Mirtazapin

Mirtazapin ⓘ
Klinik veriler
Ticari isimler	Remeron, Mirataz, Avanza, diğerleri
Diğer isimler	Mepirzapin; 6-Azamianserin; ORG-3770
AHFS/Drugs.com	Monografi
MedlinePlus	a697009
Lisans verileri	US DailyMed: Mirtazapine; ABD FDA: Mirtazapin;
Hamilelik; Kategori	AU: B3; ;
Güzergahları; YÖNETİM	Ağız yoluyla (tabletler), topikal
ATC kodu	N06AX11 (WHO) ;
Yasal statü
Yasal statü	AU: S4 (Sadece reçete ile); CA: ℞-sadece; BIRLEŞIK KRALLIK: POM (Sadece reçete ile); ABD: ℞-sadece; AB: Yalnızca Rx ;
Farmakokinetik veriler
Biyoyararlanım	50%
Protein bağlama	85%
Metabolizma	Karaciğer (CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4)
Metabolitler	Desmetilmirtazapin (aktivitenin %3-10'una katkıda bulunur)
Eliminasyon yarı ömrü	20-40 saat
Boşaltım	İdrar: %75; Dışkı: 15%
Tanımlayıcılar
	IUPAC adı (±)-2-Methyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino[2,1-a]pyrido[2,3-c][2]benzazepine;
CAS Numarası	85650-52-8 ;
PubChem CID	4205;
IUPHAR/BPS	7241;
DrugBank	DB00370 ;
ChemSpider	4060 ;
UNII	A051Q2099Q;
KEGG	D00563 ;
ChEBI	CHEBI:6950 ;
ChEMBL	ChEMBL654 ;
Kimyasal ve fiziksel veriler
Formül	C17H19N3
Molar kütle	265.360 g-mol-1
3D model (JSmol)	İnteraktif görüntü;
Kiralite	Rasemik karışım
Yoğunluk	1,22 g/cm3
Erime noktası	114 ila 116 °C (237 ila 241 °F)
Kaynama noktası	432 °C (810 °F)
Suda çözünürlük	Metanol ve kloroformda çözünür mg/mL (20 °C)
	GÜLÜMSEMELER n1cccc3c1N4C(c2ccccc2C3)CN(C)CC4;
	InChI InChI=1S/C17H19N3/c1-19-9-10-20-16(12-19)15-7-3-2-5-13(15)11-14-6-4-8-18-17(14)20/h2-8,16H,9-12H2,1H3 ; Anahtar:RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N ;
	(doğrulayın)

Diğerlerinin yanı sıra Remeron markası altında satılan Mirtazapin, atipik bir antidepresandır ve bu nedenle öncelikle depresyon tedavisinde kullanılır. Etkileri dört haftaya kadar sürebilir, ancak bir ila iki hafta gibi erken bir sürede de ortaya çıkabilir. Genellikle anksiyete veya uykusuzluk ile komplike olan depresyon vakalarında kullanılır. Mirtazapin'in etkinliği, yaygın olarak reçete edilen diğer antidepresanlarla karşılaştırılabilir. Ağız yoluyla alınır. ⓘ

Yaygın yan etkileri arasında uyku hali, baş dönmesi, iştah artışı ve kilo alımı yer alır. Ciddi yan etkiler arasında mani, düşük beyaz kan hücresi sayısı ve çocuklar arasında artan intihar sayılabilir. Bırakıldığında yoksunluk belirtileri ortaya çıkabilir. Bir MAO inhibitörü ile birlikte kullanılması önerilmez, ancak bu kombinasyonun tehlikeli olduğunu destekleyen kanıtlar reddedilmiştir. Hamilelik sırasında kullanımının güvenli olup olmadığı belirsizdir. Nasıl çalıştığı net değildir, ancak belirli adrenerjik ve serotonin reseptörlerini bloke etmeyi içerebilir. Kimyasal olarak bir tetrasiklik antidepresandır (TeCA) ve mianserin ile yakından ilişkilidir. Ayrıca güçlü antihistaminerjik etkileri vardır. ⓘ

Mirtazapin 1996 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde tıbbi kullanıma girmiştir. Patent süresi 2004 yılında dolmuştur ve jenerik versiyonları mevcuttur. 2019 yılında, 6 milyondan fazla reçete ile Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen 106. ilaç olmuştur. ⓘ

Mirtazapin ⓘ

Yan etki olarak iştah açma, kilo alma gibi etkenler bulunur. Mirtazapin genelde uyku bozukluklarında kullanılsa da ana endikasyonu "majör depresyon"dur. Mirtazapin bir Noradrenerjik ve Spesifik Serotonerjik Antidepresan (NaSSA) dır. ⓘ

Mirtazapin'in antidepresan etkinliği, serotonerjik ve noradrenerjik nörotransmisyonu artırmasından; depresyona eşlik eden uyku bozukluğu ve anksiyete semptomlarını tedavi edici özelliği ise 5HT2 ve 5HT3 reseptör blokajından kaynaklanır. ⓘ

Tıbbi kullanımları

Depresyon

Mirtazapin öncelikle majör depresif bozukluk ve diğer duygudurum bozuklukları için kullanılır. Etki başlangıcı bazı seçici serotonin geri alım inhibitörlerinden (SSRI) daha hızlı ve trisiklik antidepresanlara benzer görünmektedir. ⓘ

2010 yılında NICE, jenerik SSRI'ları "diğer antidepresanlarla eşit derecede etkili oldukları ve olumlu bir risk-yarar oranına sahip oldukları" için ilk seçenek olarak tavsiye etmiştir. Mirtazapin ile ilgili olarak ise şu sonuca varmıştır: "Mirtazapin ve diğer antidepresanlar arasında herhangi bir etkinlik ölçütü açısından fark yoktur, ancak remisyona ulaşma açısından mirtazapin klinik olmasa da istatistiksel bir avantaja sahip gibi görünmektedir. Buna ek olarak, mirtazapin depresyon semptomlarını azaltma açısından seçici serotonin geri alım inhibitörlerine göre istatistiksel bir avantaja sahiptir, ancak bu fark klinik olarak önemli değildir. Bununla birlikte, mirtazapin alan hastaların yan etkiler nedeniyle tedaviyi erken bırakma olasılığının daha düşük olduğuna dair güçlü kanıtlar vardır, ancak bu durum yan etki bildiren veya herhangi bir nedenle tedaviyi erken bırakan hastalar için geçerli değildir." ⓘ

Mirtazapini diğer antidepresanlarla karşılaştıran 2011 tarihli bir Cochrane incelemesi, mirtazapinin işe yaradığı kişilerde (iki haftada ölçülen) daha hızlı bir başlangıca sahip gibi görünse de, altı haftalık kullanımdan sonra etkinliğinin diğer antidepresanlarla yaklaşık aynı olduğunu ortaya koymuştur. ⓘ

Antidepresanlar ve uyku üzerine odaklanan 2012 tarihli bir inceleme, depresyonun neden olduğu uyku bozuklukları olan birçok kişide mirtazapinin uykuya dalma süresini azalttığını ve uyku kalitesini artırdığını, ancak bazı kişilerde, özellikle yüksek dozlarda uykuyu bozabildiğini, insanların %8 ila 28'inde huzursuz bacak sendromuna ve nadir durumlarda REM uykusu davranış bozukluğuna neden olduğunu ortaya koymuştur. Mirtazapinin uyku hali ile ilgili bu görünüşte paradoksal doz-cevap eğrisi, ilacın histamin H₁, 5-HT_2A ve 5-HT_2C reseptörlerine olağanüstü yüksek afinitesine borçludur; ≤15 mg dozlarda bu reseptörlerin neredeyse münhasır işgalini sergiler. Bununla birlikte, daha yüksek dozlarda, α_2A-, α_2B- ve α_2C-adrenerjik reseptörlerin ters antagonizması ve yapısal aktivasyonu, H1 reseptörlerindeki aktiviteyi dengelemeye başlar ve bu da somnolansın azalmasına ve hatta tedavi edilen hastalarda subjektif bir "aktivasyon" hissine yol açar. ⓘ

2018 yılında 21 antidepresan üzerinde yapılan bir analiz, bu ilaçların genel olarak oldukça benzer olduğunu ortaya koymuştur. Mirtazapinin daha etkili grupta yer aldığına ve tolere edilebilirlik açısından orta seviyede olduğuna dair geçici kanıtlar bulunmuştur. ⓘ

Bir haftalık kullanımdan sonra, mirtazapinin SSRI'lara kıyasla daha erken bir etki başlangıcına sahip olduğu bulunmuştur. ⓘ

Diğer

Bazen etiket dışı reçete edildiği aşağıdaki durumların tedavisinde kullanımını destekleyen bazı kanıtlar da vardır:

Yaygın anksiyete bozukluğu
Sosyal anksiyete bozukluğu
Obsesif-kompulsif bozukluk
Panik bozukluk
Travma sonrası stres bozukluğu
İştahsızlık/zayıflık
Uykusuzluk
Mide bulantısı ve kusma
Kaşıntı
Baş ağrısı ve migren ⓘ

Uyku için kullanılan mirtazapin dozları 7.5 ila 45 mg arasında değişmektedir. Mirtazapin daha yüksek dozlarda daha uyarıcı olabileceğinden 7.5 ila 15 mg'lık dozlar önerilir. ⓘ

Yan etkiler

2011 yılında yapılan bir Cochrane incelemesinde, diğer antidepresanlarla karşılaştırıldığında, kilo alma ve uyku haline neden olma olasılığının daha yüksek olduğu, ancak trisiklik antidepresanlara göre titremeye neden olma olasılığının daha düşük olduğu ve SSRI'lara göre bulantı ve cinsel işlev bozukluğuna neden olma olasılığının daha düşük olduğu bulunmuştur. ⓘ

Çok yaygın (≥%10 insidans) advers etkiler arasında kabızlık, ağız kuruluğu, uyku hali, iştah artışı (%17) ve kilo alımı (çocukların <%50'sinde >%7 artış) yer alır. ⓘ

Yaygın (%1-10 insidans) advers etkiler arasında halsizlik, konfüzyon, baş dönmesi, fasikülasyonlar (kas seğirmeleri), periferik ödem (genellikle alt ekstremitelerde şişme) ve transaminazlarda yükselme, serum trigliseridlerinde yükselme ve total kolesterolde yükselme gibi negatif laboratuvar sonuçları yer alır. ⓘ

Mirtazapin, SSRI'lar gibi diğer antidepresanlarla sıklıkla ilişkilendirilen yan etkilerin çoğunun riskine sahip değildir ve aslında onlarla birlikte alındığında bazılarını iyileştirebilir. (Bu yan etkiler arasında iştah azalması, kilo kaybı, uykusuzluk, bulantı ve kusma, ishal, idrar retansiyonu, vücut ısısında artış, aşırı terleme, göz bebeklerinde büyüme ve cinsel işlev bozukluğu yer almaktadır). ⓘ

Genel olarak, bazı antidepresanlar, özellikle seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI), paradoksal olarak bazı kişilerin depresyonunu veya anksiyetesini şiddetlendirebilir veya intihar düşüncesine neden olabilir. Sakinleştirici etkisine rağmen, mirtazapinin de bunu yapabileceğine inanılmaktadır, bu nedenle Amerika Birleşik Devletleri'nde ve diğer bazı ülkelerde, özellikle 25 yaşın altındaki kişiler için bu potansiyel etkilere ilişkin bir kara kutu etiketi uyarısı taşımaktadır. ⓘ

Mirtazapin artraljiye (iltihaplı olmayan eklem ağrısı) neden olabilir ⓘ

2000'de yayınlanan bir vaka raporunda, mirtazapinin klonidinin etkisine karşı koyarak kan basıncında tehlikeli bir artışa neden olduğu bir durum kaydedilmiştir. ⓘ

Tüm farmakolojik sınıflardan 32 antidepresanın karşılaştırıldığı bir çalışmada, mirtazapin kabus bozukluğu, uyurgezerlik, huzursuz bacak sendromu, gece terörü ve uyku felcine neden olma olasılığı en yüksek antidepresanlardan biri olmuştur. ⓘ

Mirtazapin, çeşitli çalışmalarda diğer antidepresanlara kıyasla artmış ölüm riski ile ilişkilendirilmiştir. ⓘ

Yoksunluk

Mirtazapin ve diğer antidepresanlar kesildiğinde yoksunluk belirtilerine neden olabilir. Yoksunluk belirtilerini en aza indirmek için dozun kademeli ve yavaş bir şekilde azaltılması önerilir. Mirtazapin ile tedavinin aniden kesilmesinin etkileri depresyon, anksiyete, kulak çınlaması, panik atak, baş dönmesi, huzursuzluk, sinirlilik, iştah azalması, uykusuzluk, ishal, bulantı, kusma, grip benzeri semptomlar, kaşıntı gibi alerji benzeri semptomlar, baş ağrısı ve bazen mani veya hipomani olabilir. ⓘ

Aşırı Doz

Mirtazapinin aşırı doz durumunda nispeten güvenli olduğu düşünülmektedir, ancak aşırı dozda SSRI'ların çoğundan (sitalopram hariç) biraz daha toksik olduğu düşünülmektedir. Trisiklik antidepresanların aksine, mirtazapin önerilen maksimum dozun 7 ila 22 katında önemli bir kardiyovasküler yan etki göstermemiştir. Standart dozun 30 ila 50 katı kadar doz aşımına ilişkin vaka raporları, ilacı trisiklik antidepresanlara kıyasla nispeten toksik olmayan olarak tanımlamıştır. ⓘ

Bildirilen on iki ölüm vakası mirtazapin doz aşımına bağlanmıştır. Mirtazapin için ölümcül toksisite indeksi (milyon reçete başına ölüm) 3,1'dir (%95 CI: 0,1 ila 17,2). Bu, SSRI'larda gözlenene benzerdir. ⓘ

Etkileşimler

Sitokrom (CYP) P450 izoenzimleri CYP1A2, CYP2D6 ve/veya CYP3A4'ün inhibitörleri veya indükleyicileri ile eş zamanlı kullanım, metabolizmasından sorumlu ana enzimler oldukları için mirtazapin konsantrasyonlarının değişmesine neden olabilir. Örnek olarak, bu enzimlerin inhibitörleri olan fluoksetin ve paroksetinin mirtazapin seviyelerini hafifçe artırdığı, indükleyici olan karbamazepinin ise önemli ölçüde azalttığı bilinmektedir. Karaciğer bozukluğu ve orta derecede kronik böbrek hastalığının mirtazapinin oral klerensini yaklaşık %30 oranında azalttığı; şiddetli böbrek hastalığının ise %50 oranında azalttığı bildirilmiştir. ⓘ

Mirtazapinin bir SSRI, SNRI veya TCA ile kombinasyon halinde bir güçlendirme stratejisi olarak nispeten güvenli olduğu düşünülmektedir ve bazen "Kaliforniya roket yakıtı" olarak adlandırılan venlafaksin ve mirtazapin kombinasyonu ile sıklıkla terapötik olarak kullanılmaktadır. Birkaç vaka raporu, mirtazapinin diğer ajanlarla (olanzapin, ketiapin, tramadol ve venlafaksin) kombinasyonu ile indüklenen serotonin sendromunu belgelemektedir. ⓘ

Üreticilerin verdiği bilgilere göre, mirtazapin herhangi bir monoamin oksidaz inhibitörü (MAOI) kullanımından sonraki iki hafta içinde başlatılmamalıdır; aynı şekilde, mirtazapin kesildikten sonraki iki hafta içinde MAOI'ler uygulanmamalıdır. ⓘ

Bir monoamin oksidaz inhibitörüne (MAOI) mirtazapin eklenmesi, potansiyel olarak burada açıklanmayan tipik veya idiyosenkratik (bireye özgü) reaksiyonlara neden olsa da, serotonin sendromuna neden olmuyor gibi görünmektedir. Bu durum, 5-HT_2A reseptörünün serotonin sendromunun patofizyolojisine dahil olduğu düşünülen baskın serotonin reseptörü olduğu gerçeğiyle uyumludur (5-HT_1A reseptörü koruyucu görünmektedir). Mirtazapin güçlü bir 5-HT_2A reseptör antagonistidir ve bu özelliği paylaşan bir ilaç olan siproheptadin, serotonin sendromundan iyileşmeye aracılık eder ve buna karşı bir antidottur. ⓘ

Zaten sabit dozlarda klonidin kullanan bir hastaya mirtazapin verildiğinde hipertansif krizle sonuçlanan olası bir etkileşim vardır. Bu ince bir düşünceyi içerir, hastalar klonidin ile kronik tedavi gördüklerinde ve aniden dozu kestiklerinde, artan sempatik çıkıştan dolayı bazen (%20) hızlı bir hipertansif rebound meydana gelir. Klonidinin kan basıncını düşürücü etkileri, MSS'de sempatik çıkışı baskılayan presinaptik α₂ otoreseptörlerinin uyarılmasından kaynaklanmaktadır. Mirtazapinin kendisi de aynı α₂ otoreseptörlerini bloke eder, bu nedenle klonidin ile stabilize edilmiş bir hastaya mirtazapin eklenmesinin etkisi yoksunluk semptomlarını hızlandırabilir. ⓘ

Farmakoloji

Farmakodinamik

Mirtazapin ⓘ
	K_i (nM)	Türler	Ref
SERT	>10,000	İnsan
NET	≥4,600	İnsan
DAT	>10,000	İnsan
5-HT_1A	3,330–5,010	İnsan
5-HT_1B	3,534–12,600	İnsan
5-HT_1D	794–5,010	İnsan
5-HT_1E	728	İnsan
5-HT_1F	583	İnsan
5-HT_2A	6.3–69	İnsan
5-HT_2B	200	İnsan
5-HT_2C	8.9–39	İnsan
5-HT₃	8.1	İnsan
5-HT_4L	>10,000	İnsan
5-HT_5A	670	İnsan
5-HT₆	ND	ND	ND
5-HT₇	265	İnsan
α_1A	1,815	İnsan
α_2A	20	İnsan
α_2B	88	İnsan
α_2C	18	İnsan
β	>10,000	İnsan
D₁	4,167	Sıçan
D₂	>5,454	İnsan
D₃	5,723	İnsan
D₄	2,518	İnsan
H₁	0.14–1.6	İnsan
H₂	>10,000	Sıçan
H₃	83,200	İnsan
H₄	>100,000	İnsan
mACh	670	İnsan
VGSC	6,905	Sıçan
VDCC	>10,000	Sıçan
Değerler Ki (nM) şeklindedir. Değer ne kadar küçükse, ilaç o bölgeye o kadar güçlü bağlanır.

Mirtazapin bazen noradrenerjik ve spesifik serotonerjik antidepresan (NaSSA) olarak tanımlanır, ancak bu etiketi destekleyen gerçek kanıtlar zayıf olarak kabul edilmiştir. Tetrasiklik bir piperazin-azepindir. ⓘ

Mirtazapin antihistaminik, α₂-bloker ve antiserotonerjik aktiviteye sahiptir. Özellikle α_2A-, α_2B- ve α_2C-adrenerjik reseptörlerin, serotonin 5-HT_2A, 5-HT_2C ve histamin H₁ reseptörünün güçlü bir antagonisti veya ters agonistidir. Diğer birçok antidepresanın aksine, serotonin, norepinefrin veya dopaminin geri alımını engellemez ve monoamin oksidazı inhibe etmez. Benzer şekilde, mirtazapin, çoğu TCA'nın aksine, antikolinerjik veya sodyum veya kalsiyum kanallarının bloke edicisi olarak zayıf veya hiç aktiviteye sahip değildir. Buna uygun olarak, aşırı dozda daha iyi tolere edilebilirliğe ve düşük toksisiteye sahiptir. Bir H₁ reseptör antagonisti olarak mirtazapin son derece güçlüdür ve aslında tüm TCA'lar ve TeCA'lar arasında en güçlü olanıdır. H₁ reseptörünün antagonizması mirtazapinin açık ara en güçlü aktivitesidir ve ilaç düşük konsantrasyonlarda seçici bir H₁ reseptör antagonisti olarak hareket eder. ⓘ

Mirtazapinin (S)-(+) enantiyomeri serotonin 5-HT_2A ve 5-HT_2C reseptörlerinin antagonizmasından sorumlu iken, (R)-(-) enantiyomeri 5-HT₃ reseptörünün antagonizmasından sorumludur. Her iki enantiyomer de H₁ ve α₂-adrenerjik reseptörlerin antagonizminde rol oynar, ancak (S)-(+) enantiyomer daha güçlü antihistamindir. ⓘ

Klinik olarak anlamlı olmasa da, mirtazapinin yüksek konsantrasyonlarda κ-opioid reseptörünün kısmi agonisti olarak hareket ettiği bulunmuştur (EC₅₀ = 7.2 μM). ⓘ

α2-Adrenerjik reseptör

Büyük ölçüde inhibitör otoreseptörler ve heteroreseptörler olarak işlev gören α₂-adrenerjik reseptörlerin antagonizması, adrenerjik ve serotonerjik nörotransmisyonu, özellikle de dorsal raphe çekirdeği ve hipokampüste merkezi 5-HT_1A reseptör aracılı iletimi artırır; dolayısıyla mirtazapin bir NaSSA olarak sınıflandırılır. Serotonin hücre ateşlemesinin dolaylı α₁ adrenoseptör aracılı artışı ve serotonin terminalleri üzerinde bulunan inhibitör α₂ heteroreseptörlerinin doğrudan blokajı, hücre dışı serotonin artışından sorumlu tutulmaktadır. Bu nedenle, mirtazapinin 5-HT_1A reseptörünün işlevsel bir "dolaylı agonisti" olduğu söylenmektedir. Merkezi 5-HT_1A reseptörünün artan aktivasyonunun, çoğu antidepresan ilacın etkinliğinin önemli bir aracısı olduğu düşünülmektedir. ⓘ

5-HT2 reseptörü

5-HT₂ reseptör alt ailesinin antagonizması ve 5-HT_2C reseptörünün ters agonizması, mirtazapinin depresif durumların tedavisindeki etkinliğinden kısmen sorumlu görünmektedir. Mirtazapin prefrontal kortekste dopamin salınımını artırır. Buna göre, mirtazapinin α₂-adrenerjik reseptörleri ve 5-HT_2C reseptörlerini bloke ederek sıçanlarda bu bölgelerdeki dopamin ve norepinefrin aktivitesini engellediği gösterilmiştir. Ayrıca, mirtazapinin 5-HT_2A reseptörlerinin antagonizmasının anksiyete, uyku ve iştahın yanı sıra son reseptörle ilgili olarak cinsel işlev üzerinde yararlı etkileri vardır. Mirtazapinin çeşitli insan ve hayvan çalışmalarında uyuşturucu arama davranışını (daha spesifik olarak metamfetamin) azalttığı gösterilmiştir. Ayrıca madde bağımlılığı bozukluklarında yoksunluk etkilerini azaltmak ve remisyon oranlarını iyileştirmek için araştırılmaktadır. ⓘ

Mirtazapin, etkilenen bireylerde önceden var olan bulantı, kusma, ishal ve irritabl bağırsak sendromu semptomlarını önemli ölçüde iyileştirir. Mirtazapin, Ondansetron'a ucuz bir antiemetik alternatif olarak kullanılabilir. Madde bağımlılığı danışmanlığı ile birlikte mirtazapin, bağımlı bireylerde metamfetamin kullanımını azaltmak amacıyla araştırılmış ve başarılı olmuştur. Mirtazapinin aksine, seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI), serotonin-norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI), Monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOI) ve bazı Trisiklik antidepresanlar (TCA) 5-HT_2A'nın genel aktivitesini artırır, 5-HT_2C ve 5-HT₃ reseptörleri, diğerlerinin yanı sıra anoreksi, uykusuzluk, bulantı ve ishal gibi en belirgin olan bir dizi olumsuz değişiklik ve yan etkiye yol açar. Cinsel işlev bozukluğu (libido kaybı ve anorgazmi gibi) insidansının azalması, serotonin taşıyıcısına (genellikle çoğu SSRI'da cinsel işlev bozukluğunun nedeni olduğu gibi) ihmal edilebilir bağlanma ve 5-HT2A reseptörlerinin antagonizmasının bir ürünü olabilir; Bununla birlikte, Mirtazapin'in 5-HT2C reseptörlerine karşı yüksek afinitesi ve ters agonizmi, bu cinsel yanlısı faktörleri büyük ölçüde azaltabilir (5-HT2C reseptörlerini oldukça seçici bir şekilde agonize eden m-CPP ve Lorcaserin gibi ilaçların cinsel yanlısı etkileri ile kanıtlandığı gibi). Sonuç olarak, yan etki profillerini azaltmak ve daha güçlü bir antidepresan etki üretmek için genellikle bu ilaçlarla birleştirilir. ⓘ

Mirtazapin pro-serotonerjik aktiviteye sahip değildir ve bu nedenle serotonin sendromuna neden olmaz. Bu, bir serotonin geri alım inhibitörü veya monoamin oksidaz inhibitörü (MAOI) veya bir serotonin reseptör agonisti olmadığı gerçeğiyle uyumludur. Tek başına mirtazapin ile ilişkili serotonin sendromu bildirilmemiştir ve mirtazapinin aşırı dozda serotonin sendromuna neden olduğu bulunmamıştır. Bununla birlikte, SSRI'lar gibi serotonerjik ilaçlarla kombinasyon halinde mirtazapin ile ortaya çıkan serotonin sendromuna ilişkin birkaç vaka raporu vardır, ancak bu tür raporlar çok nadirdir ve mirtazapinin nedensel olduğunu göstermez. ⓘ

5-HT3 reseptörü

Güçlü bir 5-HT₃ engelleyicidir. Kemoterapiye bağlı ve ilerlemiş kansere bağlı bulantıyı hafifletebilir. ⓘ

H1 reseptörü

Mirtazapin çok güçlü bir H₁ reseptör ters agonistidir ve sonuç olarak güçlü sedatif ve hipnotik etkilere neden olabilir. Sağlıklı gönüllülere verilen 15 mg'lık tek bir mirtazapin dozunun H₁ reseptörünün %80'in üzerinde doluluğuna ve yoğun uyku haline neden olduğu bulunmuştur. Ancak kısa bir kronik tedavi döneminden sonra H₁ reseptörü duyarsızlaşma eğilimi gösterir ve antihistaminik etkiler daha tolere edilebilir hale gelir. Birçok hasta bu etkilerden kaçınmak için gece de doz alabilir ve bu etkilerle mücadelede etkili bir strateji gibi görünmektedir. H₁ reseptörünün bloke edilmesi, etkilenen bireylerde önceden var olan alerjileri, kaşıntıyı, mide bulantısını ve uykusuzluğu iyileştirebilir. Bununla birlikte, kilo alımına da katkıda bulunabilir. H₁ reseptörünün aksine, mirtazapin muskarinik asetilkolin reseptörlerine sadece düşük afiniteye sahiptir, ancak ağız kuruluğu, kabızlık ve midriyazis gibi antikolinerjik yan etkiler klinik uygulamada hala bazen görülmektedir. ⓘ

Farmakokinetik

Mirtazapinin oral biyoyararlanımı yaklaşık %50'dir. Çoğunlukla plazma proteinlerine bağlı olarak bulunur, yaklaşık %85. Öncelikle karaciğerde sitokrom P450 enzimleri, CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 aracılığıyla demetilasyon ve hidroksilasyon ile metabolize edilir. Başlıca metabolitlerinden biri desmetilmirtazapindir. Genel eliminasyon yarı ömrü 20-40 saattir. İlacın %75'inin atıldığı idrarda atılım için böbrekte konjuge edilir ve yaklaşık %15'i feçesle atılır. ⓘ

Kimya

Mirtazapin tetrasiklik bir piperazinoazepindir; mianserin aynı organik kimyagerler ekibi tarafından geliştirilmiştir ve mirtazapin halkalardan birine bir azot atomu eklenmesiyle ondan ayrılır. Enantiyomerlerin rasemik bir karışımıdır. (S)-(+)-enantiyomer esmirtazapin olarak bilinir. ⓘ

Mirtazapin analogları arasında mianserin, setiptilin ve aptazapin bulunur. ⓘ

Sentez

Mirtazapinin kimyasal sentezi yayınlanmıştır. Sentezin ilk adımı, 2-kloro 3-siyanopiridin molekülü ile 1-metil-3-fenilpiperazin molekülü arasındaki bir kondensasyon reaksiyonudur. ⓘ

Tarihçe

Mirtazapin ilk olarak Organon'da sentezlenmiş ve 1989'da yayınlanmış, 1994'te Hollanda'da majör depresif bozuklukta kullanım için onaylanmış ve 1996'da Remeron markası altında Amerika Birleşik Devletleri'nde piyasaya sürülmüştür. ⓘ

Toplum ve kültür

15 mg'lık jenerik mirtazapin tableti. ⓘ

Jenerik isimler

Mirtazapin, ilacın İngilizce ve Fransızca jenerik adı ve INN, USAN, USP, BAN, DCF ve JAN'dır. İspanyolca ve Portekizce'deki jenerik adı mirtazapina, Almanca ve İsveççe'deki jenerik adı ise Mirtazapin'dir. ⓘ

Marka isimleri

Mirtazapin, Adco-Mirteron, Afloyan, Amirel, Arintapin Smelt, Avanza, Axit, Azapin, Beron, Bilanz, Calixta, Ciblex, Combar, Comenter, Depreram, Divaril, Esprital, Maz, Menelat, Mepirzapine, Merdaten, Meronin dahil olmak üzere dünya çapında birçok marka adı altında pazarlanmaktadır, Mi Er Ning, Milivin, Minelza, Minivane, Mirastad, Mirazep, Miro, Miron, Mirrador, Mirt, Mirta, Mirtabene, Mirtadepi, Mirtagamma, Mirtagen, Mirtalan, Mirtamor, Mirtamylan, Mirtan, Mirtaneo, Mirtapax, Mirtapil, Mirtapine, Mirtaron, Mirtastad, Mirtax, Mirtaz, Mirtazap, Mirtazapin, Mirtazapina, Mirtazapine, Mirtazapinum, Mirtazelon, Mirtazon, Mirtazonal, Mirtel, Mirtimash, Mirtin, Mirtine, Mirzapine, Mirzaten, Mirzest, Mitaprex, Mitaxind, Mitocent, Mitrazin, Mizapin, Motofen, Mytra, Norset, Noxibel, Pharmataz, Promyrtil, Rapizapine, Ramure, Razapina, Redepra, Reflex, Remergil, Remergon, Remeron, Remirta, Rexer, Saxib, Sinmaron, Smilon, Tazepin, Tazimed, Tetrazic, Tifona, U-Mirtaron, U-zepine, Valdren, Vastat, Velorin, Yarocen, Zania, Zapex, Zestat, Zismirt, Zispin, Zuleptan ve Zulin. ⓘ

Araştırma

Mirtazapinin kullanımı birkaç ek durumda daha araştırılmıştır:

Uyku apnesi/hipopne
Otistik spektrum koşulları ve diğer yaygın gelişimsel bozuklukların ikincil semptomları
Antipsikotik kaynaklı akatizi.
İlaç yoksunluğu, bağımlılık ve detoksifikasyon
Şizofreninin negatif, depresif ve bilişsel belirtileri (ek olarak)
Parkinson hastalığı psikozu (PDP) olan bir hastada mirtazapinin görsel halüsinasyonları azalttığı bir vaka raporu yayınlanmıştır. Bu, 5-HT_2A reseptörlerindeki ters agonistlerin Parkinson hastalığı psikozu semptomlarını hafifletmede etkili olduğuna dair son bulgularla uyumludur. D₂ reseptörünü antagonize etmek için çok düşük dozlarda, ancak 5-HT_2A reseptörlerini ters agonize etmek için yeterince yüksek dozlarda PDP için düşük doz ketiapin ve klozapin reçete etme yaygın uygulaması tarafından desteklenmektedir.
Kurdeşen tedavisinde mirtazapin kullanımına ilişkin 2017 itibariyle beş makalede sekiz vaka raporu bildirilmiştir. ⓘ

Veteriner kullanımı

Mirtazapin ayrıca kedi ve köpeklerde bazı veterinerlik kullanımlarına da sahiptir. Mirtazapin bazen kronik böbrek hastalığı gibi tıbbi durumlar nedeniyle iştah kaybı yaşayan kedi veya köpekler için bir iştah uyarıcı olarak reçete edilir. Özellikle kedi ve köpeklerde iştahsızlık ve mide bulantısının birlikte tedavisinde faydalıdır. ⓘ

Mirtazapin, kronik tıbbi durumlardan kaynaklanan iştahsızlık ve kilo kaybı yaşayan kedilerde vücut ağırlığı artışı için endikedir. ⓘ

Uygulama için iki seçenek vardır: ağızdan verilen tabletler ve topikal olarak kulağın iç yüzeyine uygulanan bir merhem. ⓘ

En yaygın yan etkiler arasında merhemin uygulandığı bölgede lokal tahriş veya iltihap belirtileri ve davranış değişiklikleri (artan miyavlama, hiperaktivite, yönünü kaybetme durumu veya kas hareketlerini koordine edememe, enerji eksikliği/zayıflık, dikkat çekme ve saldırganlık) yer alır. ⓘ