel XL'dir. ⓘ

18 Mayıs 2007 tarihinde AstraZeneca, ABD FDA'nın Seroquel XR'yi şizofreninin akut tedavisi için onayladığını duyurmuştur. AstraZeneca, 2007 yılı ikinci çeyrek kazanç konferansı sırasında, Seroquel XR'ı Ağustos 2007'de ABD'de piyasaya sürmeyi planladığını duyurmuştur. Ancak Seroquel XR, FDA'nın 16 Kasım 2007'de Seroquel XR'ı hastalığın akut tedavisine ek olarak şizofreni için idame tedavisi olarak kullanılmak üzere onaylamasının ardından ABD eczanelerinde satışa sunulmuştur. Şirket, Seroquel XR'ın piyasaya sürülmesinin gecikmesi için bir neden belirtmemiştir. ⓘ

Health Canada 27 Eylül 2007 tarihinde Seroquel XR'ın satışını onaylamıştır. ⓘ

Ekim 2008 başında FDA Seroquel XR'ı bipolar depresyon ve bipolar mani tedavisi için onaylamıştır. AstraZeneca'ya göre, Seroquel XR "bipolar ile ilişkili hem depresif hem de manik atakların günde bir kez akut tedavisi için FDA tarafından onaylanan ilk ilaçtır." ⓘ

31 Temmuz 2008 tarihinde, merkezi Fremont, California'da bulunan Handa Pharmaceuticals, AstraZeneca'nın SEROQUEL XR ilacının jenerik versiyonu olan ketiapin fumarat uzatılmış salımlı tabletler için yaptığı kısaltılmış yeni ilaç başvurusunun ("ANDA") FDA tarafından kabul edildiğini duyurdu. ⓘ

1 Aralık 2008 tarihinde Biovail, FDA'nın şirketin kendi sürekli salınımlı ketiapin versiyonunu pazarlamak için ANDA'sını kabul ettiğini duyurdu. Biovail'in sürekli salınımlı tabletleri AstraZeneca'nın Seroquel XR ilacı ile rekabet edecektir. ⓘ

24 Aralık 2008 tarihinde AstraZeneca hissedarlarına FDA'nın şirketin depresyon tedavisi için sürekli salınımlı ketiapin kullanımını genişletme başvurusu hakkında ek bilgi istediğini bildirmiştir. ⓘ

Toplum ve kültür

Düzenleyici statü

Amerika Birleşik Devletleri'nde, Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) ketiapini şizofreni ve bipolar bozuklukla ilişkili akut manik atakların (bipolar mani) tedavisi ve bipolar depresyon tedavisi için onaylamıştır. 2009 yılında, ketiapin XR majör depresif bozukluğun yardımcı tedavisi olarak onaylanmıştır. ⓘ

Ketiapin, 1997 yılında şizofreni tedavisi için ABD FDA'dan ilk endikasyonunu almıştır. 2004 yılında mani ile ilişkili bipolar bozukluğun tedavisi için ikinci endikasyonunu almıştır. 2007 ve 2008 yıllarında ketiapinin yaygın anksiyete bozukluğu ve majör depresyon tedavisindeki etkinliği üzerine çalışmalar yapılmıştır. ⓘ

Ürünün patent koruması 2012 yılında sona ermiştir; ancak bazı bölgelerde uzun etkili versiyon 2017 yılına kadar patent altında kalmıştır. ⓘ

Davalar

Nisan 2010'da ABD Adalet Bakanlığı, Astra-Zeneca'yı Seroquel'i etiket dışı kullanımlar için agresif bir şekilde pazarladığı gerekçesiyle 520 milyon dolar para cezasına çarptırdı. Adalet Bakanlığı'na göre, "şirket doktorları, tıbbi literatür şirketleri tarafından hayalet olarak yazılan ve söz konusu doktorların yürütmediği çalışmalarla ilgili makalelerin yazarları olarak işe aldı. AstraZeneca daha sonra bu çalışmaları ve makaleleri Seroquel'in onaylanmamış kullanımlarına ilişkin tanıtım mesajlarının temeli olarak kullandı." ⓘ

Başta diyabet olmak üzere ketiapinin yan etkileriyle ilgili olarak çok sayıda dava açılmıştır. ⓘ

AstraZeneca aleyhine, ketiapinin konuşma bozukluğu ve kronik uykusuzluktan ölümlere kadar değişen sorunlara yol açtığı iddiasıyla yaklaşık 10.000 dava açılmıştır. ⓘ

Tartışmalar

2004 yılında Dan Markingson adlı genç bir adam, Minnesota Üniversitesi'ndeki tartışmalı bir Seroquel klinik deneyinde istemsiz bağlılık emri altındayken intihar etti. Minnesota Üniversitesi'nden bir grup biyoetikçi, denemenin endişe verici sayıda etik ihlali içerdiğini iddia etti. ⓘ

Nurofen Plus tahrifat davası

Ağustos 2011'de Birleşik Krallık İlaç ve Sağlık Ürünleri Düzenleme Kurumu (MHRA), bazı Nurofen plus partilerinde Seroquel XL tabletleri bulunduğuna dair raporlar üzerine 4. sınıf bir ilaç uyarısı yayınlamıştır. ⓘ

Sınıf-4 İlaç Uyarısının yayınlanmasının ardından Reckitt Benckiser (UK) Ltd, iki ilave Nurofen Plus tablet partisinin kartonlarında sahte blister şeritler bulunduğuna dair başka raporlar aldı. Yeni partilerden biri Seroquel XL 50 mg tablet, diğeri ise Pfizer ürünü Neurontin 100 mg kapsül içeriyordu. ⓘ

MHRA'nın Kusurlu İlaçlar Rapor Merkezi (DMRC) ile yapılan görüşmelerin ardından Reckitt Benckiser (UK) Ltd, Nurofen Plus tabletlerin herhangi bir paket boyutunda kalan tüm stoklarını geri çağırmaya karar vererek Sınıf-1 İlaç Uyarısına yol açtı. Kontaminasyonun daha sonra bir müşteri tarafından mağaza içinde yapılan kurcalamadan kaynaklandığı tespit edilmiştir. ⓘ