Kannabinoid

Kannabinoidler (/kəˈnæbənɔɪdzˌ ˈkænəbənɔɪdz/) kenevir bitkisinde bulunan bileşikler veya endokannabinoid sistemle etkileşime girebilen sentetik bileşiklerdir. En önemli kannabinoid, kenevirdeki birincil sarhoş edici bileşik olan fitokannabinoid tetrahidrokannabinol (THC) (Delta-9-THC)'dür. Kannabidiol (CBD) bazı kenevir bitkilerinin bir diğer önemli bileşenidir. Kenevirden en az 113 farklı kannabinoid izole edilmiştir. Kannabinoidlerin ormangülü, meyan kökü ve ciğerotu gibi diğer bitkilerde ve daha önce Ekinezya'da bulunabileceği 2020 yılında bildirilmiştir. ⓘ

Klasik kannabinoidler yapısal olarak THC ile ilişkilidir. ⓘ

Klasik olmayan kannabinoidler (kannabimimetikler) aminoalkilindoller, 1,5-diarilpirazoller, kinolinler ve arilsülfonamidlerin yanı sıra endokannabinoidlerle ilişkili eikosanoidleri içerir. ⓘ

Tetrahidrokannabinol. ⓘ

Kullanım Alanları

Tıbbi olarak kannabinoidler, kemoterapi, spastisite veya nöropatik ağrı sonucu oluşan mide bulantısı tedavisinde kullanılır. Sık görülen yan etkileri baş dönmesi, sedasyon, akıl karışıklığı, kimlik çözülmesi ve kendini iyi hissetme halidir. ⓘ

Tıbbi kullanım alanları arasında kemoterapiye bağlı bulantı, spastisite ve muhtemelen nöropatik ağrı tedavisi yer almaktadır. Yaygın yan etkileri arasında baş dönmesi, sedasyon, kafa karışıklığı, ayrışma ve "yüksek hissetme" yer almaktadır. ⓘ

Kannabinoid reseptörleri

1980'lerden önce, kannabinoidlerin fizyolojik ve davranışsal etkilerini, zara bağlı spesifik reseptörlerle etkileşime girmek yerine hücre zarlarıyla spesifik olmayan etkileşim yoluyla ürettiği tahmin ediliyordu. 1980'lerde ilk kannabinoid reseptörlerinin keşfi bu tartışmanın çözülmesine yardımcı olmuştur. Bu reseptörler hayvanlarda yaygındır. Bilinen iki kannabinoid reseptörü CB₁ ve CB₂ olarak adlandırılır ve daha fazlasına dair kanıtlar artmaktadır. İnsan beyninde diğer tüm G proteinine bağlı reseptör (GPCR) tiplerinden daha fazla kannabinoid reseptörü bulunmaktadır. ⓘ

Endokannabinoid Sistem (ECS) insan vücudunun birçok işlevini düzenler. ECS, diğerlerinin yanı sıra hareket ve motor koordinasyonun kontrolü, öğrenme ve hafıza, duygu ve motivasyon, bağımlılık benzeri davranışlar ve ağrı modülasyonu dahil olmak üzere sinirsel işlevlerin birçok yönünde önemli bir rol oynar. ⓘ

Kannabinoid reseptör tip 1

CB₁ reseptörleri öncelikle beyinde, daha spesifik olarak bazal ganglionlarda ve hipokampus ve striatum da dahil olmak üzere limbik sistemde bulunur. Ayrıca beyincikte ve hem erkek hem de kadın üreme sistemlerinde de bulunurlar. CB₁ reseptörleri, beyin sapının solunum ve kardiyovasküler işlevlerden sorumlu kısmı olan medulla oblongata'da yoktur. CB1 ayrıca insan ön gözünde ve retinasında da bulunur. ⓘ

Kannabinoid reseptör tip 2

CB₂ reseptörleri ağırlıklı olarak bağışıklık sisteminde ya da farklı ifade şekillerine sahip bağışıklık türevi hücrelerde bulunur. Sadece periferik sinir sisteminde bulunsa da, bir rapor CB₂'nin insan beyinciğindeki bir mikroglia alt popülasyonu tarafından ifade edildiğini göstermektedir. CB₂ reseptörleri, in vitro ve hayvan modellerinde görüldüğü gibi kannabinoidin immünomodülatör ve muhtemelen diğer terapötik etkilerinden sorumlu görünmektedir. ⓘ

Fitokannabinoidler

Bir Cannabis sativa çiçek kümesini çevreleyen brakteler kannabinoid yüklü trikomlarla kaplıdır ⓘ

Cannabis indica bitkisi ⓘ

Klasik kannabinoidler, glandüler trikomlar olarak bilinen yapılarda üretilen viskoz bir reçinede yoğunlaşmıştır. Kenevir bitkisinden en az 113 farklı kannabinoid izole edilmiştir. Sağda, Kenevir'den elde edilen ana kannabinoid sınıfları gösterilmektedir. ⓘ

Tüm sınıflar kannabigerol tipi (CBG) bileşiklerden türemiştir ve esas olarak bu öncülün siklize edilme biçimine göre farklılık gösterir. Klasik kannabinoidler ilgili 2-karboksilik asitlerden (2-COOH) dekarboksilasyon (ısı, ışık veya alkali koşullarla katalizlenen) yoluyla türetilir. ⓘ

İyi bilinen kannabinoidler

En iyi çalışılan kannabinoidler arasında tetrahidrokannabinol (THC), kannabidiol (CBD) ve kannabinol (CBN) bulunmaktadır. ⓘ

Tetrahidrokanabinol

Tetrahidrokanabinol (THC), Kenevir bitkisinin birincil psikoaktif bileşenidir. Delta-9-tetrahidrokanabinol (Δ⁹-THC, THC) ve Delta-8-Tetrahidrokanabinol (Δ⁸-THC), hücre içi CB₁ aktivasyonu yoluyla, vücutta ve beyinde doğal olarak üretilen anandamid ve 2-araşidonoilgliserol sentezini indükler. Bu kannabinoidler, beyindeki CB₁ kannabinoid reseptörlerine bağlanarak esrar ile ilişkili etkileri üretir. ⓘ

Kannabidiol

Kannabidiol (CBD) hafif derecede psikotropiktir. Kanıtlar, bileşiğin esrar kullanımıyla ilişkili bilişsel bozukluğa karşı koyduğunu göstermektedir. Kannabidiol CB₁ ve CB₂ reseptörleri için çok az afiniteye sahiptir, ancak kannabinoid agonistlerinin dolaylı bir antagonisti olarak hareket eder. Kaudat çekirdek ve putamenlerde ifade edilen bir GPCR olan varsayılan yeni kannabinoid reseptörü GPR55'te bir antagonist olduğu bulunmuştur. Kannabidiolün ayrıca bir 5-HT_1A reseptör agonisti olarak hareket ettiği gösterilmiştir. CBD, enerji transferi gibi biyokimyasal süreçlerde önemli bir rol oynayan adenozin alımına müdahale edebilir. Uykuyu teşvik etmede ve uyarılmayı bastırmada rol oynayabilir. ⓘ

CBD, THC ile bir öncülü paylaşır ve CBD baskın Kenevir türlerinde ana kannabinoiddir. CBD'nin THC ile ilişkili kısa süreli hafıza kaybını önlemede rol oynadığı gösterilmiştir. ⓘ

CBD'nin anti-psikotik bir etkiye sahip olduğuna dair geçici kanıtlar vardır, ancak bu alandaki araştırmalar sınırlıdır. ⓘ

Biyosentez

Kannabinoid üretimi, bir enzimin geranil pirofosfat ve olivetolik asidin birleşip CBGA oluşturmasına neden olmasıyla başlar. Daha sonra CBGA, dört ayrı sentaz, FAD bağımlı dehidrojenaz enzimi tarafından bağımsız olarak CBG, THCA, CBDA veya CBCA'ya dönüştürülür. CBDA veya CBD'nin THCA veya THC'ye enzimatik dönüşümü için kanıt yoktur. Propil homologları (THCVA, CBDVA ve CBCVA) için, olivetolik asit yerine divarinolik asitten CBGVA'ya dayanan benzer bir yol vardır. ⓘ

Çift bağ pozisyonu

Buna ek olarak, yukarıdaki bileşiklerin her biri, alisiklik karbon halkasındaki çift bağın konumuna bağlı olarak farklı formlarda olabilir. Bu çift bağın konumunu tanımlamak için kullanılan farklı numaralandırma sistemleri olduğu için karışıklık potansiyeli vardır. Günümüzde yaygın olarak kullanılan dibenzopiran numaralandırma sistemi altında, THC'nin ana formu Δ⁹-THC olarak adlandırılırken, minör form Δ⁸-THC olarak adlandırılır. Alternatif terpen numaralandırma sistemi altında, aynı bileşikler sırasıyla Δ¹-THC ve Δ⁶-THC olarak adlandırılır. ⓘ

Uzunluk

Klasik kannabinoidlerin çoğu 21 karbonlu bileşiklerdir. Ancak, bazıları aromatik halkaya bağlı yan zincirin uzunluğundaki farklılıklar nedeniyle bu kurala uymaz. THC, CBD ve CBN'de bu yan zincir bir pentil (5-karbon) zinciridir. En yaygın homologda, pentil zinciri bir propil (3-karbon) zinciri ile değiştirilir. Propil yan zincirine sahip kannabinoidler varin son eki kullanılarak adlandırılır ve THCV, CBDV veya CBNV olarak adlandırılırken, heptil yan zincirine sahip olanlar phorol son eki kullanılarak adlandırılır ve THCP ve CBDP olarak adlandırılır. ⓘ

Diğer bitkilerdeki kannabinoidler

Fitokannabinoidlerin kenevirin yanı sıra birçok bitki türünde de bulunduğu bilinmektedir. Bunlar arasında Echinacea purpurea, Echinacea angustifolia, Acmella oleracea, Helichrysum umbraculigerum ve Radula marginata bulunmaktadır. Kenevirden elde edilmeyen en iyi bilinen kannabinoidler, Ekinezya türlerinden elde edilen lipofilik alkamidler (alkilamidler), özellikle de cis/trans izomerleri dodeca-2E,4E,8Z,10E/Z-tetraenoik-asit-izobütilamiddir. En az 25 farklı alkilamid tanımlanmıştır ve bunlardan bazıları CB₂-reseptörüne yakınlık göstermiştir. Bazı Echinacea türlerinde, kannabinoidler bitki yapısı boyunca bulunur, ancak en çok köklerde ve çiçeklerde yoğunlaşır. Kava bitkisinde bulunan Yangonin, CB1 reseptörüne önemli bir yakınlığa sahiptir. Çay (Camellia sinensis) kateşinleri, insan kannabinoid reseptörleri için bir afiniteye sahiptir. Kenevir ve diğer tıbbi bitkilerin uçucu yağından elde edilen bir bileşen olan yaygın bir diyet terpeni, beta-karyofilen de in vivo olarak periferik CB₂-reseptörlerinin seçici bir agonisti olarak tanımlanmıştır. Siyah yer mantarı anandamid içerir. Orta derecede psikoaktif bir kannabinoid olan perrottetinen, farklı Radula çeşitlerinden izole edilmiştir. ⓘ

Fitokanabinoidlerin çoğu suda neredeyse çözünmez ancak lipidlerde, alkollerde ve diğer polar olmayan organik çözücülerde çözünür. ⓘ

En azından 25 farklı alkilamit tespit edilmiş, ve bazılarının CB₂ reseptörü için afinite gösterdiği bildirilmiştir. ⓘ

Kenevir bitki profili

Kenevir bitkileri, ürettikleri kannabinoidlerin miktarı ve türü bakımından geniş çeşitlilik gösterebilir. Bir bitki tarafından üretilen kannabinoidlerin karışımı bitkinin kannabinoid profili olarak bilinir. Seçici yetiştirme, bitkilerin genetiğini kontrol etmek ve kannabinoid profilini değiştirmek için kullanılmıştır. Örneğin, lif olarak kullanılan türler (genellikle kenevir olarak adlandırılır) THC gibi psikoaktif kimyasallar bakımından düşük olacak şekilde yetiştirilir. Tıpta kullanılan türler genellikle yüksek CBD içeriği için yetiştirilir ve eğlence amaçlı kullanılan türler genellikle yüksek THC içeriği veya belirli bir kimyasal denge için yetiştirilir. ⓘ

Bir bitkinin kannabinoid profilinin kantitatif analizi genellikle gaz kromatografisi (GC) veya daha güvenilir bir şekilde kütle spektrometresi (GC/MS) ile birleştirilmiş gaz kromatografisi ile belirlenir. Sıvı kromatografisi (LC) teknikleri de mümkündür ve GC yöntemlerinden farklı olarak kannabinoidlerin asit ve nötr formları arasında ayrım yapabilir. Zaman içinde esrarın kannabinoid profilini izlemek için sistematik girişimler olmuştur, ancak bunların doğruluğu bitkinin birçok ülkedeki yasadışı statüsü nedeniyle engellenmektedir. ⓘ

Farmakoloji

Kannabinoidler sigara, buhar, ağızdan alım, transdermal bant, intravenöz enjeksiyon, dil altı emilim veya rektal fitil yoluyla uygulanabilir. Vücuda girdikten sonra, çoğu kannabinoid karaciğerde, özellikle sitokrom P450 karışık fonksiyonlu oksidazlar, özellikle CYP 2C9 tarafından metabolize edilir. Bu nedenle CYP 2C9 inhibitörleri ile takviye edilmesi uzun süreli zehirlenmeye yol açar. ⓘ

Bazıları karaciğerde metabolize edilmenin yanı sıra yağda da depolanır. Δ⁹-THC, 11-hidroksi-Δ⁹-THC'ye metabolize olur, bu da daha sonra 9-karboksi-THC'ye metabolize olur. Bazı esrar metabolitleri, uygulamadan birkaç hafta sonra vücutta tespit edilebilir. Bu metabolitler, yaygın antikor bazlı "uyuşturucu testleri" tarafından tanınan kimyasallardır; THC veya diğerleri söz konusu olduğunda, bu yükler zehirlenmeyi değil (anlık kan alkol seviyelerini ölçen etanol nefes testleriyle karşılaştırın), yaklaşık bir ay boyunca geçmiş tüketimin bir entegrasyonunu temsil eder. Bunun nedeni, yağda çözünen, lipofilik moleküller olmaları ve yağ dokularında birikmeleridir. ⓘ

Araştırmalar, kannabinoidlerin etkisinin kenevir bitkisi tarafından üretilen ve terpen adı verilen aromatik bileşikler tarafından modüle edilebileceğini göstermektedir. Bu etkileşim, çevre etkisine yol açabilir. ⓘ

Kannabinoid bazlı farmasötikler

Nabiximols (marka adı Sativex), yaklaşık 1:1 oranında CBD ve THC içeren oral uygulama için aerosolize bir buğudur. Ayrıca minör kannabinoidler ve terpenoidler, etanol ve propilen glikol yardımcı maddeleri ve nane aroması da içerir. GW Pharmaceuticals tarafından üretilen ilaç, ilk olarak 2005 yılında Kanadalı yetkililer tarafından multipl skleroz ile ilişkili ağrıyı hafifletmek için onaylandı ve bu da onu ilk esrar bazlı ilaç haline getirdi. Kanada'da Bayer tarafından pazarlanmaktadır. Sativex 25 ülkede onaylanmıştır; Amerika Birleşik Devletleri'nde FDA onayı almak için klinik çalışmalar devam etmektedir. 2007 yılında kanser ağrısının tedavisi için onaylanmıştır. Faz III denemelerinde, en yaygın yan etkiler baş dönmesi, uyuşukluk ve yönelim bozukluğudur; deneklerin %12'si yan etkiler nedeniyle ilacı almayı bırakmıştır. ⓘ

Dronabinol (Marinol markası) iştahsızlık, mide bulantısı ve uyku apnesini tedavi etmek için kullanılan bir THC ilacıdır. FDA tarafından HIV/AIDS kaynaklı anoreksi ve kemoterapi kaynaklı bulantı ve kusmanın tedavisi için onaylanmıştır. ⓘ

CBD ilacı Epidiolex, iki nadir ve şiddetli epilepsi türü olan Dravet ve Lennox-Gastaut sendromlarının tedavisi için Gıda ve İlaç İdaresi tarafından onaylanmıştır. ⓘ

Ayrılma

Kannabinoidler organik çözücülerle ekstraksiyon yoluyla bitkiden ayrıştırılabilir. Hidrokarbonlar ve alkoller genellikle çözücü olarak kullanılır. Ancak bu çözücüler yanıcıdır ve birçoğu toksiktir. Son derece hızlı buharlaşan bütan kullanılabilir. Karbondioksit ile süperkritik çözücü ekstraksiyonu alternatif bir tekniktir. Ekstrakte edildikten sonra, izole edilen bileşenler silinmiş film vakum distilasyonu veya diğer distilasyon teknikleri kullanılarak ayrılabilir. Ayrıca, SPE veya SPME gibi teknikler de bu bileşiklerin ekstraksiyonunda faydalı bulunmuştur. ⓘ

Tarihçe

Bireysel bir kannabinoidin ilk keşfi, İngiliz kimyager Robert S. Cahn'ın 1940 yılında daha sonra tamamen oluşmuş olarak tanımladığı Cannabinol'ün (CBN) kısmi yapısını rapor etmesiyle yapılmıştır. ⓘ

İki yıl sonra, 1942'de Amerikalı kimyager Roger Adams, Kannabidiol'ü (CBD) keşfederek tarihe geçti. Adams'ın araştırmalarından yola çıkan İsrailli profesör Raphael Mechoulam 1963 yılında CBD'nin stereokimyasını tanımladı. Ertesi yıl, 1964'te Mechoulam ve ekibi Tetrahidrokanabinol'ün (THC) stereokimyasını tanımladı. ⓘ

Moleküler benzerlik ve sentetik dönüşüm kolaylığı nedeniyle, CBD'nin başlangıçta THC'nin doğal bir öncüsü olduğuna inanılıyordu. Ancak artık CBD ve THC'nin kenevir bitkisinde öncül CBG'den bağımsız olarak üretildiği bilinmektedir. ⓘ

Esrar türevli kanabinoidler

Cannabis indica bitkisi. ⓘ

Kenevir bitkisinin çiçek ve tohum yataklarında yoğun olarak bulunan ve yüksek oranda kannabinoid içeren trikomlar. ⓘ

Klasik kannabinoidler, glandüler trikomlar olarak bilinen yapılarda üretilen yapışkan bir reçine içerisinde konsantre edilir. Kenevir bitkisinden en az 113 farklı Aşağıdaki tablo, kenevirde bulunan ana kannabinoid sınıfları göstermektedir. Üzerlerinde en çok çalışma yürütülmüş kannabinoidler arasında tetrahidrokannabinol (THC), kannabidiol (CBD) ve kannabinol (CBN) bulunur. ⓘ

Temel doğal kannabinoid sınıfları

Tür	İskelet	Siklizasyon ⓘ
Kanabigerol tipi CBG
Kannabikromen tipi CBC
Kannabidiol tipi CBD
Tetrahidrokannabinol ve Kannabinol tipi THC, CBN
Kannabielsoin tipi CBE
iso - Tetrahidrokannabinol tipi iso-THC
Kannabisiklol tipi CBL
Kannabisitran tipi TCMB

Endokannabinoidler

CB₁ ve CB₂'nin endojen bir ligandı olan anandamid ⓘ

Endokannabinoidler, vücudun içinden üretilen ve kannabinoid reseptörlerini aktive eden maddelerdir. 1988'de ilk kannabinoid reseptörünün keşfinden sonra, bilim insanları reseptör için endojen bir ligand aramaya başladılar. ⓘ

Endokannabinoid ligand türleri

Araşidonoiletanolamin (Anandamid veya AEA)

Anandamid, araşidonoil etanolamin olarak tanımlanan ilk bileşiktir. Bu isim Sanskritçe mutluluk ve -amid kelimelerinden türetilmiştir. Yapısı oldukça farklı olmasına rağmen THC'ye benzer bir farmakolojiye sahiptir. Anandamid merkezi (CB₁) ve daha az ölçüde periferik (CB₂) kannabinoid reseptörlerine bağlanır ve burada kısmi agonist olarak görev yapar. Anandamid CB₁ reseptöründe yaklaşık THC kadar güçlüdür. Anandamid, çok çeşitli hayvanlarda neredeyse tüm dokularda bulunur. Anandamid, çikolatada az miktarda olmak üzere bitkilerde de bulunmuştur. ⓘ

Anandamidin iki analoğu olan 7,10,13,16-docosatetraenoylethanolamide ve homo-γ-linolenoylethanolamine benzer farmakolojiye sahiptir. Bu bileşiklerin tümü, sırasıyla anti-enflamatuar ve anoreksijenik etkilere sahip olan nonkanabimetik palmitoiletanolamid ve oleoiletanolamidi de içeren N-asetiletanolaminler olarak adlandırılan bir sinyal lipid ailesinin üyeleridir. Bitki tohumlarında ve yumuşakçalarda da birçok N-asiletanolamin tespit edilmiştir. ⓘ

2-Araşidonoilgliserol (2-AG)

Bir başka endokannabinoid olan 2-araşidonoilgliserol, hem CB₁ hem de CB₂ reseptörlerine benzer bir afinite ile bağlanır ve her ikisinde de tam agonist olarak hareket eder. 2-AG beyinde anandamide kıyasla önemli ölçüde daha yüksek konsantrasyonlarda bulunur ve in vivo endokannabinoid sinyalizasyonundan esas olarak anandamid yerine 2-AG'nin sorumlu olup olmadığı konusunda bazı tartışmalar vardır. Özellikle, bir in vitro çalışma 2-AG'nin anandamide göre daha yüksek G-protein aktivasyonunu uyarabildiğini öne sürmektedir, ancak bu bulgunun fizyolojik etkileri henüz bilinmemektedir. ⓘ

2-Araşidonil gliseril eter (noladin eter)

2001 yılında, üçüncü bir eter tipi endokannabinoid olan 2-araşidonil gliseril eter (noladin eter) domuz beyninden izole edilmiştir. Bu keşiften önce, 2-AG'nin kararlı bir analoğu olarak sentezlenmişti; aslında, başka bir grup bu maddeyi birkaç farklı memeli türünün beyninde "kayda değer miktarda" tespit edemediğinden, bir endokannabino_id olarak sınıflandırılması konusunda bazı tartışmalar devam etmektedir. CB₁ kanabinoid reseptörüne bağlanır (Ki = 21,2 nmol/L) ve farelerde sedasyon, hipotermi, bağırsak hareketsizliği ve hafif antinosisepsiyona neden olur. Öncelikle CB₁ reseptörüne ve sadece zayıf bir şekilde CB₂ reseptörüne bağlanır. ⓘ

N-Araşidonoil dopamin (NADA)

2000 yılında keşfedilen NADA, tercihen CB₁ reseptörüne bağlanır. Anandamid gibi NADA da vanilloid reseptör ailesinin bir üyesi olan vanilloid reseptör alt tipi 1 (TRPV1) için bir agonisttir. ⓘ

Virodhamine (OAE)

Beşinci bir endokannabinoid olan virodhamin veya O-araşidonoil-etanolamin (OAE) Haziran 2002'de keşfedilmiştir. CB₂'de tam agonist ve CB₁'de kısmi agonist olmasına rağmen, in vivo olarak CB₁ antagonisti gibi davranır. Sıçanlarda, virodhaminin beyinde anandamide kıyasla benzer veya biraz daha düşük konsantrasyonlarda, ancak periferik olarak 2 ila 9 kat daha yüksek konsantrasyonlarda bulunduğu bulunmuştur. ⓘ

Lizofosfatidilinozitol (LPI)

Lizofosfatidilinositol, yeni endokannabinoid reseptörü GPR55'in endojen ligandıdır ve onu altıncı endokannabinoid olarak güçlü bir rakip haline getirir. ⓘ

Fonksiyon

Endokannabinoidler, bir hücreden salınan ve yakındaki diğer hücrelerde bulunan kannabinoid reseptörlerini aktive eden sinyal molekülleri olan hücreler arası 'lipid haberciler' olarak hizmet eder. Bu hücreler arası sinyalizasyon rolünde dopamin gibi iyi bilinen monoamin nörotransmitterlere benzeseler de, endokannabinoidler onlardan birçok yönden farklıdır. Örneğin, nöronlar arasında retrograd sinyalizasyonda kullanılırlar. Ayrıca, endokannabinoidler suda çok fazla çözünmeyen lipofilik moleküllerdir. Veziküllerde depolanmazlar ve hücreleri oluşturan membran çift tabakalarının ayrılmaz bileşenleri olarak bulunurlar. Daha sonra kullanılmak üzere üretilip depolanmak yerine 'talep üzerine' sentezlendiklerine inanılmaktadır. ⓘ

Hidrofobik moleküller olarak endokannabinoidler, salındıkları hücreleri çevreleyen sulu ortamda uzun mesafeler boyunca yardım almadan hareket edemezler ve bu nedenle yakındaki hedef hücreler üzerinde yerel olarak etki ederler. Dolayısıyla, kaynak hücrelerinden yayılmalarına rağmen, vücuttaki tüm hücreleri etkileyebilen hormonlara kıyasla çok daha kısıtlı etki alanlarına sahiptirler. ⓘ

Endokannabinoidlerin biyosentezinin altında yatan mekanizmalar ve enzimler hala anlaşılamamıştır ve aktif bir araştırma alanı olmaya devam etmektedir. ⓘ

Endokannabinoid 2-AG, sığır ve insan anne sütünde bulunmuştur. ⓘ

Matties ve arkadaşları (1994) tarafından yapılan bir inceleme, belirli kannabinoidler tarafından tat alma duyusunun artırılması olgusunu özetlemiştir. Tatlı reseptörü (Tlc1), dolaylı olarak ifadesinin artırılması ve Tlc1 antagonisti olan leptinin aktivitesinin bastırılmasıyla uyarılır. Leptin ve kannabinoidlerin Tlc1 için rekabetinin enerji homeostazında rol oynadığı öne sürülmektedir. ⓘ

Retrograd sinyal

Geleneksel nörotransmitterler bir 'presinaptik' hücreden salınır ve bir 'postsinaptik' hücre üzerindeki uygun reseptörleri aktive eder; burada presinaptik ve postsinaptik sırasıyla bir sinapsın gönderen ve alan taraflarını belirtir. Öte yandan endokannabinoidler retrograd transmitterler olarak tanımlanırlar çünkü çoğunlukla olağan sinaptik transmitter akışına karşı 'geriye doğru' hareket ederler. Aslında postsinaptik hücreden salınırlar ve hedef reseptörlerin geleneksel nörotransmitterlerin salındığı bölgelerdeki aksonal terminaller üzerinde yoğun olarak bulunduğu presinaptik hücre üzerinde etki gösterirler. Kannabinoid reseptörlerinin aktivasyonu, salınan geleneksel nörotransmitter miktarını geçici olarak azaltır. Bu endokannabinoid aracılı sistem, postsinaptik hücrenin kendi gelen sinaptik trafiğini kontrol etmesine izin verir. Endokannabinoid salgılayan hücre üzerindeki nihai etki, kontrol edilen geleneksel vericinin doğasına bağlıdır. Örneğin, inhibitör transmitter GABA'nın salınımı azaltıldığında, net etki endokannabinoid salgılayan hücrenin uyarılabilirliğinde bir artıştır. Tersine, uyarıcı nörotransmitter glutamat salınımı azaldığında, net etki endokannabinoid salgılayan hücrenin uyarılabilirliğinde bir azalmadır. ⓘ

"Runner's high"

Bazen aerobik egzersize eşlik eden öfori hissi olan koşucu kafası, genellikle endorfin salınımına bağlanmıştır, ancak yeni araştırmalar bunun yerine endokannabinoidlerden kaynaklanabileceğini öne sürmektedir. ⓘ

Sentetik kannabinoidler

Tarihsel olarak, kannabinoidlerin laboratuvar sentezi genellikle bitkisel kannabinoidlerin yapısına dayanıyordu ve özellikle 1941 gibi erken bir tarihte Roger Adams liderliğindeki bir grupta ve daha sonra Raphael Mechoulam liderliğindeki bir grupta çok sayıda analog üretildi ve test edildi. Daha yeni bileşikler artık doğal kannabinoidlerle ilişkili değildir veya endojen kannabinoidlerin yapısına dayanmaktadır. ⓘ

Sentetik kannabinoidler, kannabinoid moleküllerinde sistematik, aşamalı modifikasyonlar yaparak kannabinoid bileşiklerinin yapısı ve aktivitesi arasındaki ilişkiyi belirlemeye yönelik deneylerde özellikle kullanışlıdır. ⓘ

Sentetik kannabinoidler eğlence amaçlı kullanıldığında, kullanıcılar için sağlık açısından önemli tehlikeler arz etmektedir. 2012-2014 yılları arasında, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki zehir kontrol merkezlerine yapılan 10.000'den fazla başvuru sentetik kannabinoidlerin kullanımıyla ilgiliydi. ⓘ

Doğal veya sentetik kannabinoidler veya kannabinoid analogları içeren ilaçlar:

• Dronabinol (Marinol), iştah açıcı, anti-emetik ve analjezik olarak kullanılan Δ⁹-tetrahidrokanabinol (THC)
• Nabilone (Cesamet, Canemes), sentetik bir kannabinoid ve Marinol'ün bir analoğudur. Çizelge III olan Marinol'ün aksine Çizelge II'dir
• Rimonabant (SR141716), bir zamanlar Acomplia tescilli adı altında obezite karşıtı bir ilaç olarak kullanılan seçici bir kannabinoid (CB₁) reseptörü ters agonisti. Ayrıca sigarayı bırakmak için de kullanılmıştır. ⓘ

Diğer önemli sentetik kannabinoidler şunlardır:

• JWH-018, Clemson Üniversitesi'nde John W. Huffman tarafından keşfedilen güçlü bir sentetik kannabinoid agonisti. Genellikle topluca "baharat" olarak bilinen yasal duman karışımlarında satılmıştır. Birçok ülke ve eyalet bunu yasal olarak yasaklamak için harekete geçti.
• JWH-073
• CP-55940, 1974 yılında üretilen bu sentetik kannabinoid reseptör agonisti THC'den kat kat daha güçlüdür.
• Dimetilheptilpiran
• HU-210, THC'den yaklaşık 100 kat daha güçlü
• HU-211, endokannabinoid sistem yerine NMDA üzerinde etkili olan sentetik bir kannabinoid türevi ilaç
• HU-331, topoizomeraz II'yi spesifik olarak inhibe eden kannabidiolden türetilmiş potansiyel bir anti-kanser ilacıdır.
• SR144528, bir CB₂ reseptör antagonisti/ters agonisti
• WIN 55,212-2, güçlü bir kannabinoid reseptör agonisti
• JWH-133, güçlü bir seçici CB₂ reseptör agonisti
• Levonantradol (Nantrodolum), bir anti-emetik ve analjeziktir ancak şu anda tıpta kullanılmamaktadır
• AM-2201, güçlü bir kannabinoid reseptör agonisti

Son zamanlarda, bu tasarım ilaçları sentetik fitokannabinoidlerden (kimyasal sentezle elde edilen THC veya CBD) veya sentetik endokannabinoidlerden ayırmak için "neokannabinoid" terimi kullanılmaya başlanmıştır. ⓘ