Lizozom
| Hücre biyolojisi ⓘ | |
|---|---|
| Hayvan hücresi diyagramı | |
 Tipik bir hayvan hücresinin bileşenleri:
|
Lizozom (/ˈlaɪsəˌsoʊm/) birçok hayvan hücresinde bulunan zara bağlı bir organeldir. Birçok biyomolekül türünü parçalayabilen hidrolitik enzimler içeren küresel keseciklerdir. Bir lizozom, hem membran proteinleri hem de lümen proteinleri açısından spesifik bir bileşime sahiptir. Lümenin pH'ı (~4.5-5.0), midenin aktivitesine benzer şekilde hidrolize dahil olan enzimler için idealdir. Polimerlerin parçalanmasının yanı sıra lizozom, salgı, plazma membranı onarımı, apoptoz, hücre sinyali ve enerji metabolizması gibi çeşitli hücre süreçlerinde yer alır. ⓘ
Lizozomlar hem hücre içinden hem de dışından sitoplazmadaki kullanılmış materyalleri sindirerek hücrenin atık imha sistemi olarak görev yapar. Hücre dışından gelen materyaller endositoz yoluyla alınırken, hücre içinden gelen materyaller otofaji yoluyla sindirilir. Organellerin boyutları büyük farklılıklar gösterir; büyük olanlar küçük olanların 10 katından daha büyük olabilir. Belçikalı biyolog Christian de Duve tarafından keşfedilmiş ve isimlendirilmişlerdir. 1974 yılında Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nü almışlardır. ⓘ
Lizozomların 60'tan fazla farklı enzim içerdiği ve 50'den fazla membran proteinine sahip olduğu bilinmektedir. Lizozomların enzimleri kaba endoplazmik retikulumda sentezlenir ve CLN6 ve CLN8 proteinlerinden oluşan bir kompleks tarafından işe alındıktan sonra Golgi aparatına ihraç edilir. Enzimler Golgi aparatından lizozomlara küçük veziküller halinde taşınır ve bu veziküller daha büyük asidik veziküllerle birleşir. Lizozoma giden enzimler mannoz 6-fosfat molekülü ile spesifik olarak etiketlenir, böylece asitlenmiş veziküllere uygun şekilde ayrılırlar. ⓘ
2009 yılında Marco Sardiello ve çalışma arkadaşları, çoğu lizozomal enzimin ve membran proteinlerinin sentezinin, nükleer genlerin transkripsiyonunu destekleyen transkripsiyon faktörü EB (TFEB) tarafından kontrol edildiğini keşfetti. Bu enzimlerin genlerindeki mutasyonlar, toplu olarak lizozomal depo hastalıkları olarak bilinen 50'den fazla farklı insan genetik bozukluğundan sorumludur. Bu hastalıklar, belirli substratların parçalanamaması nedeniyle birikmesinden kaynaklanır. Bu genetik kusurlar çeşitli nörodejeneratif bozukluklar, kanserler, kardiyovasküler hastalıklar ve yaşlanmaya bağlı hastalıklarla ilişkilidir. ⓘ
(1) Çekirdekçik
(2) Çekirdek
(3) Ribozomlar (küçük noktalar)
(4) Vezikül
(5) Granüllü endoplazmik retikulum (ER)
(6) Golgi aygıtı
(7) Hücre iskeleti
(8) Granülsüz endoplazmik retikulum
(9) Mitokondriler
(10) Koful
(11) Sitoplazma
(12) Lizozom
(13) Sentrozom içindeki Sentriyoller ⓘ
Lizozom, ökaryotik hücrelerin sitoplazmasında bulunan, zarla çevrili, genellikle küçük, yuvarlak ve çapları 0,2-0,8 mikron arasında değişen yapılardır. İçerikleri asidiktir ve çeşitli sindirici enzimler içerirler. ⓘ
Lizozomun görevleri; ⓘ
- Lizozomların en önemli görevi, hücre içindeki maddeleri sindirmektir.
- Hücrenin savunmasına karşı bir görev üstlenir.
- Enzimleri yaşlanmış olan molekül ve organelleri parçalar.
- Lizozom spermin baş kısmında bulunup yumurtanın delinmesini sağlar ⓘ
Keşif
.jpg)
Belçika'daki Louvain Katolik Üniversitesi Fizyolojik Kimya Laboratuvarı başkanı Christian de Duve, pankreas hormonu insülinin karaciğer hücrelerindeki etki mekanizması üzerinde çalışıyordu. 1949 yılına gelindiğinde, o ve ekibi, şeker metabolizmasında ilk önemli enzim olan ve insülinin hedefi olan glikoz 6-fosfataz adlı enzime odaklanmıştı. Bu enzimin kan şekeri seviyelerinin düzenlenmesinde kilit bir rol oynadığından zaten şüpheleniyorlardı. Ancak, bir dizi deneyden sonra bile, enzimi hücresel özütlerden saflaştırmayı ve izole etmeyi başaramadılar. Bu nedenle, hücresel bileşenlerin santrifüj kullanılarak boyutlarına göre ayrıldığı daha zorlu bir prosedür olan hücre fraksiyonlama işlemini denediler. ⓘ
Mikrozomal fraksiyondan enzim aktivitesini tespit etmeyi başardılar. Bu, lizozomların tesadüfi keşfinde çok önemli bir adımdı. Bu enzim aktivitesini tahmin etmek için standartlaştırılmış asit fosfataz enzimini kullandılar ve aktivitenin beklenen değerin yalnızca %10'u olduğunu buldular. Bir gün, beş gün boyunca buzdolabında tutulan saflaştırılmış hücre fraksiyonlarının enzim aktivitesi ölçüldü. Şaşırtıcı bir şekilde, enzim aktivitesi taze numunenin normal değerine yükselmiştir. Tahmin kaç kez tekrarlanırsa tekrarlansın sonuç aynıydı ve membran benzeri bir bariyerin enzimin substratına erişimini sınırladığı ve enzimlerin birkaç gün sonra yayılabildiği (ve substratlarıyla reaksiyona girebildiği) sonucuna vardılar. Bu membran benzeri bariyeri "bir membranla çevrili ve asit fosfataz içeren kese benzeri bir yapı" olarak tanımladılar. ⓘ
Hücre fraksiyonundan gelen bu enzimin kesinlikle hücre organelleri olan membranöz fraksiyonlardan geldiği anlaşıldı ve 1955'te De Duve bunlara sindirim özelliklerini yansıtmak için "lizozomlar" adını verdi. Aynı yıl Vermont Üniversitesi'nden Alex B. Vermont Üniversitesi'nden Alex B. Novikoff, de Duve'ün laboratuvarını ziyaret etti ve yeni organelin ilk elektron mikrograflarını başarıyla elde etti. Asit fosfataz için bir boyama yöntemi kullanan de Duve ve Novikoff, ışık ve elektron mikroskobik çalışmaları kullanarak lizozomların hidrolitik enzimlerinin yerini doğruladı. de Duve bu keşfi için 1974 yılında Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nü kazandı. ⓘ
Başlangıçta De Duve, apoptozdaki varsayılan rolleri nedeniyle organelleri hücrelerin "intihar torbaları" veya "intihar keseleri" olarak adlandırmıştı. Ancak, o zamandan beri hücre ölümünde sadece küçük bir rol oynadıkları sonucuna varılmıştır. ⓘ
İşlev ve yapı
Lizozomlar, peptitler, nükleik asitler, karbonhidratlar ve lipitler (lizozomal lipaz) dahil olmak üzere hücrenin içine aldığı çeşitli biyomolekülleri parçalamasını sağlayan çeşitli enzimler içerir. Bu hidrolizden sorumlu enzimler, optimum aktivite için asidik bir ortam gerektirir. ⓘ
Polimerleri parçalayabilmenin yanı sıra, lizozomlar diğer organellerle birleşebilir ve büyük yapıları veya hücresel kalıntıları sindirebilir; fagozomlarla işbirliği yaparak otofaji gerçekleştirebilir ve hasarlı yapıları temizleyebilirler. Benzer şekilde, makrofajların fagositozunda virüs partiküllerini veya bakterileri parçalayabilirler. ⓘ
Lizozomların boyutu 0,1 μm ile 1,2 μm arasında değişir. PH değeri ~4,5-5,0 arasında değişen lizozomların içi, hafif bazik sitozole (pH 7,2) kıyasla asidiktir. Lizozomal membran sitozolü ve dolayısıyla hücrenin geri kalanını lizozom içindeki parçalayıcı enzimlerden korur. Hücre ayrıca sitozole akan lizozomal asit hidrolazlardan da korunur, çünkü bu enzimler pH'a duyarlıdır ve sitozolün alkali ortamında iyi veya hiç çalışmazlar. Bu, hidrolitik enzimlerin lizozomdan sızması durumunda sitozolik moleküllerin ve organellerin tahrip olmamasını sağlar. ⓘ
Lizozom, proton pompaları ve klorür iyon kanalları aracılığıyla sitozolden protonları (H+ iyonları) membran boyunca pompalayarak pH farkını korur. Protonların taşınmasından vakuolar-ATPazlar sorumluyken, klorür iyonlarının karşı taşınması ClC-7 Cl-/H+ antiporter tarafından gerçekleştirilir. Bu şekilde sabit bir asidik ortam korunur. ⓘ
Farklı substratlar için spesifikliğe sahip enzimlerin ithal edilmesiyle çok yönlü bozunma kapasitesini sağlar; katepsinler hidrolitik enzimlerin ana sınıfıdır, lizozomal alfa-glukozidaz karbonhidratlardan sorumludur ve lizozomal asit fosfataz fosfolipidlerin fosfat gruplarını serbest bırakmak için gereklidir. ⓘ
Oluşum
Hayvan hücrelerinin birçok bileşeni, membran bölümlerinin içine aktarılarak veya gömülerek geri dönüştürülür. Örneğin, endositozda (daha spesifik olarak makropinositoz), hücrenin plazma zarının bir kısmı, sonunda hücre içindeki bir organelle kaynaşacak veziküller oluşturmak için kıstırılır. Aktif yenileme olmadan plazma zarı sürekli olarak küçülür. Lizozomların bu dinamik membran değişim sistemine katıldığı ve endozomlardan kademeli bir olgunlaşma süreci ile oluştuğu düşünülmektedir. ⓘ
Lizozomal proteinlerin üretimi, lizozomun sürdürülmesi için bir yöntem önermektedir. Lizozomal protein genleri, transkripsiyon faktörü EB (TFEB) tarafından kontrol edilen bir süreçte çekirdekte kopyalanır. mRNA transkriptleri çekirdekten sitozole çıkar ve burada ribozomlar tarafından çevrilir. Yeni oluşan peptit zincirleri, modifiye edildikleri kaba endoplazmik retikuluma aktarılır. Lizozomal çözünür proteinler, CLN6 ve CLN8 proteinlerinden oluşan EGRESS kompleksi (lizozomal sistem enzimlerinin ER'den Golgi'ye aktarılması) tarafından alındıktan sonra COPII kaplı veziküller aracılığıyla endoplazmik retikulumdan çıkar. COPII vezikülleri daha sonra lizozomal enzimleri Golgi aparatına iletir ve burada peptitlere spesifik bir lizozomal etiket olan mannoz 6-fosfat eklenir. Bu etiketlerin varlığı, Golgi aygıtındaki mannoz 6-fosfat reseptörlerine bağlanmaya izin verir; bu, lizozomal sisteme yönelik veziküllere uygun paketleme için çok önemli bir olgudur. ⓘ
Golgi aparatını terk ettikten sonra, lizozomal enzim dolu vezikül, yaklaşık pH değeri 5,5 olan nispeten asidik bir organel olan geç endozom ile birleşir. Bu asidik ortam, lizozomal enzimlerin mannoz 6-fosfat reseptörlerinden ayrılmasına neden olur. Enzimler, yerleşik lizozomlara daha fazla taşınmak üzere veziküller içine paketlenir. Endozomal membran bileşenlerinin lizozomlardan endozomlara geri taşınmasıyla kanıtlandığı gibi, geç endozomun kendisi sonunda olgun bir lizozoma dönüşebilir. ⓘ
Patojen girişi
Endositozun son noktası olan lizozom, patojenlerin parçalanmadan önce sitoplazmaya ulaşmasını engelleyen bir koruma görevi de görür. Patojenler hücre içine girebilmek için genellikle pinositoz gibi endositotik yolları kaçırırlar. Lizozom, patojenlerin replikasyon stratejileri için gerekli biyomoleküllerini hidrolize ederek hücreye kolay girişi önler; Lizozomal aktivitenin azalması, HIV dahil olmak üzere viral enfektivitede artışa neden olur. Buna ek olarak, kolera gibi AB5 toksinleri lizozomal yıkımdan kaçarken endozomal yolu ele geçirir. ⓘ
Klinik önemi
Lizozomlar, lizozomal depo hastalıkları (LSD) olarak adlandırılan ve enzimlerden birinin işlevsizliğinden kaynaklanan doğuştan metabolizma hataları olan genetik olarak kalıtsal bir grup eksiklik veya mutasyonla ilgilidir. Görülme oranının 5.000 doğumda 1 olduğu tahmin edilmektedir ve birçok vakanın teşhis edilmemiş veya yanlış teşhis edilmiş olması muhtemel olduğundan gerçek rakamın daha yüksek olması beklenmektedir. Birincil neden bir asit hidrolaz eksikliğidir. Diğer durumlar, enzimi taşıyamayan lizozomal membran proteinlerindeki kusurlardan, enzimatik olmayan çözünebilir lizozomal proteinlerden kaynaklanmaktadır. Bu tür bozuklukların ilk etkisi, endozomal-otofajik-lizozomal sistem içinde belirli makromoleküllerin veya monomerik bileşiklerin birikmesidir. Bu durum anormal sinyal yollarına, kalsiyum homeostazına, lipid biyosentezine ve yıkımına ve hücre içi trafiğe neden olarak sonuçta patojenetik bozukluklara yol açar. En çok etkilenen organlar beyin, iç organlar, kemik ve kıkırdaktır. ⓘ
LSD'leri iyileştirmek için doğrudan bir tıbbi tedavi yoktur. En yaygın LSD, glukoserebrosidaz enziminin eksikliğine bağlı olan Gaucher hastalığıdır. Sonuç olarak, enzim substratı olan yağ asidi glukozilseramid özellikle beyaz kan hücrelerinde birikir ve bu da dalak, karaciğer, böbrekler, akciğerler, beyin ve kemik iliğini etkiler. Hastalık morluklar, yorgunluk, anemi, düşük kan trombositleri, osteoporoz ve karaciğer ve dalak büyümesi ile karakterizedir. 2017 itibariyle, bilinen 50-60 LD'den 8'inin tedavisi için enzim replasman tedavisi mevcuttur. ⓘ
En ciddi ve nadir görülen lizozomal depo hastalığı inklüzyon hücre hastalığıdır. ⓘ
Metakromatik lökodistrofi, sfingolipid metabolizmasını da etkileyen bir başka lizozomal depo hastalığıdır. ⓘ
Disfonksiyonel lizozom aktivitesi, yaşlanma biyolojisinde ve Alzheimer, Parkinson ve kardiyovasküler hastalıklar gibi yaşa bağlı hastalıklarda da yoğun bir şekilde yer almaktadır. ⓘ
Lizozomlarda bulunan farklı enzimler
| Sıra No | Enzimler | Substrat ⓘ |
|---|---|---|
| 1 | Fosfatlar | |
| A- Asit fosfataz | Çoğu fosfomonoester | |
| B- Asit fosfodiesteraz | Oligonükleotidler ve fosfodiesteraz | |
| 2 | Nükleazlar | |
| A- Asit ribonükleaz | RNA | |
| B- Asit deoksiribonükleaz | DNA | |
| 3 | Polisakkaritler/mukopolisakkaritleri hidrolize eden enzimler | |
| A- β-Galaktosidaz | Galaktozitler | |
| B- α-Glukozidaz | Glikojen | |
| C- α-Mannosidaz | Mannosidler, glikoproteinler | |
| D- β- Glukoronidaz | Polisakkaritler ve mukopolisakkaritler | |
| E- Lizozimler | Bakteriyel hücre duvarları ve mukopolisakkaritler | |
| F- Hyaluronidaz | Hyaluronik asitler, kondroitin sülfatlar | |
| H- Arilsülfataz | Organik sülfatlar | |
| 4 | Proteazlar | |
| A- Kathepsin(ler) | Proteinler | |
| B- Kolajenaz | Kolajen | |
| C- Peptidaz | Peptitler | |
| 5 | Lipid parçalayıcı enzimler | |
| A- Esteraz | Yağ asil esterleri | |
| B- Fosfolipaz | Fosfolipidler | |
| 6 | Sülfatazlar | |
| A- Arilsülfataz (A, B & G) | O- ve N-Sülfat esterleri | |
| B- Glukozamin (N-asetil)-6-Sülfataz/GNS | Glikozaminoglikanlar | |
| C- Iduronate 2-Sulfatase/IDS | O- ve N-Sülfat esterleri |
Lizozomotropizm
Lipofilik özelliklere sahip zayıf bazlar lizozomlar gibi asidik hücre içi kompartmanlarda birikir. Plazma ve lizozomal membranlar zayıf bazların nötr ve yüksüz türleri için geçirgen olsa da, zayıf bazların yüklü protonlanmış türleri biyomembranlardan geçemez ve lizozomlar içinde birikir. Lizozomlar içindeki konsantrasyon, hücre dışı konsantrasyonlardan 100 ila 1000 kat daha yüksek seviyelere ulaşabilir. Bu olaya lizozomotropizm, "asit hapsetme" veya "proton pompası" etkisi denir. Lizozomotropik bileşiklerin birikim miktarı, hücre tabanlı bir matematiksel model kullanılarak tahmin edilebilir. ⓘ
Klinik olarak onaylanmış ilaçların önemli bir kısmı lizozomotropik özelliklere sahip lipofilik zayıf bazlardır. Bu durum, bu ilaçların yüksek doku-kan konsantrasyon gradyanları veya uzun doku eliminasyon yarı ömürleri gibi bir dizi farmakolojik özelliğini açıklamaktadır; bu özellikler haloperidol, levomepromazin ve amantadin gibi ilaçlar için bulunmuştur. Bununla birlikte, yüksek doku konsantrasyonları ve uzun eliminasyon yarı ömürleri lipofiliklik ve ilaçların yağlı doku yapılarına emilimi ile de açıklanmaktadır. Asit sfingomyelinaz gibi önemli lizozomal enzimler lizozomal olarak biriken ilaçlar tarafından inhibe edilebilir. Bu tür bileşikler FIASMA'lar (asit sfingomyelinazın fonksiyonel inhibitörü) olarak adlandırılır ve örneğin fluoksetin, sertralin veya amitriptilin içerir. ⓘ
Ambroksol, mukolitik etkisi nedeniyle üretken öksürük durumlarını tedavi etmek için klinik kullanımda olan lizozomotropik bir ilaçtır. Ambroksol, lizozomal pH'ın nötralizasyonu ve asidik kalsiyum depolarından kalsiyum salınımı yoluyla lizozomların ekzositozunu tetikler. Muhtemelen bu nedenle, Ambroksol'ün Parkinson veya lizozomal depo hastalığı gibi lizozomal kökenli bazı hastalıklarda hücresel işlevi iyileştirdiği de bulunmuştur. ⓘ
Sistemik lupus eritematozus
Bozulmuş lizozom fonksiyonu, makrofajların ve monositlerin nötrofil hücre dışı tuzaklarını ve immün komplekslerini parçalamasını önleyen sistemik lupus eritematozusta belirgindir. İçselleştirilmiş immün komplekslerin parçalanamaması, lizozom asidifikasyonunu bozan kronik mTORC2 aktivitesinden kaynaklanmaktadır. Sonuç olarak, lizozomdaki bağışıklık kompleksleri makrofajların yüzeyine geri dönerek lupusla ilişkili çoklu patolojilerin başlangıcında nükleer antijenlerin birikmesine neden olur. ⓘ
Botanikte tartışmalar
Bilimsel geleneğe göre, lizozom terimi sadece hayvanlardaki bu veziküler organellere uygulanır ve vakuol terimi bitkiler, mantarlar ve alglerdekilere uygulanır (bazı hayvan hücrelerinde de vakuoller vardır). 1970'lerden bu yana bitki hücrelerinde yapılan keşifler bu tanıma meydan okumaya başlamıştır. Bitki vakuollerinin yapı ve işlev bakımından daha önce düşünülenden çok daha çeşitli olduğu bulunmuştur. Bazı vakuoller kendi hidrolitik enzimlerini içerir ve klasik lizozomal aktivite olan otofajiyi gerçekleştirir. Dolayısıyla bu vakuoller hayvan lizozomunun rolünü yerine getiriyor olarak görülmektedir. De Duve'nin "sadece hücre içi sindirime doğrudan veya dolaylı olarak dahil olan bir sistemin parçası olarak düşünüldüğünde lizozom terimi fizyolojik bir birimi tanımlar" tanımına dayanarak, bazı botanikçiler bu vakuollerin lizozom olduğunu şiddetle savunmuşlardır. Ancak, vakuoller, spesifik enzimleri ve fagositik işlevlerinin olmaması gibi nedenlerle lizozomlara kesinlikle benzemediğinden, bu evrensel olarak kabul görmemektedir. Vakuoller katabolik aktiviteye sahip değildir ve lizozomlar gibi ekzositoza uğramazlar. ⓘ
Etimoloji ve telaffuz
Lizozom (/ˈlaɪsoʊsoʊm/, /ˈlaɪzəzoʊm/) kelimesi Yeni Latincede lizoz- (lizis anlamına gelir ve Latince lysis kelimesinden türetilmiştir, "gevşetmek" anlamına gelir, Eski Yunanca λύσις [lúsis]) ve -some, soma, "vücut", "lize eden vücut" veya "litik vücut" verir. Sıfat hali lizozomaldir. Liyozom ve liyozomal biçimleri çok daha nadirdir; ön ekin lyo- biçimini kullanırlar, ancak okuyucular ve editörler tarafından genellikle yazım hatalarının düşüncesizce tekrarlanması olarak ele alınırlar, ki şüphesiz bu çoğu zaman doğru değildir. ⓘ
Görevleri
Lizozomların görevlerinin en önemlisi, hücre içi ve dışı kökenli maddelerin sindirimidir. Ayrıca intihar kesecikleri olarak bilinir. Enzimleri, yaşlanmış molekül ve organelleri parçalar. ⓘ
Kurbağa larvasının kuyruğunun yok olması, hareketsiz kalan kasların erimesi, yaşlı dokuların, alyuvarların ve mikropların yok edilmesinde lizozom ve golgi aparatının enzimleri etkilidir. ⓘ