Bupropion

Bupropion ⓘ

1 : 1 karışım (rasemat)
Klinik veriler
Telaffuz	/bjuːˈproʊpiɒn/ bew-PROH-pee-on
Ticari isimler	Wellbutrin, Zyban, Elontril, diğerleri
Diğer isimler	Amfebutamone; 3-Chloro-N-tert-butyl-β-keto-α-methylphenethylamine; 3-Kloro-N-tert-bütil-β-ketoamfetamin; Bupropion hidroklorür
AHFS/Drugs.com	Monografi
MedlinePlus	a695033
Lisans verileri	AB EMA: INN'e göre US DailyMed: Bupropion ABD FDA: Bupropion
Hamilelik Kategori	AU: B2
Güzergahları YÖNETİM	Ağızdan
İlaç sınıfı	Antidepresanlar
ATC kodu	N06AX12 (WHO)
Yasal statü
Yasal statü	AU: S4 (Sadece reçete ile) CA: ℞-sadece BIRLEŞIK KRALLIK: POM (Sadece reçete ile) ABD: ℞-sadece AB: Yalnızca Rx Genel olarak: ℞ (Sadece reçete ile)
Farmakokinetik veriler
Protein bağlama	84 (bupropion), %77 (hidroksibupropion metaboliti), %42 (treo-hidrobupropion metaboliti)
Metabolizma	Karaciğer, bağırsaklar
Eliminasyon yarı ömrü	11-21 saat
Boşaltım	İdrar (%87; %0,5 değişmemiş), fekal (%10)
Tanımlayıcılar
IUPAC adı (RS)-2-(tert-Butilamino)-1-(3-klorofenil)propan-1-on
CAS Numarası	34911-55-2 [PubChem]
PubChem CID	444
IUPHAR/BPS	7135
DrugBank	DB01156
ChemSpider	431
UNII	01ZG3TPX31
KEGG	D07591  HCl olarak: D00817
ChEBI	CHEBI:3219
ChEMBL	ChEMBL894
Kimyasal ve fiziksel veriler
Formül	C13H18ClNO
Molar kütle	239,74 g-mol-1
3D model (JSmol)	İnteraktif görüntü
GÜLÜMSEMELER O=C(C(C)NC(C)(C)C)C1=CC=CC(Cl)=C1
InChI InChI=1S/C13H18ClNO/c1-9(15-13(2,3)4)12(16)10-6-5-7-11(14)8-10/h5-9,15H,1-4H3  Anahtar:SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N
(doğrulayın)

Diğerlerinin yanı sıra Wellbutrin ve Zyban markaları altında satılan Bupropion, öncelikle majör depresif bozukluğu tedavi etmek ve sigarayı bırakmayı desteklemek için kullanılan atipik bir antidepresandır. Bupropion tek başına etkili bir antidepresandır, ancak birinci basamak seçici serotonin geri alım inhibitörü (SSRI) antidepresana tam yanıt alınamadığı durumlarda ek ilaç olarak da popülerdir. Bupropion'u diğer antidepresanlardan ayıran birkaç özelliği vardır: genellikle cinsel işlev bozukluğuna neden olmaz; kilo alımı ve uyku hali ile ilişkili değildir ve hipersomnia ve yorgunluk semptomlarını iyileştirmede SSRI'lardan daha etkilidir. Bununla birlikte, bupropion diğer birçok antidepresana göre çok daha yüksek nöbet riski taşır ve nöbet bozukluğu öyküsü olan hastalarda son derece dikkatli olunmalıdır. ⓘ

Bupropionun plasebodan en büyük farkı olan yaygın yan etkileri ağız kuruluğu, bulantı, kabızlık, uykusuzluk, anksiyete, titreme ve aşırı terlemedir. Kan basıncında yükselme dikkat çekicidir. Nadir fakat ciddi yan etkiler arasında nöbet, karaciğer toksisitesi, psikoz ve aşırı doz riski yer alır. Hamilelik sırasında Bupropion kullanımı doğumsal kalp kusurları olasılığının artmasıyla ilişkili olabilir. ⓘ

Bupropion bir norepinefrin-dopamin geri alım inhibitörü ve bir nikotinik reseptör antagonisti olarak işlev görür. Kimyasal olarak, sübstitüe katinonlar sınıfına ve daha genel olarak sübstitüe amfetaminler ve sübstitüe fenetilaminler sınıfına ait bir aminoketondur. ⓘ

Bupropion 1969 yılında Burroughs Wellcome'da çalışan Nariman Mehta tarafından icat edilmiştir. İlk olarak 1985 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde tıbbi kullanım için onaylanmıştır. Bupropion, 2000 yılında yeniden adlandırılmadan önce başlangıçta amfebutamone jenerik adıyla anılıyordu. 2019 yılında, 25 milyondan fazla reçete ile Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen 22. ilaç olmuştur. Dünya Sağlık Örgütü'nün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır. ⓘ

Bupropion ⓘ
Sistematik (IUPAC) adı
(RS)-2-(tert-Butylamino)-1-(3-chlorophenyl)propan-1-one
Kimlik belirteçleri
CAS numarası	34911-55-2
ATC kodu	N06 AX12
PubChem	444
DrugBank	DB01156
Kimyasal özellikler
Kimyasal formül	C13H18O1N1Cl1
Farmakokinetik özellikler
Proteine bağlanma	% 84
Metabolizma	Karaciğer
Yarılanma ömrü	11-21 Saat
Atılma	% 87 Böbrek ile idrar.
Tedavi bilgileri
Gebelik kategorisi	ABD - C
Uygulama yolu	Oral

Tıbbi kullanımları

Wellbutrin XL ⓘ

Depresyon

Kontrollü klinik çalışmaların çoğunluğu bupropionun depresyon tedavisindeki etkinliğini desteklemektedir. Bununla birlikte, kanıtların genel kalitesi düşüktür; örneğin bir meta-analiz bupropionun depresyonda küçük bir etki boyutu bulurken, bir diğeri büyük bir etki boyutu bulmuştur. Karşılaştırmalı birebir klinik çalışmalar, bupropionun depresyona yanıt oranı açısından fluoksetin, sertralin, paroksetin ve venlafaksine benzer olduğunu göstermektedir; bu arada remisyon oranı bupropion lehinedir. ⓘ

Sonbahar ve kış aylarında bupropion, tekrarlayan mevsimsel duygusal bozukluğu olanlarda depresyon gelişimini önler: Bupropion kullanan katılımcıların %15'i majör depresif atak yaşarken, plasebo kullananların %27'si yaşamıştır. Bupropion aynı zamanda bipolar bozuklukta depresyonu iyileştirir, etkinlik ve duygusal değişim riski diğer antidepresanlara benzerdir. ⓘ

Bupropion'u diğer antidepresanlardan ayıran birkaç özelliği vardır: örneğin, antidepresanların çoğunun aksine, genellikle cinsel işlev bozukluğuna neden olmaz ve cinsel yan etkilerin ortaya çıkması plasebodan farklı değildir. Bupropion tedavisi kilo alımı ile ilişkili değildir; aksine, çalışmaların çoğunda bupropion ile tedavi edilen katılımcılarda önemli kilo kaybı gözlenmiştir. Bupropion tedavisi ayrıca diğer antidepresanlar tarafından üretilebilen uyku hali ile ilişkili değildir. Bupropion, depresif hastalarda hipersomnia ve yorgunluk semptomlarını iyileştirmede seçici serotonin geri alım inhibitörlerinden (SSRI'lar) daha etkilidir. Yüksek anksiyeteli depresyon tedavisinde SSRI'ların bupropiona kıyasla mütevazı bir avantajı var gibi görünmektedir; orta veya düşük anksiyeteli depresyon için eşdeğerdirler. ⓘ

Reçete edilen bir SSRI'ya bupropion eklenmesi, insanlar SSRI'ya yanıt vermediğinde yaygın bir stratejidir ve klinik çalışmalarla desteklenmektedir; ancak, atipik antipsikotik aripiprazol eklenmesinden daha düşük görünmektedir. ⓘ

Sigarayı bırakma

Sigarayı bırakmaya yardımcı olarak reçete edilen bupropion, tütüne duyulan özlemin şiddetini ve depresyon gibi yoksunluk belirtilerini azaltır ruh hali, sinirlilik, konsantrasyon güçlüğü ve iştah artışı. Başlangıçta, bupropion sigarayı bıraktıktan sonraki ilk haftalarda sıklıkla ortaya çıkan kilo alımını yavaşlatır. Ancak zamanla bu etki ihmal edilebilir hale gelir. ⓘ

Bupropion tedavi kursu yedi ila on iki hafta sürer ve hasta kursun yaklaşık on gününde tütün kullanımını bırakır. Kurstan sonra, bupropionun sigaradan uzak durmayı sürdürme etkinliği zamanla azalır; 3 ayda tütünden uzak durma oranı %37'den bir yılda %20'ye düşer. Bupropion tedavisinin uzatılmasının sigaranın nüksetmesini önlemeye yardımcı olup olmadığı belirsizdir. ⓘ

Genel olarak, tedaviden altı ay sonra, bupropion sigarayı bırakma olasılığını plaseboya kıyasla yaklaşık 1,6 kat artırmaktadır. Bu açıdan, bupropion nikotin replasman tedavisi kadar etkilidir ancak vareniklinden daha düşüktür. Bupropion ve nikotin replasman tedavisinin kombine edilmesi bırakma oranını iyileştirmemektedir. ⓘ

Çocuklarda ve ergenlerde, sigarayı bırakmak için bupropion kullanımı önemli bir fayda sağlamıyor gibi görünmektedir. Hamile kadınlarda sigarayı bırakmaya yardımcı olmak için kullanımına ilişkin kanıtlar yetersizdir. ⓘ

Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu

Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB) tedavisi bupropionun onaylanmış bir endikasyonu değildir ve Amerikan Pediatri Akademisi'nin DEHB tedavisine ilişkin güncel (2019) kılavuzunda da belirtilmemiştir. Hem yetişkinlerde hem de çocuklarda DEHB tedavisi için bupropionun sistematik incelemeleri, bupropionun DEHB için etkili olabileceğini belirtmektedir, ancak bu sonucun dikkatle yorumlanması gerektiği konusunda uyarmaktadır, çünkü klinik çalışmalar küçük boyutlar ve yanlılık riski nedeniyle düşük kalitededir. Atomoksetine benzer şekilde, bupropionun DEHB için gecikmeli bir etki başlangıcı vardır ve terapötik etkiler için birkaç haftalık tedavi gereklidir. Bu durum, amfetamin ve metilfenidat gibi uyarıcıların aksine, bu hastalıkta hemen etki göstermeye başlar. ⓘ

Cinsel işlev bozukluğu

Bupropionun cinsel işlev bozukluğuna yol açma olasılığı diğer antidepresanlara göre daha düşüktür. Bir dizi çalışma, bupropionun diğer antidepresanlardan daha az cinsel yan etki üretmekle kalmayıp, SSRI antidepresanlarının neden olduğu cinsel işlev bozukluğu da dahil olmak üzere cinsel işlev bozukluğunu hafifletmeye yardımcı olabileceğini göstermektedir. Ayrıca, bupropion veya bupropion/trazodon kombinasyonunun hipoaktif cinsel istek bozukluğu (HSDD) olan ve depresyonda olmayan kadınlarda bazı cinsel işlev ölçümlerini iyileştirebileceğini öne süren küçük çalışmalar da yapılmıştır. Uluslararası Kadın Cinsel Sağlığı Çalışmaları Derneği'nin uzman konsensüs önerisine göre, sınırlı güvenlik ve etkinlik verilerine rağmen bupropion HSDD için endikasyon dışı bir tedavi olarak düşünülebilir. ⓘ

Obezite

Bupropion, 6 ila 12 aylık bir süre boyunca obezite tedavisinde kullanıldığında, plaseboya göre ortalama 2,7 kg (5,9 lbs) kilo kaybına neden olur. Bu, sibutramin veya orlistat gibi diğer bazı zayıflama ilaçlarının sağladığı kilo kaybından çok farklı değildir. Naltrekson/bupropion kombinasyon ilacı, obezite tedavisi için ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmıştır. ⓘ

Diğer kullanımlar

Bupropion kokain bağımlılığının tedavisinde etkili değildir, ancak hafif metamfetamin kullanıcılarında uyuşturucu kullanımını azaltmada umut vaat etmektedir. Bupropionun enflamatuar aracı TNF-alfa seviyesini düşürdüğünü gösteren çalışmalara dayanarak, enflamatuar bağırsak hastalığı, sedef hastalığı ve diğer otoimmün durumların tedavisinde yararlı olabileceğine dair öneriler olmuştur, ancak çok az klinik kanıt mevcuttur. Bupropion kronik bel ağrısı tedavisinde etkili değildir. ⓘ

Mevcut formlar

Bupropion bir dizi farklı formülasyonda oral tablet olarak mevcuttur. Çoğunlukla hidroklorür tuzu olarak, daha az oranda da hidrobromür tuzu olarak formüle edilir. Mevcut bupropion hidroklorür formları arasında IR (anında salınımlı) tabletler (50, 75, 100 mg), SR (sürekli salınımlı) tabletler (50, 100, 150, 200 mg) ve XL (uzatılmış salınımlı) tabletler (150, 300, 450 mg) bulunmaktadır. Bupropion hidrobromidin pazarlanan tek formu, uzatılmış salımlı bir oral tablet olan Aplenzin'dir (174, 348, 522 mg). Tek ilaç formülasyonlarına ek olarak bupropion, naltrekson/bupropion (Contrave; 8 mg/90 mg uzatılmış salımlı tabletler) ve onay bekleyen bupropion/dekstrometorfan (AXS-05; 105 mg/45 mg tabletler) gibi kombinasyonlarda formüle edilmiştir. ⓘ

Kontrendikasyonlar

Bupropion bazı durumlarda kontrendikedir; Bupropiyona veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda, nöbet insidansı doza bağlı olduğundan, bupropiyon içeren herhangi bir başka ilaçla birlikte kullanılmasında, halen nöbet bozukluğu olan veya nöbet hikayesi olan hastalarda, bilinen merkezi sinir sistemi tümörü olan hastalarda, tedavi sırasında herhangi bir zamanda alkol ya da kullanımının durdurulmasına nöbet riskinin eşlik ettiği bilinen herhangi bir ilaç (özellikle benzodiazepinler ve benzodiazepin-benzeri ilaçlar) kullanmayı birdenbire bırakan hastalarda kullanılmamalıdır. Ayrıca şiddetli karaciğer sirozu olan hastalarda, bulimia veya anoreksia nervoza teşhisi konulan veya bu bozuklukları daha önceden bulunan hastalarda kaçınılmalıdır. Bupropion ve monoamin oksidaz inhibitörlerinin (MAOI) birlikte kullanılması kontrendikedir. İrreversibl MAO inhibitörlerinin kullanılmasının durdurulmasından sonra bupropion tedavisine başlanabilmesi için aradan en az 14 gün geçmiş olmalıdır. Reversibl MAO inhibitörlerinin kullanılmasının durdurulmasından sonra 24 saat geçmiş olması, Bupropion tedavisine başlanabilmesi açısından yeterlidir. ⓘ

İlaç etiketi, bupropionun epilepsi veya anoreksiya nervoza, bulimia nervoza, benzodiazepin veya alkol yoksunluğu gibi nöbet eşiğini düşüren diğer durumları olan bireylere reçete edilmemesini tavsiye eder. Monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOI'ler) alan bireylerde bu ilaçtan kaçınılmalıdır. MAOI'lerden bupropiona geçerken, ilaçlar arasında yaklaşık iki haftalık bir yıkama periyodunun dahil edilmesi önemlidir. Etikette, karaciğer hasarı, ciddi böbrek hastalığı ve ciddi hipertansiyonu olan kişiler tedavi edilirken ve intihar düşüncesi riskinin artması nedeniyle çocuklarda, ergenlerde ve genç yetişkinlerde dikkatli olunması önerilmektedir. ⓘ

Yan etkiler

Bupropionun plasebodan en büyük farkı olan yaygın advers etkileri ağız kuruluğu, bulantı, kabızlık, uykusuzluk, anksiyete, titreme ve aşırı terlemedir. Bupropion, desvenlafaksin dışında tüm ikinci nesil antidepresanlar arasında en yüksek uykusuzluk insidansına sahiptir. Ayrıca baş ağrısı riskinde yaklaşık %20 artış ile ilişkilidir. ⓘ

Bupropion bazı kişilerde kan basıncını yükseltir. Bir çalışmada hastaların %10'unda sistolik kan basıncında ortalama 6 mm Hg artış görülmüştür. Reçete bilgilerinde, önceden hipertansiyonu olan ve olmayan bupropion alan bazı kişilerde bazen şiddetli hipertansiyon gözlendiği belirtilmektedir. Kardiyovasküler rahatsızlıkları olan kişilerde bupropionun güvenliği ve genel kardiyovasküler güvenlik profili, veri eksikliği nedeniyle belirsizliğini korumaktadır. ⓘ

Nöbet, bupropionun nadir fakat ciddi bir advers etkisidir. Güçlü bir şekilde doza bağlıdır: hemen salınımlı preparat için, nöbet insidansı günde 300-450 mg dozda %0.4'tür; insidans, önerilenden daha yüksek doz olan 600 mg için neredeyse on kat artmaktadır. Karşılaştırma için, genel popülasyonda provoke edilmemiş nöbet insidansı %0.07 ila 0.09'dur ve diğer çeşitli antidepresanlar için nöbet riski genellikle önerilen dozlarda %0 ila 0.5 arasındadır. ⓘ

Bupropion için ölüme veya karaciğer transplantasyonuna yol açan karaciğer toksisitesi vakaları bildirilmiştir. Hepatotoksisite riski daha yüksek olan birkaç antidepresandan biri olduğu düşünülmektedir. ⓘ

Reçeteleme bilgileri, bupropionun açı kapanması glokomu atağını tetiklemesi konusunda uyarmaktadır. Öte yandan, bupropion açık açılı glokom gelişme riskini azaltabilir. ⓘ

Hamileliğin ilk üç ayında anneler tarafından bupropion kullanımı, çocuklarında konjenital kalp defekti görülme olasılığında %23 artış ile ilişkilidir. ⓘ

Bupropion nadiren Stevens-Johnson sendromu vakaları ile ilişkilendirilmiştir. ⓘ

Yaygın olarak anoreksia, insomnia, baş ağrısı, ağız kuruması ve karaciğer enzimlerinde yükselme gibi yan etkiler gözlenebilir. ⓘ

Psikiyatrik

FDA, bupropion da dahil olmak üzere tüm antidepresanların 25 yaşından küçük kişilerde intihar riskini artırabileceğini belirten kutulu bir uyarı taşımasını zorunlu kılmaktadır. Bu uyarı, FDA tarafından yapılan ve çocuklarda ve ergenlerde intihar düşüncesi ve davranışında 2 kat, 18-24 yaş grubunda ise 1,5 kat artış tespit eden istatistiksel bir analize dayanmaktadır. Bu analiz için FDA, istatistiksel olarak anlamlı sonuçlar elde etmek amacıyla 11 antidepresan üzerinde yapılan 295 araştırmanın sonuçlarını birleştirmiştir. Tek başına değerlendirildiğinde, bupropion plasebodan istatistiksel olarak farklı değildi. ⓘ

Sigarayı bırakmak için reçete edilen bupropion, özellikle anksiyete (yaklaşık %40 artış) ve uykusuzluk (yaklaşık %80 artış) olmak üzere psikiyatrik yan etki riskinde %25 artışa neden olmaktadır. Bupropionun intihar veya intihar davranışı ile ilişkili olup olmadığını belirlemek için kanıtlar yetersizdir. ⓘ

Nadir durumlarda, bupropiona bağlı psikoz gelişebilir. Yüksek bupropion dozları ile ilişkilidir; tanımlanan birçok vaka önerilenden daha yüksek dozlardadır. Eş zamanlı antipsikotik ilaç kullanımı koruyucu görünmektedir. Çoğu vakada psikotik semptomlar dozun azaltılması, tedavinin kesilmesi veya antipsikotik ilaç eklenmesiyle ortadan kaldırılır. ⓘ

Çalışmalar eksik olmasına rağmen, birkaç vaka raporu bupropionun aniden kesilmesinin antidepresan kesilme sendromuna neden olabileceğini düşündürmektedir. ⓘ

Doz aşımı

Bupropion aşırı dozda orta derecede tehlikeli olarak kabul edilir. ABD Ulusal Zehir Veri Sistemi analizine göre, reçete sayısına göre ayarlandığında, bupropion ve venlafaksin en yüksek mortalite ve morbiditeye neden olan iki yeni nesil antidepresandır (trisiklik antidepresanlar hariç). Önemli doz aşımlarında, vakaların yaklaşık üçte birinde nöbetler bildirilmiştir; diğer ciddi etkiler arasında halüsinasyonlar, bilinç kaybı ve anormal kalp ritimleri yer almaktadır. Bupropion aşırı dozda alınan birkaç çeşit haptan biri olduğunda, ateş, kas sertliği, kas hasarı, hipertansiyon veya hipotansiyon, sersemlik, koma ve solunum yetmezliği bildirilmiştir. Çoğu insan iyileşirken, bazı insanlar çoklu kontrolsüz nöbetler ve miyokard enfarktüsü geçirerek ölmüştür. ⓘ

Etkileşimler

Bupropion CYP2B6 enzimi tarafından hidroksibupropiona metabolize edildiğinden, CYP2B6 inhibitörleri ile ilaç etkileşimleri mümkündür: buna paroksetin, sertralin, norfluoksetin (fluoksetinin aktif metaboliti), diazepam, klopidogrel ve orfenadrin gibi ilaçlar dahildir. Beklenen sonuç bupropionun artması ve hidroksibupropion kan konsantrasyonunun azalmasıdır. Karbamazepin, klotrimazol, rifampisin, ritonavir, St John's wort ve fenobarbital gibi CYP2B6 indükleyicileri ile ters etki (bupropionun azalması ve hidroksibupropionun artması) beklenebilir. Gerçekten de, karbamazepin bupropiona maruziyeti %90 oranında azaltır ve hidroksibupropiona maruziyeti %94 oranında artırır. Ritonavir, lopinavir/ritonavir ve efavirenzin bupropion ve/veya metabolitlerinin düzeylerini azalttığı gösterilmiştir. Her ikisi de güçlü CYP2B6 inhibitörleri olan tiklopidin ve klopidogrelin bupropion düzeylerini önemli ölçüde artırdığı ve metaboliti hidroksibupropion düzeylerini azalttığı bulunmuştur. ⓘ

Bupropion ve metabolitleri CYP2D6 inhibitörleridir ve inhibisyonun çoğundan hidroksibupropion sorumludur. Ek olarak, bupropion ve metabolitleri karaciğerde CYP2D6 ekspresyonunu azaltabilir. Nihai etki, bu enzim tarafından metabolize edilen diğer ilaçların klirensinde önemli bir yavaşlamadır. Örneğin, bupropionun bir CYP2D6 substratı olan desipraminin eğri altındaki alanını 5 kat artırdığı bulunmuştur. Bupropionun ayrıca atomoksetin seviyelerini 5,1 kat artırırken, ana metabolitine maruziyeti 1,5 kat azalttığı bulunmuştur. Başka bir örnek olarak, 300 mg/gün bupropion ile tedavi edilen kişilere uygulandığında dekstrometorfanın (esas olarak CYP2D6 tarafından metabolize edilen bir ilaç) ana metaboliti dekstrorfana oranı yaklaşık 35 kat artmıştır. Bupropion kullanan kişilere MDMA verildiğinde, her iki ilaca maruziyette yaklaşık %30 artış gözlenir ve MDMA'nın ruh hali üzerindeki etkileri artarken kalp hızı üzerindeki etkileri azalır. Metoprolol, imipramin, nortriptilin, venlafaksin ve nebivolol gibi diğer CYP2D6 substratları ile etkileşimler de bildirilmiştir. Bununla birlikte, dikkate değer bir istisna olarak, bupropion CYP2D6 substratları olan fluoksetin ve paroksetin konsantrasyonlarını etkilemiyor gibi görünmektedir. ⓘ

Bupropion nöbet eşiğini düşürür ve bu nedenle antipsikotikler, trisiklik antidepresanlar, teofilin ve sistemik kortikosteroidler gibi nöbet eşiğini düşüren diğer ilaçlarla potansiyel olarak etkileşime girebilir. Nadir durumlarda bupropion alkol toleransını azalttığından, reçete bilgileri alkol kullanımının en aza indirilmesini önermektedir. ⓘ

Bupropion bir monoamin oksidaz inhibitörü (MAOI) ile kombine edildiğinde hipertansif krize neden olabileceğinden dikkatli olunmalıdır. ⓘ

Farmakoloji

Bupropion ve metabolitlerinin farmakolojisi. ⓘ

	Bupropion	R,R- Hidroksi bupropion	S,S- Hidroksi bupropion	Üç- hidro bupropion	Eritro- hidro bupropion
Maruz kalma ve yarılanma ömrü
AUC bağıl bupropion'a	1	23.8	0.6	11.2	2.5
Yarılanma Ömrü	11 h	19 h	15 h	31 h	22 h
Aksi belirtilmedikçe insan hücrelerinde inhibisyon IC50 (μM)
DAT, alım	0.66	inaktif	0.63	47 (sıçan)	Veri yok
NET, alım	1.85	9.9	0.24	16 (sıçan)	Veri yok
SERT, alım	inaktif	inaktif	inaktif	67 (sıçan)	Veri yok
α3β4 nikotinik	1.8	6.5	11	14 (sıçan)	Veri yok
α4β2 nikotinik	12	31	3.3	Veri yok	Veri yok
α1β1γδ nikotinik	7.9	7.6	28	Veri yok	Veri yok

Bupropiyon hidroklorür, suda, etanol ve metanolde kolaylıkla çözünen, kristalize, beyaz renkli bir tozdur. Acı bir tadı vardır ve oral mukozada lokal anestezi hissi oluşturur. Emilim olarak sağlıklı gönüllülere oral yoldan modifiye salımlı tablet olarak günde bir kere 300 mg bupropiyon hidroklorür uygulamasından sonra yaklaşık 160 ng/ml olan maksimum plazma konsantrasyonları (Cmax) yaklaşık 5. saatte gözlenmektedir. Hidroksibupropiyonun eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 20 saattir. ⓘ

Farmakodinamik ve etki mekanizması

Bupropionun etki mekanizması belirsizdir ancak bupropionun bir norepinefrin-dopamin geri alım inhibitörü (NDRI) ve çeşitli nikotinik asetilkolin reseptörlerinin antagonisti olmasıyla ilişkili olduğu düşünülmektedir. Norepinefrin-dopamin salgılatıcı bir ajan olup olmadığı belirsizdir. Bupropionun farmakolojik etkileri, önemli ölçüde, kan plazmasında karşılaştırılabilir veya daha yüksek seviyelerde bulunan aktif metabolitleri hidroksibupropion, treo-hidrobupropion ve eritro-hidrobupropiondan kaynaklanmaktadır. Bu metabolitlerin ve özellikle bir enantiyomer olan S,S-hidroksibupropionun genel etkisi, norepinefrin ve dopamin geri alımının inhibisyonu ve nikotinik antagonizm ile de karakterize edilir (sağdaki tabloya bakınız). Bupropion, α- ve β-adrenerjik, dopamin, serotonin, histamin ve muskarinik asetilkolin reseptörleri dahil olmak üzere çeşitli reseptörlerde anlamlı bir doğrudan aktiviteye sahip değildir. ⓘ

Çeşitli pozitron emisyon tomografi (PET) çalışmalarıyla ölçüldüğü üzere, insan beyninde bupropion (300 mg/gün) ve metabolitleri tarafından dopamin taşıyıcısının (DAT) doluluğu yaklaşık %20'dir ve ortalama doluluk aralığı yaklaşık %14 ila 26'dır. Karşılaştırma yapmak gerekirse, NDRI metilfenidatın terapötik dozlarda DAT bölgelerinin %50'sinden fazlasını işgal ettiği düşünülmektedir. Düşük DAT doluluğuna uygun olarak, bir PET çalışmasında bupropion (150 mg/gün) ile insan beyninde ölçülebilir dopamin salınımı tespit edilmemiştir. Bu bulgular, bupropionun farmakolojisinde dopamin geri alım inhibisyonunun rolü hakkında sorular ortaya çıkarmakta ve terapötik etkilerinden başka eylemlerin sorumlu olabileceğini düşündürmektedir. Bu alanda daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. Norepinefrin taşıyıcısının (NET) bupropion ve metabolitleri tarafından tutulumu hakkında veri mevcut değildir. Bununla birlikte, hidroksibupropionun NET'e DAT'tan daha yüksek afiniteye sahip olan bupropionun kendisi üzerindeki artan maruziyeti nedeniyle (R,R- hiç DAT afinitesine sahip değildir ve S,S- NET'e DAT'tan ~3 kat daha yüksek afiniteye sahiptir), bupropionun insanlardaki genel farmakolojik profili, onu bir DRI'dan daha etkili bir NRI haline getirebilir. ⓘ

Farmakokinetik

Bupropion metabolizmasının başlıca yolları. ⓘ

Oral uygulamadan sonra, bupropion hızla ve tamamen emilir ve 1.5 saat sonra (tmaks) en yüksek kan plazma konsantrasyonuna ulaşır. Sürekli salım (SR) ve uzatılmış salım (XL) formülasyonları, sırasıyla 3 saat ve 5 saatlik t_max ile sonuçlanan emilimi yavaşlatmak için tasarlanmıştır. Bupropionun mutlak biyoyararlanımı bilinmemektedir ancak ilk geçiş metabolizması nedeniyle %5-20 gibi düşük bir oranda olduğu tahmin edilmektedir. Formülasyonların göreceli biyoyararlanımına gelince, XL formülasyonu SR formülasyonuna ve hemen salınan bupropiona kıyasla daha düşük biyoyararlanıma (%68) sahiptir. ⓘ

Bupropion vücutta çeşitli yollarla metabolize edilir. Oksidatif yollar, sitokrom P450 izoenzimleri CYP2B6 tarafından R,R- ve S,S-hidroksibupropiyona ve daha az derecede CYP2C19 tarafından 4'-hidroksibupropiyona yol açar. İndirgeyici yollar karaciğerde 11β-hidroksisteroid dehidrojenaz tip 1 ve bağırsakta AKR7A2/AKR7A3 tarafından treo-hidrobupropiona ve henüz bilinmeyen bir enzim tarafından eritro-hidrobupropiona yol açar. (sağdaki Şemaya bakınız) ⓘ

Bupropion metabolizması oldukça değişkendir: aynı miktarda ilaç alan kişilerin aldıkları etkili bupropion dozları 5,5 kata kadar farklılık gösterebilir (12-30 saatlik bir yarılanma ömrü ile), hidroksibupropionun etkili dozları ise 7,5 kata kadar farklılık gösterebilir (15-25 saatlik bir yarılanma ömrü ile). Buna dayanarak, bazı araştırmacılar bupropion ve hidroksibupropionun kan seviyesinin izlenmesini savunmuşlardır. ⓘ

Kimya

Bupropion, sübstitüe katinonlar sınıfına ve daha genel bir sınıf olan sübstitüe fenetilaminlere ait bir aminoketondur. Klinik olarak kullanılan bupropion rasemiktir, yani iki enantiyomerin bir karışımıdır: S-bupropion ve R-bupropion. Bupropion üzerindeki optik izomerler ayrılabilse de, fizyolojik koşullar altında hızla rasemize olurlar. ⓘ

Bupropion kullanan kişilerde yanlış pozitif idrar amfetamin testi vakaları bildirilmiştir. ⓘ

Sentez

3'-kloro-propiyofenondan başlayarak iki kimyasal adımda sentezlenir. Ketona bitişik alfa pozisyonu önce bromlanır, ardından elde edilen alfa-bromoketonun t-butilamin ile nükleofilik yer değiştirmesi yapılır ve hidroklorik asit ile muamele edilerek %75-85 toplam verimle hidroklorür tuzu olarak bupropion verilir. ⓘ

3'-kloro-propiyofenon

3'-kloro-2-bromopropiyofenon

bupropion hidroklorür

Bu diyagram bupropionun 3'-kloro-propiyofenon üzerinden sentezini göstermektedir. ⓘ

Tarihçe

Kararlı durum plazma bupropion düzeylerinin bupropion IR 100 mg t.i.d. (3x/gün), bupropion SR 150 mg b.i.d. (2x/gün) ve bupropion XL 300 mg q.d. (1x/gün) ile karşılaştırılması. ⓘ

Bupropion 1969 yılında Burroughs Wellcome'dan (şimdiki adıyla GlaxoSmithKline) Nariman Mehta tarafından icat edilmiş ve 1974 yılında ABD patenti alınmıştır. ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından 30 Aralık 1985 tarihinde antidepresan olarak onaylanmış ve Wellbutrin adı altında pazarlanmıştır. Bununla birlikte, başlangıçta önerilen dozda (400-600 mg/gün) önemli bir nöbet insidansı, 1986'da ilacın geri çekilmesine neden olmuştur. Daha sonra, nöbet riskinin yüksek oranda doza bağlı olduğu tespit edilmiş ve bupropion 1989 yılında önerilen maksimum günlük doz olan 450 mg/gün ile yeniden piyasaya sürülmüştür. ⓘ

1996 yılında FDA, Wellbutrin SR adı verilen alkole dirençli bupropionun günde iki kez alınması amaçlanan sürekli salınımlı bir formülasyonunu onayladı (hemen salınımlı Wellbutrin için günde üç kez ile karşılaştırıldığında). FDA, 2003 yılında günde bir kez alınması amaçlanan Wellbutrin XL adlı başka bir sürekli salım formülasyonunu onaylamıştır. Wellbutrin SR ve XL, Amerika Birleşik Devletleri ve Kanada'da jenerik formda mevcuttur. 1997 yılında bupropion, Zyban adı altında sigara bırakma yardımcısı olarak kullanılmak üzere FDA tarafından onaylanmıştır. 2006 yılında Wellbutrin XL benzer şekilde mevsimsel afektif bozukluk tedavisi olarak onaylanmıştır. ⓘ

Fransa'da Zyban için 3 Ağustos 2001 tarihinde maksimum günlük doz 300 mg olacak şekilde pazarlama izni verilmiştir; sadece sürekli salınımlı bupropion ve sadece sigara bırakma yardımcısı olarak mevcuttur. ⓘ

11 Ekim 2007 tarihinde ConsumerLab.com ve The People's Pharmacy adlı iki besin ürünleri ve takviyeler hakkında tüketici bilgisi sağlayıcısı, farklı bupropion markalarının karşılaştırmalı testlerinin sonuçlarını yayınlamıştır. The People's Pharmacy, jenerik bupropionun yan etkilerinin arttığına ve etkinliğinin azaldığına dair çok sayıda rapor almış ve bunun üzerine ConsumerLab.com'dan söz konusu ürünleri test etmesini istemiştir. Testler, "Budeprion XL 300 mg olarak satılan Wellbutrin XL 300 mg'ın birkaç jenerik versiyonundan birinin laboratuvarda markalı hapla aynı performansı göstermediğini" gösterdi. FDA bu şikayetleri incelemiş ve Budeprion XL'in bupropion ve ana aktif metaboliti hidroksibupropionun biyoyararlanımı açısından Wellbutrin XL ile eşdeğer olduğu sonucuna varmıştır. FDA ayrıca Wellbutrin XL'den Budeprion XL'e geçişten sonra depresyonun belirgin bir şekilde kötüleşmesinin en olası açıklamasının tesadüfi doğal ruh hali değişimi olduğunu söylemiştir. Ancak 3 Ekim 2012'de FDA bu görüşünü tersine çevirmiş ve "Budeprion XL 300 mg'ın Wellbutrin XL 300 mg ile terapötik eşdeğerlik gösteremediğini" duyurmuştur. FDA, Wellbutrin XL 300 mg'ın diğer jenerik versiyonlarından herhangi birinin biyoeşdeğerliliğini test etmemiş, ancak dört üreticiden Mart 2013'e kadar bu soruya ilişkin verileri FDA'ya sunmalarını talep etmiştir. Ekim 2013 itibariyle FDA bazı üreticilerin formülasyonlarının biyoeşdeğer olmadığına karar vermiştir. ⓘ

Nisan 2008'de FDA, Sanofi-Aventis tarafından Aplenzin adı altında satılmak üzere hidroklorür tuzu yerine hidrobromür tuzu olarak bir bupropion formülasyonunu onaylamıştır. ⓘ

2009 yılında FDA, sigarayı bırakmak için bupropion reçete edilmesinin olağandışı davranış değişiklikleri, ajitasyon ve düşmanlıkla ilgili raporlarla ilişkili olduğuna dair bir sağlık tavsiyesi yayınlamıştır. Tavsiyeye göre bazı kişiler depresyona girmiş ya da depresyonları kötüleşmiş, intihar ya da ölümle ilgili düşünceleri olmuş ya da intihara teşebbüs etmişlerdir. Bu tavsiye, on yıl boyunca bupropion için 75 "intihara meyilli advers olay" raporunu tespit eden sigara karşıtı ürünlerin gözden geçirilmesine dayanmaktadır. Takip çalışmalarının sonuçlarına göre bu uyarı 2016 yılında kaldırılmıştır. ⓘ

2012 yılında ABD Adalet Bakanlığı, GlaxoSmithKline'ın kısmen Wellbutrin'in kilo kaybı ve cinsel işlev bozukluğu için onaylanmamış kullanımını teşvik ettiği için suçunu kabul ettiğini ve 3 milyar dolar ceza ödemeyi kabul ettiğini açıkladı. ⓘ

2017 yılında Avrupa İlaç Ajansı, Hindistan'daki Micro Therapeutic Research Labs tarafından biyoeşdeğerlik çalışması verilerinin yanlış beyan edilmesi nedeniyle ulusal olarak onaylanmış bir dizi ilacın askıya alınmasını tavsiye etmiştir. Askıya alınması önerilen ürünler arasında 300 mg modifiye salımlı bupropion tabletleri de bulunuyordu. ⓘ

Toplum ve kültür

Rekreasyonel kullanım

Bupropion kötüye kullanım için bir miktar potansiyel gösterse de, bu potansiyel yaygın olarak kullanılan diğer uyarıcılardan daha azdır ve farmakolojisinin özellikleri ile sınırlıdır. Bupropionun kötüye kullanımı nadirdir. Bupropionun kötüye kullanımına ilişkin bir dizi anekdot ve vaka çalışması rapor edilmiştir, ancak kanıtların büyük kısmı, ağızdan alındığında bupropionun öznel etkilerinin kokain veya amfetamin gibi bağımlılık yapan uyarıcılardan belirgin şekilde farklı olduğunu göstermektedir. Bununla birlikte, bupropionun enjeksiyon veya insüflasyon gibi geleneksel olmayan uygulama yollarıyla Amerika Birleşik Devletleri ve Kanada'da, özellikle de cezaevlerinde kötüye kullanıldığı bildirilmiştir. ⓘ

Yasal statü

Rusya'da bupropion narkotik bir ilaç olarak yasaklanmıştır, ancak tek başına değil, daha ziyade methcathinone'un bir türevi olarak yasaklanmıştır. Avustralya ve Birleşik Krallık'ta bupropionun ruhsatlı tek kullanım alanı sigarayı bırakmaktır. ⓘ