Metformin
 | |
 | |
| Klinik veriler | |
|---|---|
| Telaffuz | /mɛtˈfɔːrmɪn/, met-FOR-min |
| Ticari isimler | Fortamet, Glucophage, Glumetza, diğerleri |
| Diğer isimler | N,N-dimetilbiguanid |
| AHFS/Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a696005 |
| Lisans verileri | |
| Hamilelik Kategori |
|
| Rotaları YÖNETİM | Ağızdan |
| ATC kodu |
|
| Yasal statü | |
| Yasal statü |
|
| Farmakokinetik veriler | |
| Biyoyararlanım | 50–60% |
| Protein bağlama | Minimal |
| Metabolizma | Karaciğer tarafından değil |
| Eliminasyon yarı ömrü | 4-8,7 saat |
| Boşaltım | İdrar (%90) |
| Tanımlayıcılar | |
IUPAC adı
| |
| CAS Numarası | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII |
|
| KEGG | |
| ChEBI |
|
| ChEMBL | |
| Kimyasal ve fiziksel veriler | |
| Formül | C4H11N5 |
| Molar kütle | 129.167 g-mol-1 |
| 3D model (JSmol) | |
| Yoğunluk | 1,3±0,1 g/cm3 |
GÜLÜMSEMELER
| |
InChI
| |
Diğerlerinin yanı sıra Glucophage markası altında satılan metformin, özellikle aşırı kilolu kişilerde tip 2 diyabet tedavisinde kullanılan ana birinci basamak ilaçtır. Ayrıca polikistik over sendromunun tedavisinde de kullanılır. Kilo alımı ile ilişkili değildir ve ağız yoluyla alınır. Bazen antipsikotik alan kişilerde kilo alma riskini azaltmak için etiket dışı bir takviye olarak kullanılır. ⓘ
Metformin genellikle iyi tolere edilir. Yaygın yan etkileri arasında ishal, mide bulantısı ve karın ağrısı bulunur. Düşük kan şekerine neden olma riski düşüktür. Yüksek kan laktik asit seviyesi, ilacın aşırı yüksek dozlarda kullanılması veya ciddi böbrek sorunları olan kişilerde reçete edilmesi durumunda bir endişe kaynağıdır. Önemli karaciğer hastalığı olanlarda önerilmez. Metformin bir biguanid antihiperglisemik ajandır. Karaciğer tarafından glikoz üretimini azaltarak, vücut dokularının insülin duyarlılığını artırarak ve iştahı ve kalori alımını azaltan GDF15 salgısını artırarak çalışır. ⓘ
Metformin 1922 yılında keşfedilmiştir. Fransız doktor Jean Sterne 1950'lerde insanlar üzerinde çalışmaya başlamıştır. Fransa'da 1957'de ve Amerika Birleşik Devletleri'nde 1995'te ilaç olarak piyasaya sürülmüştür. Dünya Sağlık Örgütü'nün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır. Metformin, ağız yoluyla alınan diyabet için en yaygın kullanılan ilaçtır. Jenerik bir ilaç olarak mevcuttur. 2019 yılında, 17 milyondan fazla hasta için yazılan 85 milyondan fazla reçete ile Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen dördüncü ilaç olmuştur. ⓘ
Tıbbi kullanımları
Metformin, tip 2 diyabeti olanlarda kan şekerini düşürmek için kullanılır. Ayrıca polikistik over sendromu olanlarda infertilite için ikinci basamak bir ajan olarak kullanılır. ⓘ
Tip 2 diyabet
Amerikan Diyabet Derneği ve Amerikan Doktorlar Koleji, metformini tip 2 diyabet tedavisinde ilk basamak ilaç olarak önermektedir. Repaglinid kadar etkilidir ve diğer tüm oral diabetes mellitus tip 2 ilaçlarından daha etkilidir. ⓘ
Etkililik
1980-90'larda gerçekleştirilen büyük bir klinik çalışma olan Birleşik Krallık Prospektif Diyabet Çalışması, metforminin diğer antihiperglisemik ajanlara kıyasla tip 2 diyabetli aşırı kilolu hastalarda olumsuz kardiyovasküler sonuç oranını azalttığına dair kanıtlar sağlamıştır. Ancak diğer ve daha yeni çalışmalardan elde edilen birikmiş kanıtlar, kardiyovasküler hastalıkların önlenmesinde metforminin etkinliğine olan güveni azaltmıştır. Bir dereceye kadar böbrek hastalığı, kalp yetmezliği veya kronik karaciğer hastalığı olanlarda bile sonuçlar iyileşmektedir. ⓘ
Avrupa Diyabet Araştırmaları Derneği, Avrupa Kardiyoloji Derneği ve Amerikan Diyabet Derneği de dahil olmak üzere başlıca meslek kuruluşlarının tedavi kılavuzları, metforminin kardiyovasküler faydalarına ilişkin kanıtları artık belirsiz olarak tanımlamaktadır. ⓘ
2017 yılında, Amerikan Doktorlar Koleji'nin kılavuzları, metformini tip 2 diyabet için ilk basamak tedavi olarak kabul edecek şekilde güncellenmiştir. Bu kılavuzlar daha önceki incelemelerin yerini almıştır. Örneğin, 2014 yılında yapılan bir incelemede, sülfonilüre ile tedavi edilen kişilerde ciddi düşük kan şekeri olayları riskinin daha yüksek olduğuna (RR 5.64), ancak ölümcül olmayan kardiyovasküler olay riskinin metformin ile tedavi edilenlerden daha düşük olduğuna (RR 0.67) dair geçici kanıtlar bulunmuştur. O dönemde ölüm veya kalp hastalığından ölüm riskini belirlemek için yeterli veri mevcut değildi. ⓘ
Metformin kullanımı, kilo alımıyla ilişkili olan sülfonilürelerin aksine tip 2 diyabetli kişilerde vücut ağırlığını azaltır. Bazı kanıtlar, metforminin diyabetin olmadığı obezitede kilo kaybı ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Metformin, sülfonilürelere göre daha düşük hipoglisemi riskine sahiptir, ancak yoğun egzersiz, kalori açığı sırasında veya kan şekerini düşürmek için diğer ajanlarla birlikte kullanıldığında nadiren hipoglisemi meydana gelmiştir. Metformin düşük yoğunluklu lipoprotein ve trigliserit düzeylerini mütevazı ölçüde azaltır. ⓘ
Polikistik over sendromu
Polikistik over sendromu (PCOS) olanlarda, geçici kanıtlar metformin kullanımının canlı doğum oranını artırdığını göstermektedir. Buna klomifen ile hamile kalamayanlar da dahildir. Metformin düşük yapma riskini değiştirmiyor gibi görünmektedir. Hem gebelik sırasında hem de gebe olmayan PKOS'lu kadınlarda bir dizi başka fayda da bulunmuştur. PKOS'lu kadınlarda IVF/ICSI öncesinde veya sırasında metformine karşı plasebo/tedavi yok tedavisine ilişkin güncellenmiş bir Cochrane (2020) incelemesinde, canlı doğum oranlarında iyileşme olduğuna dair kesin bir kanıt bulunamamıştır. Uzun GnRH-agonist protokollerinde, canlı doğum oranlarında iyileşme olduğuna dair kanıtlarda belirsizlik vardı, ancak klinik gebelik oranında artışlar olabilirdi. Kısa GnRH-antagonist protokollerinde metformin, klinik gebelik oranı üzerindeki etkisi konusunda belirsizlikle birlikte canlı doğum oranlarını azaltabilir. Metformin OHSS'de azalmaya yol açabilir ancak daha sık yan etkilere neden olabilir. Metforminin düşük üzerindeki etkisi konusunda belirsizlik vardır. Kanıtlar, obez kadınlarda anne ve bebek sonuçlarını iyileştirmek için gebelik sırasında genel kullanımı desteklememektedir. ⓘ
Birleşik Krallık Ulusal Sağlık ve Klinik Mükemmeliyet Enstitüsü 2004 yılında PKOS'lu ve vücut kitle indeksi 25'in üzerinde olan kadınlara diğer tedaviler sonuç vermediğinde anovülasyon ve infertilite için metformin verilmesini önermiştir. Birleşik Krallık ve uluslararası klinik uygulama kılavuzları metformini ilk basamak tedavi olarak önermemekte veya glikoz intoleransı olan kadınlar dışında hiç önermemektedir. Kılavuzlar ilk ilaç seçeneği olarak klomifeni önermekte ve tıbbi tedaviden bağımsız olarak yaşam tarzı değişikliğini vurgulamaktadır. Metformin tedavisi, başlangıçta bozulmuş glukoz toleransı sergileyen PCOS'lu kadınlarda tip 2 diabetes mellitus gelişme riskini azaltmaktadır. ⓘ
Diabetes mellitus ve gebelik
Gebelik sırasında metformin kullanımının tek başına insülin ile karşılaştırıldığı bir incelemede, hem anne hem de bebek için kısa vadeli güvenliğin iyi olduğu, ancak uzun vadeli güvenliğin belirsiz olduğu görülmüştür. Birkaç gözlemsel çalışma ve randomize kontrollü çalışma, metforminin gebelik diyabetinin yönetimi için insülin kadar etkili ve güvenli olduğunu bulmuştur. Bununla birlikte, bazı endişeler dile getirilmiştir ve metforminin hem anne hem de çocuk için uzun vadeli güvenliğine ilişkin kanıtlar eksiktir. İnsülin ile karşılaştırıldığında, metformin ile tedavi edilen gestasyonel diyabetli kadınlar daha az kilo alır ve gebelik sırasında preeklampsi gelişme olasılığı daha düşüktür. Metformin ile tedavi edilen kadınlardan doğan bebekler daha az viseral yağa sahiptir ve bu onları daha sonraki yaşamlarında insülin direncine daha az eğilimli hale getirebilir. Gestasyonel diyabet için metformin kullanımı, insülin tedavisine kıyasla daha küçük bebeklerle sonuçlanmıştır. Bununla birlikte, başlangıçta daha düşük doğum ağırlığına rağmen, hamilelik sırasında metformine maruz kalan çocukların doğumdan sonra büyümeleri hızlanmış ve çocukluğun ortalarında hamilelik sırasında insüline maruz kalanlara göre daha ağır olmuşlardır. Başlangıçtaki düşük doğum ağırlığını takiben karşılaştırmalı çocukları geride bırakan bu büyüme modeli, uzun vadeli kardiyometabolik hastalıklarla ilişkilendirilmiştir. ⓘ
Ağırlık değişimi
Metformin kullanımı tipik olarak kilo kaybı ile ilişkilidir. Antipsikotik ilaçlar olanzapin ve klozapinin neden olduğu kilo alımını önlemede güvenli ve etkili görünmektedir. Klozapin ile ilişkili kilo alımının metformin ile ılımlı bir şekilde tersine çevrilmesine rağmen, kilo alımının birincil olarak önlenmesi daha değerlidir. ⓘ
İnsülin ile birlikte kullanım
Metformin, hipoglisemi riskini artırsa da tip 1 diyabette insülin ihtiyacını azaltabilir. ⓘ
Kontrendikasyonlar
Metformin aşağıdaki kişilerde kontrendikedir:
- Ciddi böbrek yetmezliği (tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) 30 ml/dak/1.73 m2 'nin altında)
- Metformine karşı bilinen aşırı duyarlılık
- Koma olsun ya da olmasın, diyabetik ketoasidoz (kontrolsüz diyabetten kaynaklanan) dahil olmak üzere akut veya kronik metabolik asidoz ⓘ
Daha az şiddetli böbrek yetmezliği, 65 yaş ve üzeri kişiler, hipoksik durumlar (örn. akut konjestif kalp yetmezliği), aşırı alkol alımı, karaciğer yetmezliği, bazı ilaçların (örn. topiramat gibi karbonik anhidraz inhibitörleri) birlikte kullanımı, cerrahi ve diğer prosedürler veya iyotlu kontrast madde uygulanarak radyolojik çalışma yapılan kişilerde metformin kullanımına ilişkin uyarılar da verilmiştir. ⓘ
Metforminin, böbrek fonksiyonlarının bozulmasından kaynaklanan laktik asidoz riskinin artması nedeniyle iyotlu kontrast maddelerin kullanımını içeren herhangi bir işlemden önce (kontrastlı BT taraması veya anjiyogram gibi) geçici olarak kesilmesi önerilir; böbrek fonksiyonları yeterli ve stabil ise kontrast uygulamasından iki gün sonra metformine devam edilebilir. ⓘ
Advers etkiler
Metforminin en yaygın yan etkisi ishal, kramplar, bulantı, kusma ve şişkinlik artışı gibi gastrointestinal tahriştir; metformin diğer antidiyabetik ilaçların çoğundan daha yaygın olarak gastrointestinal yan etkilerle ilişkilidir. Metforminin en ciddi potansiyel yan etkisi laktik asidozdur; bu komplikasyon nadirdir ve bu vakaların büyük çoğunluğu metforminin kendisinden ziyade bozulmuş karaciğer veya böbrek fonksiyonu gibi durumlarla ilişkili görünmektedir. Metformin ciddi böbrek hastalığı olanlarda kullanım için onaylanmamıştır, ancak yine de böbrek sorunları olanlarda daha düşük dozlarda kullanılabilir. ⓘ
Gastrointestinal
Gastrointestinal rahatsızlık ciddi rahatsızlığa neden olabilir; en sık metformin ilk kez uygulandığında veya doz artırıldığında görülür. Rahatsızlık genellikle düşük dozda (1.0 ila 1.7 g/gün) başlanarak ve doz kademeli olarak artırılarak önlenebilir, ancak düşük dozlarda bile insanların %5'i metformini tolere edemeyebilir. Yavaş veya uzatılmış salımlı preparatların kullanılması tolere edilebilirliği artırabilir. ⓘ
Uzun süreli metformin kullanımı homosistein seviyelerinde artış ve B12 vitamini emilim bozukluğu ile ilişkilendirilmiştir. Daha yüksek dozlar ve uzun süreli kullanım B12 vitamini eksikliği insidansında artış ile ilişkilidir ve bazı araştırmacılar tarama veya önleme stratejileri önermektedir. ⓘ
Laktik asidoz
Rutin tıbbi bakım sırasında metformine maruz kalındığında laktik asidoz neredeyse hiç görülmez. Metforminle ilişkili laktik asidoz oranları 100.000 kişi/yılda yaklaşık dokuzdur ve bu oran genel popülasyondaki laktik asidoz oranına benzerdir. Sistematik bir incelemede, metformin ile laktik asidoz arasında kesin bir bağlantı olduğuna dair veri bulunmadığı sonucuna varılmıştır. ⓘ
Metformin, tahmini glomerüler filtrasyon hızının (eGFR) ciddiyetine göre metformin dozunun orantılı olarak azaltılması ve böbrek fonksiyonunun periyodik olarak değerlendirilmesi (örn. periyodik plazma kreatinin ölçümü) ile hafif ila orta derecede kronik böbrek hastalığı olan kişilerde genellikle güvenlidir. FDA, 30 ml/dakika/1.73 m2 eGFR sınırının altındaki daha ciddi kronik böbrek hastalıklarında metformin kullanımından kaçınılmasını önermektedir. Karaciğer tarafından laktat alımı metformin kullanımıyla azalır çünkü laktat, metforminin inhibe ettiği bir süreç olan hepatik glukoneogenez için bir substrattır. Sağlıklı bireylerde, bu hafif fazlalık diğer mekanizmalarla (bozulmamış böbrekler tarafından alım dahil) temizlenir ve kan laktat seviyelerinde önemli bir yükselme meydana gelmez. Böbrek fonksiyonları ciddi şekilde bozulmuşsa, metformin ve laktatın temizlenmesi azalır, her ikisinin de seviyeleri artar ve muhtemelen laktik asit birikimine neden olur. Metformin laktatın karaciğerden alımını azalttığından, laktik asidozu hızlandırabilecek herhangi bir durum kontrendikasyon oluşturur. Yaygın nedenler arasında alkolizm (NAD+ depolarının tükenmesi nedeniyle), kalp yetmezliği ve solunum hastalığı (yetersiz doku oksijenasyonu nedeniyle) yer alır; en yaygın neden ise böbrek hastalığıdır. ⓘ
Metforminle ilişkili laktat üretimi kalın bağırsakta da gerçekleşebilir ve bu da risk faktörleri olanlarda laktik asidoza potansiyel olarak katkıda bulunabilir. Ancak bunun klinik önemi bilinmemektedir ve metforminle ilişkili laktik asidoz riski çoğunlukla artmış bağırsak üretiminden ziyade azalmış hepatik alımla ilişkilendirilmektedir. ⓘ
Metforminle ilişkili laktik asidoz riski aşırı dozda metformin alınmasıyla da artar, ancak oldukça yüksek dozlar bile genellikle ölümcül değildir. ⓘ
Aşırı Doz
Doz aşımını takiben en sık görülen semptomlar kusma, ishal, karın ağrısı, taşikardi, uyuşukluk ve nadiren hipoglisemi veya hiperglisemidir. Metformin doz aşımının tedavisi genellikle destekleyicidir, çünkü spesifik bir antidot bilinmemektedir. Ciddi doz aşımlarında vücut dışı tedaviler önerilir. Metforminin düşük moleküler ağırlığı ve plazma proteinlerine bağlanmaması nedeniyle, bu teknikler metformini kan plazmasından uzaklaştırarak daha fazla laktat üretimini önleme avantajına sahiptir. ⓘ
Metformin, tedaviyi izlemek, zehirlenme tanısını doğrulamak veya adli ölüm soruşturmasına yardımcı olmak için kan, plazma veya serumda ölçülebilir. Kan veya plazma metformin konsantrasyonları genellikle terapötik doz alan kişilerde 1-4 mg/l, akut aşırı doz kurbanlarında 40-120 mg/l ve ölümlerde 80-200 mg/l aralığındadır. Kromatografik teknikler yaygın olarak kullanılmaktadır. ⓘ
Etkileşimler
H2-reseptör antagonisti simetidin, metforminin böbrekler tarafından temizlenmesini azaltarak metforminin plazma konsantrasyonunda bir artışa neden olur; hem metformin hem de simetidin vücuttan tübüler sekresyon yoluyla temizlenir ve her ikisi de, özellikle simetidinin katyonik (pozitif yüklü) formu, aynı taşıma mekanizması için rekabet edebilir. Küçük bir çift kör, randomize çalışmada antibiyotik sefaleksinin de benzer bir mekanizma ile metformin konsantrasyonlarını artırdığı bulunmuştur; teorik olarak diğer katyonik ilaçlar da aynı etkiyi yaratabilir. ⓘ
Metformin, mide motilitesi üzerindeki etkileri nedeniyle antikolinerjik ilaçlarla da etkileşime girer. Antikolinerjik ilaçlar mide hareketliliğini azaltarak ilaçların gastrointestinal sistemde geçirdiği süreyi uzatır. Bu bozulma, antikolinerjik bir ilacın varlığına kıyasla daha fazla metforminin emilmesine yol açabilir, böylece plazmadaki metformin konsantrasyonunu artırır ve yan etki riskini artırır. ⓘ
Farmakoloji
Etki mekanizması
Metforminin moleküler mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Birden fazla potansiyel etki mekanizması öne sürülmüştür: Mitokondriyal solunum zincirinin (kompleks I) inhibisyonu, AMP ile aktive olan protein kinazın (AMPK) aktivasyonu, protein kinaz A'nın (PKA) aktivasyonunun azalması ile siklik adenozin monofosfatın (cAMP) glukagon kaynaklı yükselmesinin inhibisyonu, Mitokondriyal gliserol-3-fosfat dehidrojenazın GPD2 varyantının kompleks IV aracılı inhibisyonu (böylece gliserol türevli hepatik glukoneogenezi azaltır) ve bağırsak mikrobiyotası üzerinde bir etki. Metformin ayrıca çoğu insanda kalori alımını azaltarak anoreksi etkisi gösterir. Metformin karaciğerde glukoneogenezi (glukoz üretimi) azaltır. Metformin, büyüme hormonu, adrenokortikotropik hormon, folikül uyarıcı hormon ve proopiomelanokortin ekspresyonunun hipofiz bezinden bazal salgılanmasını inhibe eder; bu da kısmen karaciğer, iskelet kası, endotel, yağ dokusu ve yumurtalıklar dahil olmak üzere dokular üzerindeki çoklu etkilerle insülin duyarlılaştırıcı etkisini açıklar. Tip 2 diyabetli ortalama bir hasta normal glukoneogenez oranının üç katına sahiptir; metformin tedavisi bunu üçte bir oranında azaltır. ⓘ
Metforminin karaciğer glikoz üretimi üzerindeki inhibitör etkisi için AMPK'nın aktivasyonu gerekliydi. AMPK, insülin sinyalizasyonunda, tüm vücut enerji dengesinde ve glikoz ve yağ metabolizmasında önemli rol oynayan bir enzimdir. AMPK aktivasyonu, küçük heterodimer ortağının ekspresyonunda bir artış için gerekliydi ve bu da hepatik glukoneojenik genler fosfoenolpiruvat karboksikinaz ve glukoz 6-fosfatazın ekspresyonunu inhibe etti. Metformin, AMPK agonisti olarak AICA ribonükleotid ile birlikte araştırmalarda sıklıkla kullanılmaktadır. Biguanidlerin AMPK aktivitesini artırma mekanizması belirsizliğini korumaktadır; ancak metformin sitozolik adenozin monofosfat (AMP) konsantrasyonunu artırır (toplam AMP veya toplam AMP/adenozin trifosfatta bir değişikliğin aksine). Metformin siklik AMP üretimini inhibe ederek glukagonun etkisini bloke eder ve böylece açlık glukoz seviyelerini düşürür. Metformin ayrıca diyabetik farelerde fekal mikrobiyal topluluk profilinde derin bir değişime neden olur ve bu muhtemelen glukagon benzeri peptid-1 salgılanması üzerindeki bir etki yoluyla etki tarzına katkıda bulunabilir. ⓘ
Metformin hepatik glukoz üretimini baskılamanın yanı sıra insülin duyarlılığını artırır, periferik glukoz alımını artırır (GLUT4 artırıcı faktörün fosforilasyonunu indükleyerek), yağ asidi oksidasyonunun insülin kaynaklı baskılanmasını azaltır ve gastrointestinal sistemden glukoz emilimini azaltır. Periferik glukoz kullanımının artması, insülin reseptörlerine daha iyi insülin bağlanmasına bağlı olabilir. Metformin tedavisinden sonra insülin bağlanmasındaki artış tip 2 diabetes mellitus hastalarında da gösterilmiştir. ⓘ
Metformin uygulaması iskelet kasındaki AMPK aktivitesini artırdığından, AMPK muhtemelen periferik insülin duyarlılığının artmasında da rol oynar. AMPK'nın GLUT4'ün plazma membranına yayılmasına neden olarak insülinden bağımsız glukoz alımına yol açtığı bilinmektedir. Metforminin bazı metabolik etkilerinin AMPK'dan bağımsız mekanizmalarla gerçekleştiği görülmektedir. ⓘ
Metformin, insülin duyarlılığı üzerindeki faydalı etkileri nedeniyle, PCOS'lu kadınlar gibi insülin direnci olan kadınlarda dolaylı antiandrojenik etkilere sahiptir. Bu tür kadınlarda testosteron seviyelerini %50'ye kadar düşürebilir. Bununla birlikte, bir Cochrane incelemesi, metforminin PCOS'lu kadınlarda androjen seviyelerini düşürmek için sadece biraz etkili olduğunu bulmuştur. ⓘ
Metforminin bağırsak bakterileri tarafından agmatin üretimini artırma etkisi gibi bağırsak mikrobiyomu üzerinde de önemli etkileri vardır, ancak bu mekanizmanın diğer mekanizmalara kıyasla göreceli önemi belirsizdir. ⓘ
Farmakokinetik
Metformin açlık koşullarında %50-60 oral biyoyararlanıma sahiptir ve yavaş emilir. Doruk plazma konsantrasyonlarına (Cmax) hemen salınımlı metformin alımından sonraki 1-3 saat içinde ve uzatılmış salınımlı formülasyonlarda 4-8 saat içinde ulaşılır. Metforminin plazma proteinlerine bağlanması, çok yüksek görünür dağılım hacminin (tek bir dozdan sonra 300-1000 l) yansıttığı gibi ihmal edilebilir düzeydedir. Kararlı duruma genellikle 1-2 gün içinde ulaşılır. ⓘ
Metformin 2.8 ve 11.5 asit ayrışma sabiti değerlerine (pKa) sahiptir, bu nedenle fizyolojik pH değerlerinde büyük ölçüde hidrofilik katyonik türler olarak bulunur. Metforminin pKa değerleri, onu kanda %0,01'den daha az noniyonize olan diğer bazik ilaçların çoğundan daha güçlü bir baz yapar. Ayrıca, noniyonize türün lipid çözünürlüğü, -1.43'lük düşük logP değerinin (oktanol ve su arasındaki noniyonize formun dağılım katsayısının log(10)'u) gösterdiği gibi hafiftir. Bu kimyasal parametreler düşük lipofilisiteye işaret eder ve sonuç olarak metforminin hücre membranlarından hızlı pasif difüzyonu olası değildir. Düşük lipid çözünürlüğünün bir sonucu olarak, hücrelere girebilmesi için SLC22A1 taşıyıcısına ihtiyaç duyar. Metforminin logP değeri fenformininkinden (-0,84) daha düşüktür çünkü metformin üzerindeki iki metil sübstitüenti, fenformindeki daha büyük feniletil yan zincirinden daha az lipofiliklik sağlar. Metforminin daha lipofilik türevleri, metforminden daha üstün oral absorpsiyona sahip ön ilaçların üretilmesi amacıyla halen araştırılmaktadır. ⓘ
Metformin metabolize edilmez. Vücuttan tübüler sekresyon yoluyla temizlenir ve idrarla değişmeden atılır; tek bir oral dozdan sonraki 24 saat içinde kan plazmasında saptanamaz. Plazmadaki ortalama eliminasyon yarı ömrü 6.2 saattir. Metformin, çok daha uzun bir eliminasyon yarı ömrü ile kırmızı kan hücrelerine dağılır (ve bu hücrelerde birikir): 17.6 saat (diyabetik olmayanlarda yapılan tek dozluk bir çalışmada 18.5 ila 31.5 saat arasında değiştiği bildirilmiştir). ⓘ
Bazı kanıtlar, insanlarda metforminin karaciğer konsantrasyonlarının, portal ven emilimi ve oral uygulamada karaciğer tarafından ilk geçiş alımı nedeniyle plazma konsantrasyonlarından iki ila üç kat daha yüksek olabileceğini göstermektedir. ⓘ
Kimya
Metformin hidroklorür (1,1-dimetilbiguanid hidroklorür) suda serbestçe çözünür, etanolde az çözünür, ancak aseton, eter veya kloroformda neredeyse çözünmez. Metforminin pKa değeri 12.4'tür. İlk olarak 1922 yılında tanımlanan metforminin olağan sentezi, dimetilamin hidroklorür ve 2-siyanoguanidinin ısı üzerinde tek pot reaksiyonunu içerir. ⓘ
Aron 1975 patentinde ve Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia'da açıklanan prosedüre göre, eşit miktarda dimetilamin ve 2-siyanoguanidin, konsantre bir çözelti oluşturmak için soğutularak toluen içinde çözülür ve eşit miktarda hidrojen klorür yavaşça eklenir. Karışım kendiliğinden kaynamaya başlar ve soğutulduktan sonra metformin hidroklorür %96 verimle çökelir. ⓘ
Türevler
IM156 olarak da bilinen yeni bir türev HL156A, tıbbi kullanım için potansiyel yeni bir ilaçtır. ⓘ
Tarihçe
Geri çekilen fenformin ve buformin ajanlarını da içeren antidiyabetik ilaçların biguanid sınıfı, birkaç yüzyıldır halk tıbbında kullanılan bir bitki olan Fransız leylak veya keçi üzümü (Galega officinalis) kökenlidir. G. officinalis'in kendisi bu ilaçlardan herhangi birini içermez, ancak izoamilen guanidin içerir; fenformin, buformin ve metformin, iki guanidin molekülünden oluşan kimyasal olarak sentezlenmiş bileşiklerdir ve bitki kaynaklı ana bileşikten daha lipofiliktir. ⓘ
Metformin bilimsel literatürde ilk olarak 1922 yılında Emil Werner ve James Bell tarafından N,N-dimetilguanidin sentezinde bir ürün olarak tanımlanmıştır. 1929'da Slotta ve Tschesche, tavşanlarda şeker düşürücü etkisini keşfetmiş ve üzerinde çalıştıkları en güçlü biguanid analoğu olduğunu bulmuşlardır. Bu sonuç, sentalin gibi diğer guanidin analoglarının devreye girmesi ve kısa sürede insülinin gölgesinde kalması nedeniyle tamamen unutuldu. ⓘ
Metformine olan ilgi 1940'ların sonunda yeniden başladı. 1950'de metforminin, diğer bazı benzer bileşiklerin aksine, hayvanlarda kan basıncını ve kalp atış hızını düşürmediği görüldü. O yıl Filipinli doktor Eusebio Y. Garcia grip tedavisinde metformin (Fluamine adını verdi) kullandı; ilacın "kan şekerini minimum fizyolojik sınıra indirdiğini" ve toksik olmadığını belirtti. Garcia, metforminin bakteriyostatik, antiviral, antimalaryal, antipiretik ve analjezik etkilere sahip olduğuna inanıyordu. Polonyalı farmakolog Janusz Supniewski 1954 yılında yayınladığı bir dizi makalede kan şekerini düşürmek de dahil olmak üzere bu etkilerin çoğunu doğrulayamamıştır. Bunun yerine insanlarda antiviral etkiler gözlemlemiştir. ⓘ
Fransız diyabetolog Jean Sterne, G. officinalis'ten izole edilen ve yapı olarak metforminle akraba olan bir alkaloid olan galeginin antihiperglisemik özelliklerini incelemiş ve synthalinler geliştirilmeden önce antidiyabetik olarak kısa süreli kullanım görmüştür. Daha sonra Paris'teki Laboratoires Aron'da çalışırken, Garcia'nın raporu onu metformin ve birkaç biguanid analoğunun kan şekerini düşürücü aktivitesini yeniden araştırmaya sevk etti. Sterne, metformini diyabet tedavisi için insanlar üzerinde deneyen ilk kişiydi; ilaç için "Glucophage" (glikoz yiyen) adını kullandı ve sonuçlarını 1957'de yayınladı. ⓘ
Metformin 1958 yılında İngiliz Ulusal Formülerinde yer almıştır. İngiltere'de Rona adlı küçük bir Aron yan kuruluşu tarafından satıldı. ⓘ
Metformine olan geniş ilgi, 1970'lerde diğer biguanidlerin geri çekilmesine kadar yeniden canlanmadı. Metformin 1972 yılında Kanada'da onaylandı, ancak 1994 yılına kadar ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından tip 2 diyabet için onay almadı. Bristol-Myers Squibb tarafından lisans altında üretilen Glucophage, 3 Mart 1995 tarihinden itibaren ABD'de pazarlanan ilk markalı metformin formülasyonudur. Jenerik formülasyonlar artık birçok ülkede mevcuttur ve metforminin dünyanın en yaygın reçete edilen antidiyabetik ilacı haline geldiğine inanılmaktadır. ⓘ
Toplum ve kültür
Çevresel
Metformin ve ana dönüşüm ürünü guanylurea atık su arıtma tesisi atık sularında bulunur ve yüzey sularında düzenli olarak tespit edilir. Bir Alman nehrinde 200 μg/l'nin üzerinde guanylurea konsantrasyonları ölçülmüş olup, bu değerler sucul ortamlarda farmasötik dönüşüm ürünleri için rapor edilen en yüksek değerler arasındadır. ⓘ
Formülasyonlar
"Metformin" adı bu ilaç için BAN, USAN ve INN'dir ve çeşitli ticari isimler altında satılmaktadır. Yaygın marka isimleri arasında ABD'de Glucophage, Riomet, Fortamet ve Glumetza bulunmaktadır. Dünyanın diğer bölgelerinde Obimet, Gluformin, Dianben, Diabex, Diaformin, Metsol, Siofor, Metfogamma ve Glifor da bulunmaktadır. Piyasada Metformin'in çeşitli formülasyonları mevcuttur ve sıvı form hariç hepsinin jenerik eşdeğerleri vardır. Metformin IR (hemen salınımlı) 500, 850 ve 1000 mg'lık tabletler halinde bulunurken, Metformin XR (uzatılmış salınımlı) 500, 750 ve 1000 mg'lık güçlerde mevcuttur (ABD'de Fortamet, Glumetza ve Glucophage XR olarak da satılmaktadır). Uzatılmış salımlı formülasyonun kullanımı, yaygın gastrointestinal yan etkilere karşı koymanın yanı sıra hap yükünü azaltarak uyumu artırmak ve dolayısıyla hapın daha büyük olması pahasına uyumu artırabilir. Ayrıca sıvı metformin (ABD'de sadece Riomet olarak satılmaktadır) de mevcuttur ve 5 mL çözelti 500 mg'lık bir tabletle aynı miktarda ilaç içermektedir. Sıvı formun kullanımı, fiziksel veya psikolojik yutma sorunları olan kişilerin ilacı almasına yardımcı olmak veya ilacı almak için gereken adım sayısını potansiyel olarak azaltmak için faydalı olabilir. ⓘ
Diğer ilaçlarla kombinasyon
Tip 2 diyabet için kullanıldığında, metformin genellikle diğer ilaçlarla birlikte reçete edilir. ⓘ
Hap yükünü azaltma, maliyeti düşürme ve uygulamayı basitleştirme potansiyeline sahip sabit doz kombinasyonları olarak birkaçı mevcuttur. ⓘ
Rosiglitazon
Metformin ve rosiglitazon kombinasyonu 2002 yılında piyasaya sürülmüştür ve GlaxoSmithKline tarafından Avandamet olarak veya jenerik bir ilaç olarak satılmaktadır. Formülasyonlar 500/1, 500/2, 500/4, 1000/2 ve 1000 mg/4 mg metformin/rosiglitazon şeklindedir. ⓘ
2009 yılına gelindiğinde en popüler metformin kombinasyonu haline gelmiştir. ⓘ
2005 yılında, Avandamet'in üretildiği fabrikada yapılan denetimlerde iyi üretim uygulamalarının ihlal edildiğinin tespit edilmesi üzerine stoklar piyasadan kaldırılmıştır. İlaç çifti ayrı ayrı reçete edilmeye devam etti ve Avandamet o yılın sonunda tekrar piyasaya sunuldu. Teva'nın jenerik metformin/rosiglitazon formülasyonu FDA'dan geçici onay aldı ve 2012'nin başlarında piyasaya çıktı. ⓘ
Ancak, 2007 yılında ilacın kullanımını kalp krizi riskinin artmasıyla ilişkilendiren bir meta-analizin ardından, rosiglitazon içeren ilaçların güvenliği konusunda endişeler ortaya çıkmıştır. Eylül 2010'da Avrupa İlaç Ajansı, rosiglitazonun faydaları artık risklerinden daha ağır basmadığı için ilacın Avrupa pazarından askıya alınmasını tavsiye etti. ⓘ
İlaç 2010 yılında Birleşik Krallık ve Hindistan'da, 2011 yılında ise Yeni Zelanda ve Güney Afrika'da piyasadan çekilmiştir. Kasım 2011'den Kasım 2013'e kadar FDA, rosiglitazon veya metformin/rosiglitazonun reçetesiz satılmasına izin vermemiştir; ayrıca, üreticilerin hastaları kullanımıyla ilişkili riskler konusunda bilgilendirmesi ve ilacın belirli eczaneler aracılığıyla posta siparişiyle satın alınması gerekmiştir. ⓘ
Kasım 2013'te FDA, ilaçla ilişkili yüksek kalp krizi veya ölüm riski göstermeyen 2009 RECORD klinik çalışmasının (altı yıllık, açık etiketli randomize kontrollü bir çalışma) sonuçlarını gözden geçirdikten sonra rosiglitazon üzerindeki önceki kısıtlamalarını kaldırmıştır. ⓘ
Pioglitazon
Metformin ve pioglitazon kombinasyonu (Actoplus Met, Piomet, Politor, Glubrava) ABD ve Avrupa Birliği'nde mevcuttur. ⓘ
DPP-4 inhibitörleri
Dipeptidil peptidaz-4 inhibitörleri dipeptidil peptidaz-4'ü inhibe eder ve böylece glukagon ve kan glukoz seviyelerini düşürür. ⓘ
Metformin ile kombine edilen DPP-4 inhibitörleri arasında sitagliptin/metformin kombinasyonu (Janumet), saksagliptin/metformin kombinasyonu (Kombiglyze XR, Komboglyze) ve alogliptin/metformin kombinasyonu (Kazano, Vipdomet) bulunmaktadır. ⓘ
Metformin hidroklorür ile kombine edilen linagliptin Jentadueto markası altında satılmaktadır. Ağustos 2021 itibariyle, linagliptin/metformin ABD'de jenerik bir ilaç olarak mevcuttur. ⓘ
Sülfonilüreler
Sülfonilüreler pankreastaki beta hücrelerinden insülin salınımını artırarak etki eder. Metformin tek başına normal kan glikoz seviyelerine ulaşmada yeterince etkili değilse, genellikle ikincil tedavi olarak kullanılabilirler. ⓘ
Metformin, sülfonilüreler glipizid (Metaglip) ve glibenklamid (US: glyburide) (Glucovance) ile birlikte kullanılabilir. Metformin/glipizid ve metformin/glibenklamidin jenerik formülasyonları mevcuttur (ikincisi daha popülerdir). ⓘ
Meglitinid
Meglitinidler pankreastaki beta hücrelerine bağlandıkları için sülfonilürelere benzerler, ancak amaçlanan reseptöre bağlanma bölgesi ve ilaçların reseptöre yakınlıkları bakımından farklılık gösterirler. Sonuç olarak, sülfonilürelere kıyasla daha kısa etki süresine sahiptirler ve insülin salgılamaya başlamak için daha yüksek kan glikoz seviyeleri gerektirirler. Nateglinid ve repanglinid olarak bilinen her iki meglitinid de metformin ile kombine edilmiş formülasyonlar halinde satılmaktadır. Repaglinid/metformin kombinasyonu Prandimet veya jenerik eşdeğeri olarak satılmaktadır. ⓘ
Üçlü kombinasyon
Metforminin dapagliflozen ve saksagliptin ile kombinasyonu Amerika Birleşik Devletleri'nde Qternmet XR olarak mevcuttur. ⓘ
Metforminin pioglitazon ve glibenklamid ile kombinasyonu Hindistan'da Accuglim-MP, Adglim MP ve Alnamet-GP ve Filipinler'de Tri-Senza olarak mevcuttur. ⓘ
Metforminin pioglitazon ve lipoik asit ile kombinasyonu Türkiye'de Pional olarak mevcuttur. ⓘ
Safsızlıklar
Aralık 2019'da ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), ABD dışında üretilen bazı metformin ilaçlarının düşük seviyelerde olası insan kanserojeni olarak sınıflandırılan N-nitrosodimetilamin (NDMA) adlı bir nitrozamin safsızlığı içerebileceğini öğrendiğini duyurdu. Health Canada, metformindeki NDMA seviyelerini değerlendirdiğini duyurdu. ⓘ
Şubat 2020'de FDA, test edilen bazı metformin örneklerinde kabul edilebilir günlük alım miktarını aşmayan NDMA seviyeleri buldu. ⓘ
Şubat 2020'de Health Canada, Apotex hemen salınımlı metforminin geri çağrıldığını duyurmuş, bunu Mart ayında Ranbaxy metforminin ve Mart ayında Jamp metforminin geri çağrılması izlemiştir. ⓘ
29 Mayıs 2020'de FDA beş şirketten sürekli salımlı metformin ürünlerini gönüllü olarak geri çağırmalarını istemiştir. Bu beş şirketin isimleri açıklanmadı, ancak FDA'yı metformindeki bu kontaminant konusunda bir Vatandaş Dilekçesi yoluyla ilk kez uyaran eczane olan Valisure'a gönderilen bir mektupta bu şirketlerin Amneal Pharmaceuticals, Actavis Pharma, Apotex Corp, Lupin Pharma ve Marksans Pharma Limited olduğu ortaya çıktı. ⓘ
Haziran 2020'de FDA, test ettiği metformin ürünlerindeki NDMA miktarlarını gösteren laboratuvar sonuçlarını yayınladı. Bazı ER metformin lotlarında NDMA bulmuştur ve şirketlere NDMA seviyeleri kabul edilebilir alım sınırı olan günde 96 nanogramın üzerinde olan lotları geri çağırmalarını tavsiye etmektedir. FDA ayrıca metformin test sonuçlarını paylaşmak için uluslararası düzenleyicilerle işbirliği yapıyor. ⓘ
Temmuz 2020'de Lupin Pharmaceuticals, test edilen numunelerde kabul edilemez derecede yüksek NDMA seviyeleri tespit ettikten sonra tüm metformin lotlarını (partilerini) geri çekti. ⓘ
Ağustos 2020'de Bayshore Pharmaceuticals iki parti tableti geri çağırmıştır. ⓘ
Araştırma
Metformin, aşağıdakiler de dahil olmak üzere birçok başka durum üzerindeki etkileri açısından incelenmiştir:
- Alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığı
- Erken ergenlik
- Kanser
- Diyabetli kişilerde kardiyovasküler hastalık
- Yaşlanma ⓘ
Metformin, frajil X sendromlu kişilerde vücut ağırlığını azaltabilirken, nörolojik veya psikiyatrik semptomları iyileştirip iyileştirmediği belirsizdir. Metforminin yaşlanma üzerindeki etkileri in vivo olarak (C. elegans ve cırcır böcekleri) incelenmiştir. 2017 yılında yapılan bir inceleme, metformin alan diyabetli kişilerin tüm nedenlere bağlı ölüm oranlarının daha düşük olduğunu ortaya koymuştur. Ayrıca, diğer tedavileri alanlara kıyasla kanser ve kardiyovasküler hastalıklarda azalma görülmüştür. ⓘ