Olanzapin

Olanzapin ⓘ
Sistematik (IUPAC) adı
	2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine
Kimlik belirteçleri
CAS numarası	132539-06-1
ATC kodu	ÖnEkSonEk, ...
PubChem	4585
DrugBank	DB00334
Kimyasal özellikler
Kimyasal formül	C17H20N4S
Moleküler ağırlık	312.439 g/mol
Farmakokinetik özellikler
Biyoyararlanım	87%
Proteine bağlanma	93%
Yarılanma ömrü	33 saat, 51.8 saat (yaşlı)
Atılma	İdrar (% 57,% 7 değişmemiş ilaç), dışkı (% 30)
	g; t; d;

Olanzapin ⓘ
Klinik veriler
Ticari isimler	Zyprexa, diğerleri
AHFS/Drugs.com	Monografi
MedlinePlus	a601213
Lisans verileri	AB EMA: INN'e göre; US DailyMed: Olanzapine; ABD FDA: Olanzapin;
Hamilelik; Kategori	AU: C; ;
Rotaları; YÖNETİM	Ağız yoluyla, kas içi enjeksiyon
İlaç sınıfı	Atipik antipsikotik
ATC kodu	N05AH03 (WHO) ;
Yasal statü
Yasal statü	AU: S4 (Sadece reçeteli); CA: ℞-sadece; NZ: Reçeteli ilaç; BIRLEŞIK KRALLIK: POM (Sadece reçete ile); ABD: ℞-sadece; AB: Yalnızca Rx ;
Farmakokinetik veriler
Biyoyararlanım	60-65%
Protein bağlama	93%
Metabolizma	Karaciğer (doğrudan glukuronidasyon ve CYP1A2 aracılı oksidasyon)
Eliminasyon yarı ömrü	33 saat, 51,8 saat (yaşlılar)
Boşaltım	İdrar (%57; değişmemiş ilaç olarak %7), dışkı (%30)
Tanımlayıcılar
	IUPAC adı 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine;
CAS Numarası	132539-06-1 ;
PubChem CID	4585;
IUPHAR/BPS	47;
DrugBank	DB00334 ;
ChemSpider	10442212 ;
UNII	N7U69T4SZR;
KEGG	D00454 ;
ChEBI	CHEBI:7735 ;
ChEMBL	ChEMBL715 ;
Kimyasal ve fiziksel veriler
Formül	C17H20N4S
Molar kütle	312,44 g-mol-1
3D model (JSmol)	İnteraktif görüntü;
Erime noktası	195 °C (383 °F)
Suda çözünürlük	Suda pratik olarak çözünmez mg/mL (20 °C)
	GÜLÜMSEMELER CN1CCN(CC1)C/2=N/c4ccccc4Nc3sc(C)cc\23;
	InChI InChI=1S/C17H20N4S/c1-12-11-13-16(21-9-7-20(2)8-10-21)18-14-5-3-4-6-15(14)19-17(13)22-12/h3-6,11,19H,7-10H2,1-2H3 ; Anahtar:KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N ;
	(bu nedir?) (doğrulayın)

Olanzapin (diğerlerinin yanı sıra Zyprexa ticari adıyla satılır) öncelikle şizofreni ve bipolar bozukluk tedavisinde kullanılan atipik bir antipsikotiktir. Şizofreni için, hem yeni başlayan hastalık hem de uzun süreli bakım için kullanılabilir. Ağız yoluyla veya kas içine enjeksiyon yoluyla alınır. ⓘ

Yaygın yan etkileri arasında kilo alma, hareket bozuklukları, baş dönmesi, yorgun hissetme, kabızlık ve ağız kuruluğu yer alır. Diğer yan etkiler arasında ayakta düşük kan basıncı, alerjik reaksiyonlar, nöroleptik malign sendrom, yüksek kan şekeri, nöbetler, jinekomasti, erektil disfonksiyon ve tardif diskinezi yer alır. Demansı olan yaşlı kişilerde kullanımı ölüm riskini artırır. Hamileliğin ilerleyen dönemlerinde kullanılması, doğumdan sonra bir süre bebekte hareket bozukluğuna neden olabilir. Nasıl çalıştığı tam olarak bilinmemekle birlikte, dopamin ve serotonin reseptörlerini bloke eder. ⓘ

Olanzapin 1991 yılında patentlenmiş ve 1996 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde tıbbi kullanım için onaylanmıştır. Jenerik bir ilaç olarak mevcuttur. 2019 yılında, 3 milyondan fazla reçete ile Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen 185. ilaç olmuştur. Lilly ayrıca olanzapini fluoksetin ile sabit doz kombinasyonu halinde olanzapin/fluoksetin (Symbyax) olarak pazarlamaktadır. ⓘ

Tıbbi kullanımlar

Şizofreni

Şizofreni için ilk basamak psikiyatrik tedavi antipsikotik ilaçlardır ve olanzapin de bu ilaçlardan biridir. Olanzapin şizofreni semptomlarını azaltmada, akut alevlenmeleri tedavi etmede ve erken başlangıçlı şizofreniyi tedavi etmede etkili görünmektedir. Bununla birlikte, idame tedavisinin yararlılığını belirlemek zordur, çünkü denemelerdeki kişilerin yarısından fazlası 6 haftalık tamamlanma tarihinden önce bırakmaktadır. Olanzapin (klozapin gibi) ile tedavi, şizofreni tedavisinde kullanılan diğer ikinci nesil antipsikotik ilaçların çoğuna kıyasla kilo alımında artışa ve glikoz ve kolesterol seviyelerinde yükselmeye neden olabilir. ⓘ

Karşılaştırma

Ulusal Sağlık ve Bakım Mükemmelliği Enstitüsü, İngiliz Psikofarmakoloji Derneği ve Dünya Biyolojik Psikiyatri Dernekleri Federasyonu, nüksün önlenmesinde antipsikotikler arasında çok az etkinlik farkı görüldüğünü öne sürmekte ve spesifik antipsikotik seçiminin kişinin tercihine ve ilacın yan etki profiline göre yapılmasını tavsiye etmektedir. ABD Sağlık Hizmetleri Araştırma ve Kalite Ajansı, olanzapinin pozitif semptomların ve genel psikopatolojinin tedavisinde veya genel değerlendirmede haloperidolden farklı olmadığı, ancak negatif ve depresif semptomların tedavisinde daha üstün olduğu sonucuna varmıştır. Tipik antipsikotiklere göre hareket bozukluklarına yol açma riski daha düşüktür. ⓘ

2013 yılında şizofrenide kullanılan on beş antipsikotik ilaç arasında yapılan bir karşılaştırmada olanzapin etkinlik açısından üçüncü sırada yer almıştır. Risperidondan (dördüncü) %5 daha etkili, haloperidol, ketiapin ve aripiprazolden %24-27 daha etkili ve klozapinden (birinci) %33 daha az etkili bulunmuştur. 2013 yılında yapılan bir ilk bölüm şizofreni derlemesinde olanzapinin haloperidole göre daha düşük tedaviyi bırakma oranı, kısa vadeli semptomlarda azalma, yanıt oranı, negatif semptomlar, depresyon, bilişsel işlev, zayıf etkinlik nedeniyle tedaviyi bırakma ve uzun vadeli nüks açısından üstün olduğu, ancak pozitif semptomlar veya klinik global izlenim (CGI) skoru açısından üstün olmadığı sonucuna varılmıştır. Buna karşılık, havuzlanmış ikinci nesil antipsikotikler birinci nesil antipsikotiklere karşı sadece tedaviyi bırakma, negatif semptomlar (devlet destekli çalışmalara kıyasla endüstri destekli çalışmalarda çok daha büyük bir etki görülmüştür) ve biliş puanlarında üstünlük göstermiştir. Olanzapin daha az ekstrapiramidal yan etkiye ve daha az akatiziye neden olmuş, ancak haloperidole kıyasla önemli ölçüde daha fazla kilo alımına, serum kolesterol artışına ve trigliserit artışına neden olmuştur. ⓘ

2012 yılında yapılan bir derlemede, on atipik antipsikotik arasında yalnızca klozapin, olanzapin ve risperidonun birinci nesil antipsikotiklerden daha iyi olduğu sonucuna varılmıştır. 2011 yılında yapılan bir derleme, ne birinci ne de ikinci nesil antipsikotiklerin CGI skorlarında klinik olarak anlamlı değişiklikler üretmediği sonucuna varmış, ancak olanzapin ve amisülpridin PANSS ve BPRS bataryaları üzerinde diğer beş ikinci nesil antipsikotikten veya havuzlanmış birinci nesil antipsikotiklerden daha büyük etkiler ürettiğini bulmuştur. 2010 yılında yapılan bir Cochrane sistematik incelemesi, olanzapinin aripiprazol, ketiapin, risperidon ve ziprasidon ile karşılaştırıldığında etkinlik açısından hafif bir avantaja sahip olabileceğini bulmuştur. Olanzapin, amisülpirid ve klozapin ile karşılaştırıldığında etkinlik açısından herhangi bir fark tespit edilmemiştir. En az altı ay ve ortanca süresi 52 hafta olan dokuz yayınlanmış çalışmanın 2014 yılında yapılan bir meta-analizinde olanzapin, ketiapin ve risperidonun bilişsel işlev üzerinde amisülpirid ve haloperidolden daha iyi etkileri olduğu sonucuna varılmıştır. ⓘ

Bipolar bozukluk

Olanzapin, Ulusal Sağlık ve Bakım Mükemmelliği Enstitüsü tarafından bipolar bozuklukta akut mani tedavisi için ilk basamak tedavi olarak önerilmektedir. Önerilen diğer ilk basamak tedaviler haloperidol, ketiapin ve risperidondur. Akut bipolar depresyon için birinci basamak tedavi olarak fluoksetin ile kombinasyon halinde ve bipolar bozukluğun idame tedavisi için tek başına ikinci basamak tedavi olarak önerilmektedir. ⓘ

Duygudurum ve Anksiyete Tedavileri Ağı, olanzapini bipolar bozuklukta birinci basamak idame tedavisi olarak ve olanzapinin fluoksetin ile kombinasyonunu bipolar depresyon için ikinci basamak tedavi olarak önermektedir. ⓘ

Bipolar bozukluğu olan hastalarda idame tedavisi olarak olanzapinin etkinliği üzerine bir inceleme 2006 yılında Dando & Tohen tarafından yayınlanmıştır. 2014 yılında yapılan bir meta-analiz, fluoksetin ile birlikte olanzapinin, analize dahil edilen dokuz bipolar depresyon tedavisi arasında en etkili tedavi olduğu sonucuna varmıştır. ⓘ

Diğer kullanımlar

Olanzapin, anoreksiya nervozalı zayıf yetişkin ayaktan hastalarda kilo alımını teşvik etmede yararlı olabilir. Ancak, psikolojik semptomlarda herhangi bir iyileşme kaydedilmemiştir. ⓘ

Olanzapinin şizofreni ve şizoaffektif bozukluğu olan bireylerde bir dizi anksiyete ve depresif semptomun ele alınmasında yararlı olduğu gösterilmiştir ve o zamandan beri bir dizi duygudurum ve anksiyete bozukluğunun tedavisinde kullanılmaktadır. Olanzapin, lityum veya valproattan daha az etkili değildir ve bipolar bozukluğun tedavisinde plasebodan daha etkilidir. Tourette sendromu ve kekemelik için de kullanılmıştır. ⓘ

Olanzapin, otizmde hiperaktivite, agresif davranış ve tekrarlayan davranışların tedavisi için incelenmiştir. ⓘ

Olanzapin, uykuya dalma ve uykuda kalma güçlüğü de dahil olmak üzere uykusuzluk tedavisi için sıklıkla etiket dışı olarak reçete edilir. Olanzapin ile yaşanan gündüz sedasyonu genellikle ketiapin ve lurasidon ile karşılaştırılabilir düzeydedir ve klinik çalışmalarda sık görülen bir şikayettir. Bazı vakalarda olanzapine bağlı sedasyon, kişilerin her gün tutarlı bir saatte uyanma yeteneğini bozmuştur. Uykusuzluğun tedavisinde etkili olduğuna dair bazı kanıtlar görülmüştür, ancak uzun vadeli çalışmalara (özellikle güvenlik açısından) hala ihtiyaç vardır. ⓘ

Olanzapinin, kusma riski yüksek olan kemoterapi alan kişilerde antiemetik rejimlerde kullanılması önerilmiştir. ⓘ

Spesifik popülasyonlar

Hamilelik ve emzirme dönemi

Olanzapin, herhangi bir atipik antipsikotik arasında en yüksek plasental maruziyetle ilişkilidir. Buna rağmen, mevcut kanıtlar gebelik sırasında güvenli olduğunu göstermektedir, ancak kanıtlar yüksek derecede güvenle bir şey söylemek için yeterince güçlü değildir. Olanzapin kilo alımı ile ilişkilidir ve son çalışmalara göre olanzapin ile tedavi edilen hastaların yavruları nöral tüp defektleri (örn. spina bifida) açısından yüksek risk altında olabilir. Olanzapin anne sütünde salgılandığı için olanzapin alan kadınların emzirmemesi tavsiye edilmektedir ve bir çalışmada bebeğin maruziyetinin annenin maruziyetinin yaklaşık %1,8'i olduğu bulunmuştur. ⓘ

Yaşlılarda

İngiltere'deki İlaç Güvenliği Komitesi 2004 yılında, inme riskinin arttığını gerekçe göstererek, her ikisi de atipik antipsikotik ilaçlar olan olanzapin ve risperidonun demanslı yaşlı hastalara verilmemesi gerektiği konusunda bir uyarı yayınlamıştır. ABD'de olanzapin, yaşlı hastalarda ölüm riskinin artması nedeniyle bir kara kutu uyarısıyla birlikte gelmektedir. Demansa bağlı psikozu olan hastalarda kullanımı onaylanmamıştır. Haziran 2008'de BBC tarafından yapılan bir araştırma, bu tavsiyenin İngiliz doktorlar tarafından yaygın olarak göz ardı edildiğini ortaya koymuştur. Kanıtlar, yaşlıların aripiprazol ve risperidona kıyasla olanzapin ile kilo alma olasılığının daha yüksek olduğunu göstermiştir. ⓘ

Yan etkiler

Olanzapinin başlıca yan etkisi, bazı vakalarda derin olabilen ve/veya kan-lipit ve kan-şeker profillerinde dengesizlikle ilişkili olabilen kilo alımıdır (bkz. bölüm metabolik etkiler). 15 antipsikotik ilacın (APD) etkinliği ve toleransı üzerine 2013 yılında yapılan bir meta-analizde, 0,74'lük bir SMD ile karşılaştırıldığında, 15 APD arasında en yüksek kilo alma eğilimine sahip olduğu bulunmuştur. Ekstrapiramidal yan etkiler, potansiyel olarak ciddi olmakla birlikte, olanzapinden nadiren görülür, ancak titreme ve kas sertliğini içerebilir. ⓘ

Akut miyokard enfarktüsü, bradikardi, yeni geçirilmiş kalp ameliyatı, şiddetli hipotansiyon, hasta sinüs sendromu ve kararsız anjinada IM enjeksiyonla kullanılması önerilmez. ⓘ

Bazı hasta grupları olanzapin ve genel olarak antipsikotiklerin yan etkileri açısından yüksek risk altındadır. Olanzapin, diabetes mellituslu kişilerde önemsiz olmayan yüksek kan şekeri üretebilir. Benzer şekilde, yaşlılarda düşme ve kaza sonucu yaralanma riski daha yüksektir. Olanzapin ile nispeten nadir görülmesine rağmen, genç erkeklerde distonik reaksiyon riski daha yüksek görünmektedir. Olanzapin de dahil olmak üzere çoğu antipsikotik, vücudun doğal termoregülatör sistemlerini bozabilir, böylece durumlar (sıcağa maruz kalma, yorucu egzersiz) ortaya çıktığında tehlikeli seviyelere çıkmasına izin verebilir. ⓘ

Diğer yan etkiler arasında galaktore, amenore, jinekomasti ve erektil disfonksiyon (iktidarsızlık) yer alır. ⓘ

Paradoksal etkiler

Olanzapin ciddi akıl hastalıklarını tedavi etmek için terapötik olarak kullanılır. Bazen, tam tersi bir etkiye sahip olabilir ve küçük bir alt grup insanda kişilik, düşünce veya davranışta olağandışı değişikliklere neden olan ciddi paradoksal reaksiyonlara yol açabilir; halüsinasyonlar ve intiharla ilgili aşırı düşünceler de olanzapin kullanımıyla ilişkilendirilmiştir. ⓘ

İlaç kaynaklı OKB

Birçok farklı ilaç türü, daha önce hiç semptomları olmayan hastalarda saf obsesif-kompulsif bozukluk (OKB) yaratabilir veya indükleyebilir. Mental Bozuklukların Tanısal ve İstatistiksel El Kitabı, Beşinci Baskı'da (2013) OKB ile ilgili yeni bir bölüm artık özellikle ilaca bağlı OKB'yi içermektedir. ⓘ

Olanzapin (Zyprexa) gibi atipik antipsikotiklerin (ikinci nesil antipsikotikler) hastalarda de novo OKB'ye neden olduğu kanıtlanmıştır. ⓘ

Metabolik etkiler

ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), tüm atipik antipsikotiklerin, her ikisi de metabolik sendrom faktörleri olan hiperglisemi ve diyabet gelişme riski hakkında bir uyarı içermesini zorunlu kılmaktadır. Bu etkiler, ilaçların kilo alımını tetikleme kabiliyetiyle ilişkili olabilir, ancak kilo alımı olmaksızın metabolik değişikliklere dair bazı raporlar da mevcuttur. Çalışmalar olanzapinin, yaygın olarak reçete edilen diğer bir atipik antipsikotik olan risperidona göre diyabete neden olma ve diyabeti şiddetlendirme açısından daha büyük bir risk taşıdığını göstermiştir. Tüm atipik antipsikotikler arasında olanzapin, çeşitli ölçümlere dayanarak kilo alımına neden olma olasılığı en yüksek olanlardan biridir. Bu etki insanlarda ve olanzapin kaynaklı metabolik yan etkilerin hayvan modellerinde doza bağlıdır. Olanzapine bağlı diyabetik ketoasidoz ile ilgili bazı vaka raporları bulunmaktadır. Olanzapin insülin duyarlılığını azaltabilir, ancak 3 haftalık bir çalışma bunu yalanlıyor gibi görünmektedir. Ayrıca trigliserit düzeylerini de artırabilir. ⓘ

Kilo alımına rağmen, çok merkezli, randomize büyük bir Ulusal Akıl Sağlığı Enstitüsü çalışması olanzapinin semptomları kontrol etmede daha iyi olduğunu bulmuştur çünkü hastaların olanzapinde kalma olasılığı diğer ilaçlara göre daha yüksektir. Küçük, açık etiketli, randomize olmayan bir çalışma, olanzapinin ağızda çözünen tabletlerle alınmasının daha az kilo alımına neden olabileceğini öne sürmektedir, ancak bu kör bir deney ortamında kanıtlanmamıştır. ⓘ

Enjeksiyon sonrası deliryum/sedasyon sendromu

Enjeksiyon sonrası deliryum/sedasyon sendromu (PDSS) olanzapinin uzun etkili enjektabl formülasyonu olan olanzapin pamoata özgü nadir bir sendromdur. Olanzapin pamoat ile PDSS insidansının uygulamaların %0,07'si olduğu tahmin edilmektedir ve aynı riski taşımadığı görülen diğer ikinci nesil, uzun etkili antipsikotikler (örn. paliperidon palmitat) arasında benzersizdir. PDSS, deliryum belirtileri (örn. kafa karışıklığı, konuşma güçlüğü ve koordinasyonsuz hareketler) ve sedasyon ile karakterizedir. PDSS'li kişilerin çoğunda hem deliryum hem de sedasyon görülür (%83). PDSS'ye daha az özgü olmakla birlikte, vakaların çoğunda (%67) genel bir rahatsızlık hissi söz konusudur. PDSS, olanzapin pamoatın kas dokusundan yavaşça dağılması yerine daha hızlı etki gösterebileceği kan dolaşımına yanlışlıkla enjekte edilmesi ve emilmesi nedeniyle ortaya çıkabilir. Olanzapin pamoat için uygun, kas içi enjeksiyon tekniğinin kullanılması PDSS riskini azaltmaya yardımcı olur, ancak tamamen ortadan kaldırmaz. Bu nedenle FDA, olanzapin pamoat enjekte edilen kişilerin PDSS oluşması durumunda uygulamadan sonra 3 saat boyunca izlenmesini tavsiye etmektedir. ⓘ

Hayvan toksikolojisi

Olanzapin, dişi fare ve sıçanlara kronik olarak maruz bırakıldığında birçok çalışmada kanserojen etkiler göstermiştir, ancak erkek fare ve sıçanlara maruz bırakılmamıştır. Bulunan tümörler hayvanların karaciğerinde ya da meme bezlerindeydi. ⓘ

Tedavinin sonlandırılması

İngiliz Ulusal Formüleri, akut yoksunluk sendromundan veya hızlı nüksetmeden kaçınmak için antipsikotiklerin kesilmesinde kademeli bir geri çekilme önermektedir. Yoksunluk belirtileri genellikle bulantı, kusma ve iştah kaybını içerir. Diğer belirtiler arasında huzursuzluk, terlemede artış ve uyku sorunu yer alabilir. Daha az yaygın olarak baş dönmesi, uyuşma veya kas ağrıları görülebilir. Semptomlar genellikle kısa bir süre sonra düzelir. ⓘ

Geçici kanıtlar antipsikotiklerin kesilmesinin psikozla sonuçlanabileceğini göstermektedir. Ayrıca tedavi edilen durumun yeniden ortaya çıkmasına da neden olabilir. Nadiren, ilaç kesildiğinde tardif diskinezi ortaya çıkabilir. ⓘ

Aşırı doz

Doz aşımı belirtileri arasında taşikardi, ajitasyon, dizartri, bilinç azalması ve koma yer alır. Ölüm 450 mg'lık akut doz aşımından sonra bildirilmiştir, ancak 2000 mg'lık akut doz aşımından sonra da hayatta kalınmıştır. Ölümler genellikle ölüm sonrası 1000 ng/mL'den yüksek olanzapin plazma konsantrasyonları ile meydana gelmiştir, 5200 ng/mL'ye kadar konsantrasyonlar kaydedilmiştir (ancak bu, ölüm üzerine kana olanzapin salabilen ölü doku tarafından karıştırılmayı temsil edebilir). Olanzapin doz aşımı için spesifik bir antidot bilinmemektedir ve doktorların bile böyle bir vakanın tedavisi hakkında bilgi almak için sertifikalı bir zehir kontrol merkezini aramaları önerilir. Olanzapin aşırı dozda orta derecede toksik olarak kabul edilir; ketiapin, aripiprazol ve SSRI'lardan daha toksik, monoamin oksidaz inhibitörleri ve trisiklik antidepresanlardan daha az toksiktir. ⓘ

Etkileşimler

CYP1A2 enziminin aktivitesini artıran ilaçlar veya ajanlar, özellikle tütün dumanı, olanzapinin hepatik ilk geçiş klerensini önemli ölçüde artırabilir; tersine, CYP1A2 aktivitesini inhibe eden ilaçlar (örnekler: siprofloksasin, fluvoksamin) olanzapin klerensini azaltabilir. Bilinen bir enzim indükleyicisi olan karbamazepin, olanzapinin konsantrasyon/doz oranını tek başına olanzapine kıyasla %33 oranında azaltmıştır. Bir başka enzim indükleyicisi olan ritonavirin de CYP1A2 ve üridin 5'-difosfo-glukuronosiltransferaz (UGT) enzimlerini indüklemesi nedeniyle vücudun olanzapine maruziyetini azalttığı gösterilmiştir. Probenesid olanzapinin toplam maruziyetini (eğri altında kalan alan) ve maksimum plazma konsantrasyonunu artırır. Olanzapinin metabolizması CYP2D6'nın minör metabolik yolunu içermesine rağmen, CYP2D6 inhibitörü fluoksetinin varlığının olanzapinin klerensi üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur. ⓘ

Farmakoloji

Farmakodinamik

Olanzapin ⓘ
Site	K_i (nM)	Eylem	Ref
SERT	≥3,676	ND
NET	>10,000	ND
DAT	>10,000	ND
5-HT_1A	2,063–2,720	Antagonist
5-HT_1B	509–660	ND
5-HT_1D	540–1,582	ND
5-HT_1E	2,010–2,408	ND
5-HT_1F	310	ND
5-HT_2A	1.32–24.2	Ters agonist
5-HT_2B	11.8–12.0	Ters agonist
5-HT_2C	6.4–29	Ters agonist
5-HT₃	202	Antagonist
5-HT_5A	1,212	Tam Agonist
5-HT₆	6.0–42	Antagonist
5-HT₇	105–365	Antagonist
α_1A	109–115	Antagonist
α_1B	263	Antagonist
α_2A	192–470	Antagonist
α_2B	82–180	Antagonist
α_2C	29–210	Antagonist
β₁	>10,000	ND
β₂	>10,000	ND
D₁	35–118	Antagonist
D₂	3.00–106	Antagonist
D_2L	31–38	Antagonist
D_2S	21–52	Antagonist
D₃	7.8–91	Antagonist
D₄	1.6–50	Antagonist
D_4.2	17–102	Antagonist
D_4.4	21–60	Antagonist
D₅	74–90	Antagonist
H₁	0.65–4.9	Ters agonist
H₂	44	Antagonist
H₃	3,713	Antagonist
H₄	>10,000	Antagonist
M₁	2.5–73	Antagonist
M₂	48–622	Antagonist
M₃	13–126	Antagonist
M₄	10–350	Antagonist
M₅	6.0–82	Antagonist
σ₁	>5,000	ND
σ₂	ND	ND	ND
Opioid	>10,000	ND
nACh	>10,000	ND
NMDA (PCP)	>10,000	ND
VDCC	>10,000	ND
VGSC	>5,000	ND
hERG	6,013	Engelleyici
Değerler Ki (nM) şeklindedir. Değer ne kadar küçükse, ilaç bölgeye o kadar güçlü bağlanır. H₃ (kobay), σ₁ (kobay), opioid (kemirgen), NMDA/PCP (sıçan), VDCC ve VGSC hariç tüm veriler insan klonlanmış proteinleri içindir.

Olanzapin, 5-HT_2A serotonin reseptörlerine D₂ dopamin reseptörlerinden daha yüksek bir afiniteye sahiptir; bu, amisülpirid gibi benzamid antipsikotiklerin yanı sıra benzamid olmayan aripiprazol, brekspiprazol, blonanserin, kariprazin, melperon ve perospiron gibi çoğu atipik antipsikotik için ortak bir özelliktir. ⓘ

Olanzapin, bir in vitro çalışmada P-glikoproteine karşı herhangi bir ikinci nesil antipsikotik arasında en yüksek afiniteye sahipti. P-glikoprotein, kan-beyin bariyeri (beyne ulaşmadan önce kan içeriğini filtreleyen yarı geçirgen bir zar) de dahil olmak üzere bir dizi farklı biyolojik membran (çok sayıda vücut sisteminde bulunur) boyunca sayısız ilacı taşır; P-GP inhibisyonu, P-glikoprotein ile bu etkileşimden kaynaklanan olanzapine daha az beyin maruziyeti anlamına gelebilir. Yaygın olarak karşılaşılan gıdaların ve ilaçların nispeten büyük bir kısmı P-GP'yi inhibe eder ve farmasötikler oldukça yaygın olarak ya P-GP'nin substratlarıdır ya da etkisini inhibe eder; P-GP'nin hem substratları hem de inhibitörleri, kan-beyin bariyerinin P-GP substratlarına geçirgenliğini etkili bir şekilde artırır ve ardından GI yolu üzerindeki yerel etkileri azaltırken substratın merkezi aktivitesini artırır. Olanzapinin merkezi sinir sisteminde P-GP tarafından aracılık edilmesi, P-GP ile etkileşime giren herhangi bir başka madde veya ilacın hem olanzapin hem de diğer ilacın toksik birikim riskini artırdığı anlamına gelir. ⓘ

Olanzapin, muskarinik M₃ reseptörünün güçlü bir antagonistidir ve bu da diyabetojenik yan etkilerinin altında yatıyor olabilir. Ayrıca, serotonin 5-HT₁, GABAA, beta-adrenerjik reseptörler ve benzodiazepin bağlanma bölgeleri için nispeten düşük bir afinite sergiler. ⓘ

Olanzapinin antipsikotik aktivitesinin etki şekli bilinmemektedir. Dopamin ve serotonin reseptörlerinin antagonizmasını içerebilir. Dopamin reseptörlerinin antagonizması, tardif diskinezi (TD) gibi ekstrapiramidal etkilerle ve terapötik etkilerle ilişkilidir. Muskarinik asetilkolin reseptörlerinin antagonizması ağız kuruluğu ve kabızlık gibi antikolinerjik yan etkilerle ilişkilidir; ayrıca, tedavi süresince ekstrapiramidal etkilerin ortaya çıkmasını baskılayabilir veya azaltabilir, ancak TD gelişimine karşı koruma sağlamaz. Diğer ikinci nesil (atipik) antipsikotiklerle ortak olarak olanzapin, D2 reseptörü yerine 5HT_₂A reseptörüne daha yüksek afinitesi nedeniyle TD dahil olmak üzere ekstrapiramidal yan etki riski nispeten düşüktür. ⓘ

H₁ histamin reseptörlerinin antagonize edilmesi sedasyona neden olur ve kilo alımına neden olabilir, ancak serotonin 5-HT_2C ve dopamin D₂ reseptörlerindeki antagonistik etkiler de kilo alımı ve iştah stimülasyonu ile ilişkilendirilmiştir. ⓘ

Farmakokinetik

Metabolizma

Olanzapin sitokrom P450 (CYP) sistemi tarafından metabolize edilir; esas olarak izozim 1A2 (CYP1A2) ve daha az oranda CYP2D6 tarafından. Bu mekanizmalarla, oral dozun ortalama %40'ından fazlası hepatik ilk geçiş etkisiyle uzaklaştırılır. Olanzapinin klirensi cinsiyete göre değişmektedir; kadınlar erkeklerden yaklaşık %25 daha düşük klirense sahiptir. Olanzapinin klirensi ırka göre de değişmektedir; kendini Afrikalı Amerikalı veya Siyah olarak tanımlayanlarda olanzapinin klirensi %26 daha yüksektir. Beyaz, Çinli ya da Japon olarak tanımlanan bireyler arasında klirens açısından bir fark görülmemektedir. Olanzapin plazma seviyelerinin rutin farmakokinetik takibi genellikle gereksizdir, ancak olağandışı durumlar (örneğin ilaç-ilaç etkileşimlerinin varlığı) veya hastaların ilaçlarını alıp almadıklarını belirleme isteği bu takibin kullanılmasını gerektirebilir. ⓘ

Kimya

Olanzapin, iyi karakterize edilmiş dört kristal polimorfuna ve birçok hidratlı forma sahip olması bakımından sıra dışıdır. ⓘ

Kimyasal sentezi

Olanzapinin hazırlanması ilk olarak 1990'larda Eli Lilly & Co. tarafından alınan bir dizi patentte açıklanmıştır. Son iki adımda, 5-metil-2-[(2-nitrofenil)amino]-3-tiyofenkarbonitril, ikame edilmiş tienobenzodiazepin halka sistemini vermek için etanol içinde stannöz klorür ile indirgenmiş ve bu, ilacı üretmek için çözücü olarak dimetil sülfoksit ve toluen karışımı içinde metilpiperazin ile muamele edilmiştir. ⓘ

Olanzapin sentezi ⓘ

Toplum ve kültür

Zyprexa (olanzapine) 10 mg tablet (AU) ⓘ

Düzenleyici statü

Olanzapin ABD FDA tarafından aşağıdakiler için onaylanmıştır:

Bipolar bozukluk ile ilişkili depresif atakların fluoksetin ile birlikte tedavisi (Aralık 2003). ⓘ

Bipolar I bozukluğun uzun süreli tedavisi (Ocak 2004).
Dirençli depresyonun fluoksetin ile birlikte uzun süreli tedavisi (Mart 2009)
Oral formülasyon: Yetişkinlerde şizofreninin akut ve idame tedavisi, bipolar I bozuklukla ilişkili manik veya karma atakların akut tedavisi (monoterapi ve lityum veya sodyum valproat ile kombinasyon halinde)
İntramüsküler formülasyon: Yetişkinlerde şizofreni ve bipolar I mani ile ilişkili akut ajitasyon
Fluoksetin ile kombine oral formülasyon: yetişkinlerde bipolar I bozukluk ile ilişkili akut depresif epizodların tedavisi veya yetişkinlerde akut, dirençli depresyon tedavisi
Psikotik bozuklukların belirtilerinin tedavisi (Eylül 1996 - Mart 2000). ⓘ

Bipolar I bozukluk ile ilişkili akut manik dönemlerin kısa süreli tedavisi (Mart 2000)
Psikotik bozuklukların belirtilerinin yönetimi yerine şizofreninin kısa süreli tedavisi (Mart 2000)
Yaklaşık sekiz hafta boyunca stabil kalan ve daha sonra sekiz aya kadar bir süre boyunca takip edilen şizofreni hastalarında tedavi yanıtının sürdürülmesi (Kasım 2000) ⓘ

İlaç 2011 yılında jenerik hale gelmiştir. Zyprexa'nın 2008'deki satışları ABD'de 2,2 milyar dolar ve dünya çapında 4,7 milyar dolardı. ⓘ

Tartışmalar ve davalar

Eli Lilly, Zyprexa aldıktan sonra diyabet veya başka hastalıklara yakalandıklarını iddia eden kişilerin yanı sıra çeşitli devlet kurumları, sigorta şirketleri ve diğerleri tarafından açılan birçok davayla karşı karşıya kalmıştır. Lilly, 2004 yılında başlayan bu davanın keşif aşamasının bir parçası olarak çok sayıda belge üretti; belgelerin bir yargıç tarafından gizli olduğuna karar verildi ve mühür altına alındı ve daha sonra kendileri dava konusu oldu. ⓘ

Lilly 2006 yılında bu davaların yaklaşık 8.000'ini çözmek için 700 milyon dolar ödedi. 2007 yılının başlarında ise Lilly yaklaşık 18.000 davayı 500 milyon dolar karşılığında çözdü ve böylece Lilly'nin ilaçla ilgili davaları çözmek için ödediği toplam tutar 1,2 milyar dolara ulaştı. ⓘ

Aralık 2006 tarihli bir New York Times makalesi, sızdırılan şirket belgelerine dayanarak, şirketin olanzapinin yan etkilerini önemsiz göstermek için kasıtlı bir çaba içine girdiği sonucuna varmıştır. Şirket bu iddiaları reddetmiş ve makalenin seçilmiş belgelere dayandığını belirtmiştir. Belgeler Times'a, akıl hastalarını temsil eden bir avukat olan Jim Gottstein tarafından, davada uzman danışman olarak görev yapan David Egilman adlı bir doktordan temin edilerek verilmiştir. Belgelerin Will Hall ve psikiyatrik hayatta kalanlar hareketindeki diğer kişiler tarafından internetteki eşler arası dosya paylaşım ağlarına sızdırılması ve kopyalarının alınması üzerine Lilly 2007 yılında belgelerin bir kısmının yayılmasını durdurmak için bir koruma emri çıkartmış, Brooklyn Federal Bölge Mahkemesi Yargıcı Jack B. Weinstein da bu emri onaylamıştır. Yargıç Weinstein kararında New York Times muhabiri Gottstein ve Egilman'ı da eleştirdi. The Times of London da belgeleri aldı ve Lilly'nin 1998 gibi erken bir tarihte ilaca bağlı obezite riskini Zyprexa satışları için "en önemli tehdit" olarak gördüğünü bildirdi. 9 Ekim 2000'de Lilly'nin kıdemli araştırma doktoru Robert Baker, üyesi olduğu bir akademik danışma kurulunun "olanzapin ile kilo alımının büyüklüğünden ve glikoz üzerindeki etkilerinden oldukça etkilendiğini" belirtmiştir. ⓘ

Lilly, Egilman'ı aldığı ve gazetecilere verdiği belgelerle ilgili olarak cezai saygısızlık suçlamasıyla tehdit etmişti; Eylül 2007'de, şirketin suçlama tehdidinden vazgeçmesi karşılığında Lilly'ye 100.000 dolar ödemeyi kabul etti. ⓘ

Eylül 2008'de Yargıç Weinstein, sigorta şirketleri, emeklilik fonları ve diğer ödeyiciler tarafından açılan farklı bir davada Lilly'nin ilaçla ilgili dahili belgelerinin kamuya açıklanması emrini verdi. ⓘ

Mart 2008'de Lilly, Alaska eyaletiyle bir davayı çözdü ve Ekim 2008'de Lilly, eyalet tüketici koruma yasaları uyarınca açılan davaları çözmek için 32 eyalete ve Columbia Bölgesi'ne 62 milyon dolar ödemeyi kabul etti. ⓘ

2009 yılında Eli Lilly, Zyprexa'yı etiket dışı kullanım için yasadışı olarak pazarlamakla suçlanan ABD federal suçunu kabul etti ve 1,4 milyar dolar ödemeyi kabul etti. Uzlaşma duyurusunda "Eli Lilly, Eylül 1999 ve 31 Mart 2001 tarihleri arasında, şirketin Zyprexa'yı Alzheimer demansı da dahil olmak üzere demans tedavisi olarak yaşlı popülasyonlarda tanıttığını kabul etmektedir. Eli Lilly 515 milyon dolar ceza ödemeyi ve 100 milyon dolarlık ek mal varlığını kaybetmeyi kabul etti." ⓘ

Burada açıklanan sonuçlar ve bunların yasal sonuçları, 2010 yılına kadar çözülmeyen davalar ve temyiz başvuruları ile beslendi. Gottstein, 2021 yılında bu yasal faaliyetler karmaşasını ve bunların ABD'deki psikiyatri ve antipsikiyatri politikaları üzerindeki etkisini The Zyprexa Papers adlı kitabında özetlemiştir. ⓘ

Ticari isimler

Olanzapin jeneriktir ve dünya çapında birçok ticari isim altında mevcuttur. ⓘ

Olanzapin için ticari isimlerin listesi ⓘ
A	Aedon, Alonzap, Amulsin, Anzap, Anzatric, Anzorin, Apisco, Apo-Olanzapin, Apo-Olanzapin ODT, Apsico, Arenbil, Arkolamyl
B	Benexafrina, Bloonis
C	Caprilon, Cap-Tiva, Clingozan
D	Deprex, Domus, Dopin
E	Egolanza, Elynza, Emzypine, Epilanz-10, Exzapine
F	Fontanivio, Fordep
G
H
I	Irropia
J	Jolyon-MD
K	Kozylex
L	Lanopin, Lanzapin, Lanzep, Lapenza, Lapozan, Lazap, Lazapir, Lazapix, Lezapin-MD, Lopez
M	Marathon, Meflax, Midax, Medizapin
N	Niolib, Nodoff, Norpen Oro, Nykob, Nyzol
O	Oferta, Oferta-Sanovel, Olace, Oladay, Oladay-F, Olaffar, Olan, Olanap, Olancell, Olandix, Olandoz, Olandus, Olankline, Olanpax, Olanstad, Olanza, Olanza Actavis, Olanza Actavis ODT, Olanzalet, Olanzalux, Olanzamed, Olanzapin 1A Pharma, Olanzapin AbZ, Olanzapin Accord, Olanzapin Actavis, Olanzapin AL, Olanzapin Apotex, Olanzapin Aristo, Olanzapin axcount, Olanzapin beta, Olanzapin Bluefish, Olanzapin Cipla, Olanzapin easypharm, Olanzapin Egis, Olanzapin G. L., Olanzapin Genera, Olanzapin Genericon, Olanzapin Helvepharm, Olanzapin Hennig, Olanzapin Heumann, Olanzapin HEXAL, Olanzapin Krka, Olanzapin Lilly, Olanzapin Mylan, Olanzapin Niolib, Olanzapin Orion, Olanzapin PCD, Olanzapin PharmaS, Olanzapin Ranbaxy, Olanzapin ratiopharm, Olanzapin ReplekFarm, Olanzapin Rth, Olanzapin Sandoz, Olanzapin Spirig HC, Olanzapin Stada, Olanzapin SUN, Olanzapin Teva, Olanzapin Viketo, Olanzapin Zentiva, Olanzapina Accord, Olanzapina Actavis, Olanzapina Actavis PTC, Olanzapina Aldal, Olanzapina Almus, Olanzapina Alter, Olanzapina Angenerico, Olanzapina Anipaz, Olanzapina Apotex, Olanzapina APS, Olanzapina Arrowblue, Olanzapina Aspen, Olanzapina Aurobindo, Olanzapina Basi, Olanzapina Bexalabs, Olanzapina Blixie, Olanzapina Bluefish, Olanzapina Bluepharma, Olanzapina Cantabria, Olanzapina Ceapharma, Olanzapina Ciclum, Olanzapina Cinfa, Olanzapina Cipla, Olanzapina Combix, Olanzapina Doc Generici, Olanzapina Dr. Reddy's, Olanzapina Eulex, Olanzapina Eurogenerici, Olanzapina Fantex, Olanzapina Farmoz, Olanzapina Flas Pharma Combix, Olanzapina Genedec, Olanzapina Generis, Olanzapina Germed, Olanzapina Glenmark, Olanzapina Green Avet, Olanzapina Helm, Olanzapina Kern Pharma, Olanzapina Krka, Olanzapina La Santé, Olanzapina Labesfal, Olanzapina Leugim, Olanzapina Lilly, Olanzapina LPH, Olanzapina Mabo, Olanzapina Medana, Olanzapina Medis, Olanzapina Medley, Olanzapina Mylan, Olanzapina Nakozap, Olanzapina Nolian, Olanzapina Normon, Olanzapina Ozilormar, Olanzapina Parke-Davis, Olanzapina Pensa, Olanzapina Pensa Pharma, Olanzapina Pharmakern, Olanzapina Polipharma, Olanzapina Polpharma, Olanzapina Qualigen, Olanzapina Ranbaxy, Olanzapina Ratio, Olanzapina Ratiopharm, Olanzapina Reconir, Olanzapina Reddy, Olanzapina Rospaw, Olanzapina Sabacur, Olanzapina Sandoz, Olanzapina Sarb, Olanzapina Stada, Olanzapina Sun, Olanzapina TAD, Olanzapina Technigen, Olanzapina Terapia, Olanzapina Teva, Olanzapina Tevagen, Olanzapina tolife, Olanzapina Torrent, Olanzapina Vegal, Olanzapina Vida, Olanzapina Winthrop, Olanzapina Wynn, Olanzapina Kraz, Olanzapina Zentiva, Olanzapina Zerpi, Olanzapina Zonapir, Olanzapin-Actavis, Olanzapin-CT, Olanzapine 1A Pharma, Olanzapine Accord, Olanzapine Actavis, Olanzapine Adamed, Olanzapine Alter, Olanzapine Alvogen, Olanzapine Apotex, Olanzapine Arrow Génériques, Olanzapine Auro, Olanzapine Aurobindo, Olanzapine Biogaran, Olanzapine Bluefish, Olanzapine CF, Olanzapine Clonmel, Olanzapine Cristers, Olanzapine Dexcel, Olanzapine EG, Olanzapine Egis, Olanzapine Evolugen, Olanzapine Galenicum, Olanzapine Generichealth, Olanzapine Glenmark, Olanzapine GSK, Olanzapine Isomed, Olanzapine Jacobsen, Olanzapine Jubilant, Olanzapine Lekam, Olanzapine Lesvi, Olanzapine Medana, Olanzapine Mylan, Olanzapine Neopharma, Olanzapine Niolib, Olanzapine Nyzol, Olanzapine Odis Mylan, Olanzapine ODT Generichealth, Olanzapine ODT Sanis Health, Olanzapine ODT Teva, Olanzapine ODT-DRLA, Olanzapine Orion, Olanzapine Polpharma, Olanzapine Prasco, Olanzapine Ranbaxy, Olanzapine Ratiopharm, Olanzapine Sandoz, Olanzapine Sanis Health, Olanzapine Sanovel, Olanzapine Stada, Olanzapine Sun, Olanzapine Synthon, Olanzapine Teva, Olanzapine Torrent, Olanzapine Zentiva, Olanzapine Zentiva Lab, Olanzapine Zydus, Olanzapine-DRLA, Olzapine
P
Q
R
S
T
U
V
W
X
Y
Z	Zyprexa, Zolafren, Zalasta

Dozaj formları

Olanzapin birçok ülkede 2.5 ila 20 mg arasında değişen tabletlerle pazarlanmaktadır. Zyprexa (ve jenerik olanzapin) tükürükte hızla çözünen oral olarak parçalanan bir "gofret" olarak mevcuttur. Ayrıca kas içi enjeksiyon için 10 mg'lık flakonlarda da mevcuttur. ⓘ

Araştırma

Olanzapin, özellikle kemoterapiye bağlı bulantı ve kusmanın (CINV) kontrolü için bir antiemetik olarak çalışılmıştır. ⓘ

Genel olarak olanzapin, CINV'nin önlenmesinde aprepitant kadar etkili görünmektedir, ancak bu popülasyonda kullanımına ilişkin bazı endişeler devam etmektedir. Örneğin, metoklopramid veya haloperidolün birlikte kullanımı ekstrapiramidal semptom riskini artırır. Aksi takdirde, olanzapin bu endikasyon için oldukça iyi tolere ediliyor gibi görünmektedir ve en yaygın yan etki somnolansdır. ⓘ

Olanzapin, şizofreni için erken psikoz yaklaşımının bir parçası olarak değerlendirilmiştir. Ulusal Ruh Sağlığı Enstitüsü ve Eli Lilly tarafından finanse edilen Risk Tanımlama, Yönetim ve Eğitim Yoluyla Önleme çalışması, olanzapinin şizofreni riski çok yüksek olan kişilerde psikoz başlangıcını önleyebileceği hipotezini test etmiştir. Çalışmada, bir yıl içinde şizofreni geliştirme riski %36-54 olan 60 prodromal şizofreni hastası incelenmiş ve yarısı olanzapin, yarısı da plasebo ile tedavi edilmiştir. Bu çalışmada olanzapin alan hastaların psikoza ilerleme riski önemli ölçüde azalmamıştır. Olanzapin prodromal semptomların tedavisinde etkili olmuş, ancak önemli ölçüde kilo alımı ile ilişkilendirilmiştir. ⓘ