Bilirübin
| Bilirübin ⓘ | |
|---|---|
| |
| |
Diğer adlar Pheophytin | |
| Tanımlayıcılar | |
| CAS numarası | 635-65-4 |
| PubChem | 5280352 |
| ChEBI | 16990 |
| SMILES |
|
| InChI |
|
| ChemSpider | 4444055 |
| Özellikler | |
| Molekül formülü | C33H36N4 O6 |
| Belirtilmiş yerler dışında verilmiş olan veriler, Standart sıcaklık ve basınçtadır. (25 °C, 100 kPa) | |
| Bilgi kutusu kaynakları | |
Bilirubin, çok büyük bölümü (%90) parçalanan alyuvarlardan (eritrosit) kökenlidir. Kan kökenli (hematojen) bir pigment olmasına karşın demir içermez. Safranın ana pigmentidir. Normal yaşam süresi olan 120 günü dolduran eritrositler dalak, kemik iliği ve karaciğerdeki fagositler tarafından dolaşımdan alınır ve parçalanırlar. Alyuvarların yıkımı sırasında hemoglobin moleküllerinin parçalanmasıyla açığa çıkan serbest bilirubin albumin aracılığıyla karaciğere taşınır ve burada işlenir. Bilirubin karaciğerde üretilir, safra kesesinde depolanır ve duodenumdaki Vater papillasına açılan safra kanalı aracılığıyla bağırsaklara akıtılır. Safradaki konjuge bilirubin bağırsaktaki bakterilerin etkisiyle “stercobilinogen”e dönüşür. Sterkobilinojenin büyük bölümü dışkıyla atılır. Kalanı bağırsaktan (terminal ileum ve kolon) emilerek yeniden karaciğere gelir ve işlenerek konjuge bilirubine dönüştürülür. Kana geçen konjuge bilirubin ise idrarla atılır (urobilinogen). Bilirubin pigmentiyle ilgili olan en önemli patoloji "sarılık (ikter; icterus)" tablosudur.Dalak, kemik iliği ve karaciğerdeki fagositler tarafından dolaşımdan alınırak parçalanan eritrositlerin hemoglobini karaciğerde işlenerek bilirubine dönüştürülür. Bilirubinin glukuronik asit ve sülfürik asitle oluşturduğu esterlere konjuge (direkt) bilirubin adı verilir. Kandaki bilirubinin bir kısmı proteinle kompleks oluşturur. Buna da serbest bilirubin adı verilir. Posthepatik bilirubinler direkt bilirubinler olup laboratuvar analizlerinde verilen kimyasal maddelerle direkt olarak reaksiyona girer. Prehepatik bilirubinler ise indirekt bilirubinler olup laboratuvar analizinde de reaksiyon oluşturmak için metil alkol ilavesi gerekmektedir. ⓘ
Bebeklerde doğumdan sonraki ilk birkaç gün içinde fizyolojik olarak bilirubinlerde artış olmaktadır ve bu duruma yenidoğan sarılığı denmektedir. Yükseklerde bulunan ve bu duruma alışık olmayan kişilerde de serum bilirubini artabilir. Yine uzun süre fenobarbital kullanan kişilerde serum bilirubin düzeyleri normal değerlerin altında çıkabilir. ⓘ
İndirekt (unkonjuge) bilirubin suda çözünmez. Kanda albumine bağlı olarak dolaşır. İndirekt bilirubin toksiktir. Kandaki seviyesi arttığında beyindeki bazal gangliyonlarda birikerek özellikle çocuklarda "kernikterus"a neden olabilir. Direkt(konjuge) bilirubin karaciğerde konjuge olmuş bilirubindir. Suda çözünür. Böylece safraya atılabilir. İndirekt bilirubinden daha az toksiktir. Kandaki seviyesi yükseldiğinde böbrekten süzülerek idrarla atılabilir. ⓘ
Bilirubin (BR) (Latince "kırmızı safra") omurgalılarda hem'i parçalayan normal katabolik yolda meydana gelen kırmızı-turuncu bir bileşiktir. Bu katabolizma, vücudun yaşlı veya anormal kırmızı kan hücrelerinin yok edilmesinden kaynaklanan atık ürünleri temizlemesinde gerekli bir süreçtir. Bilirubin sentezinin ilk adımında hem molekülü hemoglobin molekülünden sıyrılır. Heme daha sonra vücudun parçalanmanın gerçekleştiği bölgesine göre değişen çeşitli porfirin katabolizması süreçlerinden geçer. Örneğin, idrarla atılan moleküller dışkıyla atılanlardan farklıdır. Hemden biliverdin üretimi katabolik yoldaki ilk büyük adımdır, ardından biliverdin redüktaz enzimi ikinci adımı gerçekleştirerek biliverdinden bilirubin üretir. ⓘ
Nihayetinde bilirubin vücutta parçalanır ve metabolitleri safra ve idrar yoluyla atılır; yüksek seviyeler bazı hastalıklara işaret edebilir. İyileşen morlukların sarı renginden ve sarılıktaki sarı renk değişiminden sorumludur. Stercobilin gibi parçalanma ürünleri dışkının kahverengi rengine neden olur. Farklı bir parçalanma ürünü olan ürobilin ise idrardaki saman sarısı rengin ana bileşenidir. ⓘ
Bilirubin genellikle bitkilerden ziyade hayvanlarda bulunmasına rağmen, en az bir bitki türünün, Strelitzia nicolai, pigment içerdiği bilinmektedir. ⓘ
Yapısı
Bilirubin açık zincirli bir tetrapirolden oluşur. Hem içindeki bir porfirinin oksidatif bölünmesi ile oluşur ve biliverdin meydana gelir. Biliverdin bilirubine indirgenir. Glukuronik asit ile konjugasyondan sonra bilirubin atılır. ⓘ
Bilirubin yapısal olarak bazı algler tarafından ışık enerjisini yakalamak için kullanılan fikobilin pigmentine ve bitkiler tarafından ışığı algılamak için kullanılan fitokrom pigmentine benzer. Bunların hepsi dört pirolik halkadan oluşan açık bir zincir içerir. ⓘ
Bu diğer pigmentler gibi, bilirubindeki bazı çift bağlar ışığa maruz kaldığında izomerleşir. Bu izomerizasyon sarılıklı yenidoğanların fototerapisiyle ilgilidir: ışığa maruz kaldığında oluşan bilirubinin E,Z-izomerleri, molekül içi hidrojen bağı olasılığı ortadan kalktığı için ışıksız Z,Z-izomerinden daha fazla çözünür. Çözünürlüğün artması, konjuge olmayan bilirubinin safra ile atılmasını sağlar. ⓘ
Bazı ders kitapları ve araştırma makaleleri bilirubinin yanlış geometrik izomerini göstermektedir. Doğal olarak oluşan izomer Z,Z-izomeridir. ⓘ
Fonksiyon
Bilirubin, aynı zamanda hem katabolizmasının bir ürünü olan yeşil bir tetrapirilik safra pigmenti olan biliverdin üzerinde biliverdin redüktaz aktivitesi ile oluşturulur. Bilirubin oksitlendiğinde tekrar biliverdin haline dönüşür. Bu döngü, bilirubinin güçlü antioksidan aktivitesinin gösterilmesine ek olarak, bilirubinin ana fizyolojik rolünün hücresel bir antioksidan olduğu hipotezine yol açmıştır. Bununla tutarlı olarak, hayvan çalışmaları bilirubinin ortadan kaldırılmasının endojen oksidatif stresle sonuçlandığını göstermektedir. Bilirubinin antioksidan aktivitesi, N-metil-D-aspartik asit nörotransmisyonu sırasında süperoksiti temizleyerek eksitotoksisiteyi ve nöronal ölümü önlediği beyinde özellikle önemli olabilir. ⓘ
Metabolizma
Toplam bilirubin = direkt bilirubin + indirekt bilirubin ⓘ
Hem alanin aminotransferaz (ALT) hem de bilirubin yüksekliği, laboratuvar test sonuçları ile ilaca bağlı karaciğer hasarı arasındaki ilişkiyi açıklayan Hy yasasında öne sürüldüğü gibi, tek başına ALT yüksekliğinden daha ciddi karaciğer hasarının göstergesidir ⓘ
Dolaylı (konjuge olmayan)
Konjuge olmayan bilirubin (UCB) ölçümü, indirekt bilirubin ölçümü ile düşük tahmin edilir, çünkü konjuge olmayan bilirubin (glukuronidasyon olmadan / henüz) diazosülfanilik asit ile reaksiyona girerek direkt bilirubin olarak ölçülen azobilirubini oluşturur. ⓘ
Direkt
Direkt bilirubin = Konjuge bilirubin + delta bilirubin ⓘ
Konjuge
Karaciğerde bilirubin, glukuroniltransferaz enzimi tarafından glukuronik asit ile konjuge edilerek önce bilirubin glukuronide, sonra da bilirubin diglukuronide dönüştürülür ve suda çözünür hale gelir: konjuge versiyon, "doğrudan" bilirubin fraksiyonunda bulunan ana bilirubin formudur. Çoğu safraya ve dolayısıyla ince bağırsağa gider. Safra asidinin çoğu terminal ileumda enterohepatik dolaşıma katılmak üzere yeniden emilse de, konjuge bilirubin emilmez ve bunun yerine kolona geçer. ⓘ
Burada kolonik bakteriler bilirubini renksiz ürobilinojene dekonjuge ve metabolize eder, bu da ürobilin ve stercobilin oluşturmak üzere oksitlenebilir. Ürobilin böbrekler tarafından atılarak idrara sarı rengini verir ve stercobilin dışkı ile atılarak dışkıya karakteristik kahverengi rengini verir. Ürobilinojenin bir kısmı (~%1) safraya yeniden salgılanmak üzere enterohepatik dolaşıma geri emilir. ⓘ
Konjuge bilirubinin yarı ömrü delta bilirubinden daha kısadır. ⓘ
Delta bilirubin
Direkt ve indirekt bilirubin terimleri konjuge ve konjuge olmayan bilirubin ile eşdeğer olarak kullanılsa da, bu niceliksel olarak doğru değildir, çünkü direkt fraksiyon hem konjuge bilirubini hem de δ bilirubini içerir. ⓘ
Delta bilirubin albümine bağlı konjuge bilirubindir. Başka bir deyişle, delta bilirubin, hepatobiliyer hastalığı olan hastalarda konjuge bilirubinin hepatik atılımı bozulduğunda serumda ortaya çıkan, albümine kovalent olarak bağlı bilirubin türüdür. Ayrıca, direkt bilirubin, diazosülfanilik asit ile reaksiyona giren konjuge olmayan bilirubin nedeniyle konjuge bilirubin seviyelerini olduğundan fazla gösterme eğilimindedir, bu da azobilirubin seviyelerinin artmasına (ve direkt bilirubinin artmasına) neden olur. ⓘ
δ bilirubin = total bilirubin - (konjuge olmayan bilirubin + konjuge bilirubin) ⓘ
Yarılanma Ömrü
Delta bilirubinin yarılanma ömrü albümininkine eşdeğerdir, çünkü birincisi albümine bağlanır ve 2-3 hafta verir. ⓘ
Bağlı olmayan bilirubinin yarı ömrü 2 ila 4 saattir. ⓘ
İdrar
Normal şartlar altında, ürobilinojenin sadece çok küçük bir miktarı, eğer varsa, idrarla atılır. Karaciğerin işlevi bozulursa veya safra drenajı engellenirse, konjuge bilirubinin bir kısmı hepatositlerden dışarı sızar ve idrarda koyu sarı renge dönüşür. Bununla birlikte, hemolitik anemiyi içeren bozukluklarda, artan sayıda kırmızı kan hücresi parçalanır ve kandaki konjuge olmayan bilirubin miktarında bir artışa neden olur. Konjuge olmayan bilirubin suda çözünmediği için idrarda bilirubin artışı görülmez. Karaciğer veya safra sistemlerinde bir sorun olmadığından, bu fazla konjuge olmayan bilirubin, meydana gelen tüm normal işleme mekanizmalarından (örneğin, konjugasyon, safra ile atılım, ürobilinojene metabolizma, geri emilim) geçecek ve idrarda ürobilinojen artışı olarak görünecektir. İdrarda bilirubin artışı ile idrarda ürobilinojen artışı arasındaki bu fark, bu sistemlerdeki çeşitli bozuklukların ayırt edilmesine yardımcı olur. ⓘ
Toksisite
Bağlanmamış bilirubin (Bf) seviyeleri, bebeklerde nörogelişimsel engel riskini öngörmek için kullanılabilir. Bir yenidoğanda konjuge olmayan hiperbilirubinemi, belirli beyin bölgelerinde (özellikle bazal çekirdeklerde) bilirubin birikimine yol açabilir ve bunun sonucunda bu bölgelerde çeşitli nörolojik eksiklikler, nöbetler, anormal refleksler ve göz hareketleri şeklinde ortaya çıkan geri dönüşü olmayan hasarlar meydana gelebilir. Bu tür nörolojik hasar kernikterus olarak bilinir. Klinik etki spektrumu bilirubin ensefalopatisi olarak adlandırılır. Yenidoğan hiperbilirubinemisinin nörotoksisitesi, kan-beyin bariyerinin henüz tam olarak gelişmemiş olması ve bilirubinin beyin interstisyumuna serbestçe geçebilmesi nedeniyle ortaya çıkarken, kanda bilirubin artışı olan daha gelişmiş bireyler korunur. Hiperbilirubinemiye yol açabilecek belirli kronik tıbbi durumların yanı sıra, yenidoğanlar genel olarak daha fazla risk altındadır çünkü dışkıda konjuge bilirubinin parçalanmasını ve atılmasını kolaylaştıran bağırsak bakterilerinden yoksundurlar (yenidoğanın dışkısının bir yetişkininkinden daha soluk olmasının nedeni büyük ölçüde budur). Bunun yerine konjuge bilirubin, β-glukuronidaz enzimi tarafından konjuge olmayan forma dönüştürülür (bağırsakta bu enzim bağırsak hücrelerinin fırça sınırında bulunur) ve büyük bir kısmı enterohepatik dolaşım yoluyla yeniden emilir. Buna ek olarak, son çalışmalar cinsiyet veya yaştan bağımsız olarak safra kesesi taşlarının bir nedeni olarak yüksek total bilirubin seviyelerine işaret etmektedir. ⓘ
Sağlık açısından faydaları
Karaciğer hastalığının olmadığı durumlarda, yüksek total bilirubin seviyeleri sağlık açısından çeşitli faydalar sağlar. Çalışmalar ayrıca serum bilirubin (SBR) seviyelerinin bazı kalp hastalıkları riskiyle ters orantılı olduğunu ortaya koymuştur. Bilirubinin zayıf çözünürlüğü ve potansiyel toksisitesi potansiyel tıbbi uygulamalarını sınırlarken, bilirubin kapsüllü ipek fibrin nanopartiküllerinin akut pankreatit gibi rahatsızlıkların semptomlarını hafifletip hafifletemeyeceği konusunda güncel araştırmalar yapılmaktadır. Buna ek olarak, bilirubin ve onun ε-polilizin-bilirubin konjugatını (PLL-BR) daha etkili insülin ilacına bağlayan yeni keşifler olmuştur. Bilirubinin, ilaçların kan dolaşımı boyunca iletildiği adacık transplantasyonu sürecinde koruyucu özellikler sergilediği görülmektedir. ⓘ
Kan testleri
Bilirubin ışık tarafından bozulur. Bilirubin analizlerinde kullanılacak kan veya (özellikle) serum içeren kan alma tüpleri ışıktan korunmalıdır. Yetişkinler için kan tipik olarak koldaki bir damardan iğne ile toplanır. Yenidoğanlarda kan genellikle, bebeğin topuğundaki deriyi kesmek ve küçük bir tüpe birkaç damla kan toplamak için küçük, keskin bir bıçak kullanan bir teknik olan topuk çubuğu ile toplanır. Bazı sağlık kuruluşlarında cilt üzerine yerleştirilen bir aletle bilirubin ölçümü yapan non-invaziv teknoloji mevcuttur (transkütan bilirubin ölçer) ⓘ
Bilirubin (kanda) iki şekilde bulunur:
| Abb. | İsim(ler) | Suda çözünür | Reaksiyon ⓘ |
| "BC" | "Konjuge bilirubin" | Evet (glukuronik aside bağlı) | Azobilirubin üretmek için kan örneğine boyalar (diazo reaktifi) eklendiğinde hızla reaksiyona girer "Doğrudan bilirubin" |
| "BU" | "Konjuge olmayan bilirubin" | Hayır | Daha yavaş reaksiyona girer, yine de azobilirubin üretir, Etanol tüm bilirubinin hemen reaksiyona girmesini sağlar, o zaman: indirekt bilirubin = total bilirubin - direkt bilirubin |
Not: Konjuge bilirubin genellikle yanlış olarak "direkt bilirubin" ve konjuge olmayan bilirubin yanlış olarak "indirekt bilirubin" olarak adlandırılır. Doğrudan ve dolaylı, yalnızca bileşiklerin çözelti içinde nasıl ölçüldüğü veya tespit edildiği ile ilgilidir. Doğrudan bilirubin, suda çözünebilen ve tahlil reaktifleriyle reaksiyona girmek için çözeltide bulunan herhangi bir bilirubin formudur; doğrudan bilirubin genellikle büyük ölçüde konjuge bilirubinden oluşur, ancak bir miktar konjuge olmayan bilirubin (%25'e kadar) yine de "doğrudan" bilirubin fraksiyonunun bir parçası olabilir. Benzer şekilde, konjuge bilirubinin tamamı reaksiyon veya tespit için çözeltide hazır bulunmaz (örneğin, kendisiyle hidrojen bağı kuruyorsa) ve bu nedenle doğrudan bilirubin fraksiyonuna dahil edilmez. ⓘ
Total bilirubin (TBIL) hem BU hem de BC'yi ölçer. Total bilirubin tahlilleri, tüm farklı bilirubin formlarını tahlil reaktifleriyle reaksiyona girebilecekleri çözeltiye getirmek için yüzey aktif maddeler ve hızlandırıcılar (kafein gibi) kullanarak çalışır. Total ve direkt bilirubin seviyeleri kandan ölçülebilir, ancak indirekt bilirubin total ve direkt bilirubinden hesaplanır. ⓘ
İndirekt bilirubin yağda çözünür, direkt bilirubin ise suda çözünür. ⓘ
Ölçüm yöntemleri
Başlangıçta, Van den Bergh reaksiyonu bilirubinin kalitatif bir tahmini için kullanılmıştır. ⓘ
Bu test çoğu tıbbi laboratuvarda rutin olarak yapılır ve çeşitli yöntemlerle ölçülebilir. ⓘ
Total bilirubin artık sıklıkla 2,5-diklorofenildiazonyum (DPD) yöntemiyle, direkt bilirubin ise Jendrassik ve Grof yöntemiyle ölçülmektedir. ⓘ
Kan seviyeleri
Vücutta bulunan bilirubin seviyesi, üretim ve atılım arasındaki dengeyi yansıtır. Kan testi sonuçlarının her zaman testi yapan laboratuvar tarafından sağlanan referans aralığı kullanılarak yorumlanması tavsiye edilir. SI birimleri μmol/L'dir. Yetişkinler için tipik aralıklar şunlardır:
- 0-0,3 mg/dl - Direkt (konjuge) bilirubin seviyesi
- 0,1-1,2 mg/dl - Total serum bilirubin düzeyi ⓘ
| μmol/l = mikromol/litre | mg/dl = miligram/ desilitre ⓘ | |
| toplam bilirubin | <21 | <1.23 |
| direkt bilirubin | 1.0–5.1 | 0–0.3, 0.1–0.3, 0.1–0.4 |
Hiperbilirubinemi
Hiperbilirubinemi, kandaki bilirubin seviyesinin normalden yüksek olmasıdır. Yetişkinler için bu 170 μmol/l'nin üzerindeki herhangi bir seviyedir ve yenidoğanlar için 340 μmol/l ve kritik 425 μmol/l'dir. ⓘ
Bilirubindeki hafif yükselmeler şunlardan kaynaklanabilir:
- Hemoliz veya kırmızı kan hücrelerinin artan parçalanması
- Gilbert sendromu - hafif sarılıkla sonuçlanabilen ve nüfusun yaklaşık %5'inde görülen genetik bir bilirubin metabolizması bozukluğu
- Rotor sendromu: kaşıntısız sarılık, hastanın serumunda çoğunlukla konjuge tipte bilirubin artışı ⓘ
Bilirubinde orta derecede yükselmeye şunlar neden olabilir:
- Farmasötik ilaçlar (özellikle antipsikotik, bazı seks hormonları ve çok çeşitli diğer ilaçlar)
- Sülfonamidler, kernikterusa yol açan konjuge olmayan bilirubini artırdıkları için 2 aylıktan küçük bebeklerde kontrendikedir (toksoplazmoz tedavisinde pirimetamin ile birlikte kullanıldığında istisnadır).
- İndinavir gibi proteaz inhibitörleri gibi ilaçlar da UGT1A1 enzimini rekabetçi bir şekilde inhibe ederek bilirubin metabolizması bozukluklarına neden olabilir.
- Hepatit (seviyeler orta veya yüksek olabilir)
- Kemoterapi
- Biliyer striktür (iyi huylu veya kötü huylu) ⓘ
Çok yüksek bilirubin seviyelerine şunlar neden olabilir:
- Yenidoğanın karaciğerinin bilirubini düzgün bir şekilde işleyemediği ve sarılığa neden olduğu neonatal hiperbilirubinemi
- Alışılmadık derecede büyük safra kanalı tıkanıklığı, örn. ortak safra kanalında taş, ortak safra kanalını tıkayan tümör vb.
- Siroz ile birlikte ciddi karaciğer yetmezliği (örn. primer biliyer siroz)
- Crigler-Najjar sendromu
- Dubin-Johnson sendromu
- Koledokolitiazis (kronik veya akut). ⓘ
Siroz, sirozun kesin özelliklerine bağlı olarak normal, orta derecede yüksek veya yüksek bilirubin seviyelerine neden olabilir. ⓘ
Sarılık veya bilirubin artışının nedenlerini daha fazla aydınlatmak için diğer karaciğer fonksiyon testlerine (özellikle alanin transaminaz, aspartat transaminaz, gama-glutamil transpeptidaz, alkalin fosfataz enzimleri), kan filmi incelemesine (hemoliz vb.) veya enfektif hepatit kanıtlarına (örn. hepatit A, B, C, delta, E vb.) bakmak genellikle daha kolaydır. ⓘ
Sarılık
Hemoglobin, vücudunuzun aldığı oksijeni kan damarları aracılığıyla tüm vücut dokularına taşımak için görev yapar. Zaman içinde kırmızı kan hücrelerinin yenilenmesi gerektiğinde, hemoglobin dalakta parçalanır; demir ve safradan oluşan hem grubu ve protein fraksiyonu olmak üzere iki parçaya ayrılır. Protein ve demir kırmızı kan hücrelerini yenilemek için kullanılırken, kandaki kırmızı rengi oluşturan pigmentler bilirubin oluşturmak üzere safraya bırakılır. Sarılık, bilirubin seviyelerinin yükselmesine yol açar ve bu da elastin bakımından zengin dokuları olumsuz etkiler. Sarılık, yaklaşık 2 ila 3 mg/dl (34 ila 51 μmol/l) seviyelerinde göz sklerasında ve daha yüksek seviyelerde ciltte fark edilebilir. ⓘ
Sarılık, bilirubinin serbest veya glukuronik aside konjuge olmasına bağlı olarak konjuge sarılık veya konjuge olmayan sarılık olarak sınıflandırılır. ⓘ
İdrar testleri
İdrar bilirubini de klinik olarak anlamlı olabilir. Bilirubin normalde sağlıklı insanların idrarında tespit edilemez. Konjuge bilirubinin kan seviyesi, örneğin karaciğer hastalığı nedeniyle yükselirse, fazla konjuge bilirubin idrarla atılır ve patolojik bir sürece işaret eder. Konjuge olmayan bilirubin suda çözünmez ve bu nedenle idrarla atılmaz. İdrarda hem bilirubin hem de ürobilinojen testi, obstrüktif karaciğer hastalığını diğer sarılık nedenlerinden ayırt etmeye yardımcı olabilir. ⓘ
Tarihçe
Antik tarihte Hipokrat, dört huydan ikisindeki safra pigmentlerini sarı ve siyah safra arasındaki ilişki bağlamında tartışmıştır. Hipokrat, melagkholy "kara safra" uzmanı olarak kabul edilen Demokritus'u Abdera'da ziyaret etmiştir. ⓘ
İlgili belgeler 1827 yılında M. Louis Jacques Thénard'ın Paris'teki bir hayvanat bahçesinde ölen bir filin safra yollarını incelemesiyle ortaya çıkmıştır. Genişlemiş safra kanallarının sarı magma ile dolu olduğunu gözlemlemiş ve bu magmayı izole ederek suda çözünmediğini tespit etmiştir. Sarı pigmentin hidroklorik asitle muamele edilmesi güçlü bir yeşil renk üretti. Thenard, yeşil pigmentin safra mukusundan kaynaklanan safsızlıklardan kaynaklandığından şüphelenmiştir. ⓘ
Leopold Gmelin 1826'da nitrik asitle deneyler yaparak bilirubinden biliverdine geçişte redoks davranışını belirledi, ancak o sırada isimlendirme mevcut değildi. Biliverdin terimi 1840 yılında Jöns Jacob Berzelius tarafından ortaya atılmıştır, ancak Berzelius "bilirubin" (kırmızı) yerine "bilifulvin" (sarı/kırmızı) terimini tercih etmiştir. "Bilirubin" teriminin, 1864 yılında sığır safra taşlarından bilirubini kristalize eden Staedeler'in çalışmalarına dayanarak ana akım haline geldiği düşünülmüştür. ⓘ
Rudolf Virchow 1847'de hematoidinin bilirubin ile aynı olduğunu kabul etmiştir. Bir modern sözlüğün onunla eşanlamlı olarak tanımladığı ancak bir diğerinin "görünüşe göre kimyasal olarak bilirubinle özdeş ancak farklı bir kökene sahip, özellikle düşük oksijen gerilimi koşulları altında dokularda hemoglobinden lokal olarak oluşan" olarak tanımladığı hematoidinden her zaman ayırt edilmez. Bilirubin ve hematoidinin eşanlamlı kimliği 1923 yılında Fischer ve Steinmetz tarafından analitik kristalografi kullanılarak doğrulanmıştır. ⓘ
1930'larda Hans Fischer, Plieninger ve diğerleri tarafından bilirubin izolasyonu ve sentezinde önemli gelişmeler tanımlanmış ve aynı on yıl içinde bilirubinin hemden endojen oluşumuna ilişkin öncü çalışmalar da yapılmıştır. IXα son eki kısmen Fischer'in geliştirdiği bir sisteme dayanmaktadır, bu da bilirubinin ana bileşiğinin alfa-metin köprüsünde bölünmüş protoporfirin IX olduğu anlamına gelmektedir (bkz. protoporfirin IX isimlendirmesi). ⓘ
Bilirubinin fizyolojik aktivitesine ilişkin kökenler, muhtemelen Ivan Tarkhanov'un 1874 tarihli çalışmalarından esinlenerek infüze edilen hemoglobinin bilirubine biyotransformasyonunu gözlemlemiş olan Ernst Stadelmann tarafından 1891 yılında tanımlanmıştır. Georg Barkan 1932'de endojen bilirubin kaynağının hemoglobin olduğunu öne sürmüştür. Plieninger ve Fischer 1942'de heme'nin alfa-metin köprüsünün enzimatik oksidatif kaybının bis-laktam yapısıyla sonuçlandığını göstermiştir. Irving London'ın 1950'de hemoglobinden endojen bilirubin oluşumunu gösteren ilk kişi olduğu ve Sjostrand'ın 1949 ve 1952 yılları arasında karbon monoksit üreten hemoglobin katabolizmasını gösterdiği yaygın olarak kabul edilmektedir. 14C işaretli protoporfirinin bilirubine biyotransformasyonuna dair kanıtlar 1966 yılında Cecil Watson tarafından ortaya konmuştur. Rudi Schmid ve Tenhunen, 1968'de sorumlu enzim olan hem oksijenazı keşfetti. Daha önce 1963 yılında Nakajima, daha sonra karbon monoksit salınımı ve biliverdin oluşumu ile sonuçlanan metin köprüsünde 1,2-Dioksetan ara ürün oluşumu gibi enzimatik olmayan bir yol olduğu belirlenen çözünür bir "hem alfa-metinil oksijenaz" tanımlamıştır. ⓘ
Önemli kişiler
- Claudio Tiribelli, İtalyan hepatolog, bilirubin üzerine çalışmalar ⓘ