Propranolol

Propranolol ⓘ
Klinik veriler
Telaffuz	/proʊˈprænəˌlɑːl/
Ticari isimler	Inderal, diğerleri
AHFS/Drugs.com	Monografi
Lisans verileri	AB EMA: INN'e göre; US DailyMed: Propranolol; ABD FDA: Propranolol;
Hamilelik; Kategori	AU: C; ;
Rotaları; YÖNETİM	Ağız yoluyla, rektal, intravenöz
ATC kodu	C07AA05 (WHO) ;
Yasal statü
Yasal statü	AU: S4 (Sadece reçeteli); CA: ℞-sadece; BIRLEŞIK KRALLIK: POM (Sadece reçete ile); ABD: ℞-sadece; AB: Yalnızca Rx ;
Farmakokinetik veriler
Biyoyararlanım	26%
Protein bağlama	90%
Metabolizma	Karaciğer (yaygın) 1A2, 2D6; minör: 2C19, 3A4
Metabolitler	N-desisopropilpropranolol, 4'-hidroksipropanolol
Eliminasyon yarı ömrü	4-5 saat
Boşaltım	Böbrek (<%1)
Tanımlayıcılar
	IUPAC adı (RS)-1-(1-metiletilamino)-3-(1-naftiloksi)propan-2-ol;
CAS Numarası	525-66-6 ;
PubChem CID	4946;
IUPHAR/BPS	564;
DrugBank	DB00571 ;
ChemSpider	4777 ;
UNII	9Y8NXQ24VQ;
KEGG	D08443 ; HCl olarak: D00483 ;
ChEBI	CHEBI:8499 ;
ChEMBL	ChEMBL27 ;
Kimyasal ve fiziksel veriler
Formül	C16H21NO2
Molar kütle	259.349 g-mol-1
3D model (JSmol)	İnteraktif görüntü;
Kiralite	Rasemik karışım
Erime noktası	96 °C (205 °F)
	GÜLÜMSEMELER OC(COC1=C2C=CC=CC2=CC=C1)CNC(C)C;
	InChI InChI=1S/C16H21NO2/c1-12(2)17-10-14(18)11-19-16-9-5-7-13-6-3-4-8-15(13)16/h3-9,12,14,17-18H,10-11H2,1-2H3 ; Anahtar:AQHHHDLHXJYJD-UHFFFAOYSA-N ;
	(doğrulayın)

Diğerlerinin yanı sıra Inderal markası altında satılan Propranolol, beta bloker sınıfından bir ilaçtır. Yüksek tansiyon, bir dizi düzensiz kalp hızı, tirotoksikoz, kılcal hemanjiyomlar, performans anksiyetesi ve esansiyel titreme tedavisinde, migren baş ağrılarını önlemek ve anjina veya daha önce kalp krizi geçirmiş olanlarda daha fazla kalp problemini önlemek için kullanılır. Ağız yoluyla veya damar içine enjeksiyon yoluyla alınabilir. Ağız yoluyla alınan formülasyonun kısa etkili ve uzun etkili versiyonları vardır. Propranolol kanda 30 dakika sonra ortaya çıkar ve ağız yoluyla alındığında 60 ila 90 dakika arasında maksimum etkiye sahiptir. ⓘ

Yaygın yan etkileri mide bulantısı, karın ağrısı ve kabızlıktır. Kalp hızı zaten yavaş olanlarda ve kalp yetmezliği olanların çoğunda kullanılmamalıdır. Koroner arter hastalığı olanlarda ilacın hızla kesilmesi semptomları kötüleştirebilir. Astım semptomlarını kötüleştirebilir. Karaciğer veya böbrek problemleri olanlarda dikkatli olunması önerilir. Propranolol hamilelik sırasında alınırsa bebek için zararlı etkilere neden olabilir. Emzirme döneminde kullanımı muhtemelen güvenlidir, ancak bebek yan etkiler açısından izlenmelidir. β-adrenerjik reseptörleri bloke ederek çalışan seçici olmayan bir beta blokerdir. ⓘ

Propranolol 1962 yılında patentlenmiş ve 1964 yılında tıbbi kullanım için onaylanmıştır. Dünya Sağlık Örgütü'nün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır. Propranolol jenerik bir ilaç olarak mevcuttur. 2019 yılında, 9 milyondan fazla reçete ile Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen 82. ilaç olmuştur. ⓘ

Propanolol ⓘ

Propranolol, selektif olmayan ve genellikle hipertansiyon hastalığının tedavisinde kullanılan beta blokörler grubuna dahil bir ilacın tıbbi adıdır. Başarılı bir şekilde geliştirilen ilk beta blokördür. Ayrıca, çocuklarda migren gelişiminin önüne geçilmesinde etkili olduğu kanıtlanmış tek ilaç olma özelliğini korumaktadır. ⓘ

Propranolol, propranolol hidroklorid formunda jenerik ilaç olarak eczanelerde satılmaktadır. Türkiye'deki ticari ismi Dideral^®dir. Kalp ritmi bozukluğu rahatsızlığı olan hastalara reçete edilmektedir. ⓘ

Molekül DSÖ'nün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır. ⓘ

Farmakoloji ile ilgili bu madde taslak seviyesindedir. Madde içeriğini genişleterek Vikipedi'ye katkı sağlayabilirsiniz. ⓘ

Tıbbi kullanımları

80 mg'lık uzatılmış salımlı propranolol kapsülü ⓘ

20 mg ve 10 mg propranolol tablet karışımı ⓘ

Propranolol ⓘ

Propranolol, aşağıdakiler de dahil olmak üzere çeşitli durumların tedavisinde kullanılır: ⓘ

Kardiyovasküler

Hipertansiyon
Anjina pektoris (varyant anjina hariç)
Miyokard enfarktüsü
Anksiyete, panik, hipertiroidizm ve lityum tedavisi gibi çeşitli durumlarla ilişkili taşikardi (ve kas titremesi gibi diğer sempatik sinir sistemi semptomları)
Portal hipertansiyon, portal ven basıncını düşürmek için
Özofagus varis kanaması ve asitin önlenmesi
Anksiyete
Hipertrofik kardiyomiyopati ⓘ

Bir zamanlar hipertansiyon için birinci basamak tedavi olan beta blokerlerin rolü, özellikle yaşlılarda diğer ilaçlar kadar iyi performans göstermedikleri ve normal dozlarda en sık kullanılan beta blokerlerin tip 2 diyabeti tetikleme konusunda kabul edilemez bir risk taşıdığına dair kanıtlar arttığı için Haziran 2006'da Birleşik Krallık'ta dördüncü basamağa düşürülmüştür. ⓘ

Propranolol, Sekizinci Ortak Ulusal Komite (JNC 8) tarafından yüksek tansiyon tedavisi için önerilmemektedir, çünkü bir çalışmada bir anjiyotensin reseptör blokerine kıyasla kardiyovasküler ölüm, miyokard enfarktüsü veya inme gibi birincil bileşik sonuç oranının daha yüksek olduğu kaydedilmiştir. ⓘ

Psikiyatrik

Propranolol zaman zaman performans anksiyetesini tedavi etmek için kullanılır, ancak herhangi bir anksiyete bozukluğunda kullanımını destekleyen kanıtlar zayıftır. Faydaları, bağımlılık gibi potansiyel olarak daha az yan etki ile panik bozukluğundaki benzodiazepinlere benzer görünmektedir. Diğer psikiyatrik alanlarda da bazı deneyler yapılmıştır:

Travma sonrası stres bozukluğu (TSSB) ve spesifik fobiler (aşağıdaki alt bölüme bakınız)
Beyin hasarı olan hastaların agresif davranışları
Psikojenik polidipside aşırı sıvı tüketiminin tedavisi ⓘ

TSSB ve fobiler

Propranolol TSSB için potansiyel bir tedavi olarak araştırılmaktadır. Propranolol, hafıza konsolidasyonunu artıran bir nörotransmitter olan norepinefrinin etkilerini engellemek için çalışır. Küçük bir çalışmada, travmadan hemen sonra propranolol verilen bireyler, ilacı almayan ilgili kontrol gruplarına göre daha az stresle ilişkili semptom ve daha düşük TSSB oranları yaşamıştır. Anıların ve duygusal içeriklerinin hatırlandıktan/yeniden deneyimlendikten sonraki saatlerde yeniden konsolide edilmesi nedeniyle, propranolol halihazırda oluşmuş anıların duygusal etkisini de azaltabilir; bu nedenle araknofobi, diş korkusu ve sosyal fobi gibi belirli fobilerin tedavisinde de çalışılmaktadır. ⓘ

Propranolol bazlı ilaçların "hafıza engelleyici" olarak kullanımıyla ilgili etik ve yasal sorular gündeme gelmiştir: bir soruşturma sırasında hafızadan hatırlanan kanıtların değiştirilmesi, geçmiş (travmatik de olsa) deneyimlere karşı davranışsal tepkinin değiştirilmesi, bu ilaçların düzenlenmesi ve diğerleri. Ancak Hall ve Carter, bu tür itirazların çoğunun "propranololün hafızayı etkilemedeki sınırlı etkisini göz ardı eden, TSSB'nin bundan muzdarip olanlar üzerindeki zayıflatıcı etkisini küçümseyen ve alkol gibi ilaçların zaten bu amaçla ne ölçüde kullanıldığını kabul etmeyen çılgınca abartılı ve gerçekçi olmayan senaryolara dayandığını" savunmuştur. ⓘ

Diğer kullanımlar

Esansiyel tremor. Ancak akatizi için kullanım kanıtları yetersizdir
Migren ve küme baş ağrısının önlenmesi ve birincil efor baş ağrısında
Hiperhidroz (aşırı terleme)
Proliferatif infantil hemanjiyom
Glokom
Deiyodinaz inhibisyonu ile tirotoksikoz ⓘ

Propranolol, şiddetli infantil hemanjiyomları (İH'ler) tedavi etmek için kullanılabilir. Bu tedavi, İH'leri tedavi ederken kortikosteroidlerden daha üstün olduğu konusunda umut vaat etmektedir. Kapsamlı klinik vaka kanıtları ve küçük bir kontrollü çalışma etkinliğini desteklemektedir. ⓘ

Kontrendikasyonlar

Propranolol aşağıdaki kişilerde kontrendike olabilir:

Geri dönüşümlü hava yolu hastalıkları, özellikle astım veya kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH)
Yavaş kalp hızı (bradikardi) (<60 atım/dakika)
Hasta sinüs sendromu
Atriyoventriküler blok (ikinci veya üçüncü derece)
Şok
Şiddetli düşük kan basıncı
Kokain toksisitesi ⓘ

Olumsuz etkiler

Propranolol aşağıdaki rahatsızlıkları olan kişilerde dikkatle kullanılmalıdır:

Diabetes mellitus veya hipertiroidizm, hipoglisemi belirti ve semptomları maskelenebileceğinden
Şiddetlenebilen periferik arter hastalığı ve Raynaud sendromu
Feokromositoma, önceden alfa bloker tedavisi olmadan hipertansiyon şiddetlenebileceğinden
Myastenia gravis, daha da kötüleşebilir
Bradikardik etkileri olan diğer ilaçlar ⓘ

Hamilelik ve emzirme dönemi

Propranolol, diğer beta blokerler gibi, Amerika Birleşik Devletleri'nde gebelik kategorisi C ve Avustralya'da ADEC kategorisi C olarak sınıflandırılmıştır. β-bloke edici ajanlar genel olarak plasentanın perfüzyonunu azaltır, bu da yenidoğan için akciğer veya kalp komplikasyonları veya erken doğum gibi olumsuz sonuçlara yol açabilir. Yenidoğan, düşük kan şekeri ve normalden daha yavaş kalp hızı gibi ek yan etkiler yaşayabilir. ⓘ

β-bloke edici ajanların çoğu emziren kadınların sütünde bulunur. Ancak propranolol kan dolaşımındaki proteinlere yüksek oranda bağlanır ve anne sütüne çok düşük seviyelerde geçer. Bu düşük seviyelerin emziren bebek için herhangi bir risk oluşturması beklenmemektedir ve Amerikan Pediatri Akademisi propranolol tedavisini "genellikle emzirme ile uyumlu" olarak değerlendirmektedir. ⓘ

Doz aşımı

Aşırı dozda propranolol nöbetlerle ilişkilidir. Propranolol doz aşımında ani ventriküler aritmiler veya kardiyojenik şok nedeniyle kardiyak arrest meydana gelebilir ve sonuçta bradikardik PEA ile sonuçlanabilir. ⓘ

Etkileşimler

Beta blokerlerin kalp kasını gevşettiği ve düz kası daralttığı bilindiğinden, propranolol dahil beta-adrenerjik antagonistler, kan basıncını düşüren veya kalp kontraktilitesini veya iletkenliğini azaltan diğer ilaçlarla ek bir etkiye sahiptir. Klinik olarak önemli etkileşimler özellikle aşağıdakilerle meydana gelir:

Verapamil
Epinefrin (adrenalin)
β₂-adrenerjik reseptör agonistleri
- Salbutamol, levosalbutamol, formoterol, salmeterol, clenbuterol vb.
Klonidin
Ergot alkaloidleri
İzoprenalin (izoproterenol)
Nonsteroidal antienflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler)
Kinidin
Simetidin
Lidokain
Fenobarbital
Rifampisin
Fluvoksamin (propranolol metabolizmasını önemli ölçüde yavaşlatarak propranololün kan seviyelerinin artmasına neden olur) ⓘ

Farmakoloji

Farmakodinamik

Propranolol ⓘ
Site	K_i (nM)	Türler	Ref
5-HT_1A	55–272	İnsan
5-HT_1B	56–85	Sıçan
5-HT_1D	4,070	Domuz
5-HT_2A	4,280	İnsan
5-HT_2B	457–513 (+) 166–316 (–)	İnsan
5-HT_2C	61,700 (+) 5,010 (–) 736–2,457	İnsan İnsan Kemirgen
5-HT₃	>10,000	İnsan
α₁	ND	ND	ND
α₂	1,297–2,789	Sıçan
β₁	0.02–2.69	İnsan
β₂	0.01–0.61	İnsan
β₃	450	Fare
D₁	>10,000	İnsan
D₂	>10,000	İnsan
H₁	>10,000	İnsan
SERT	3,700	Sıçan
NET	5,000 (IC₅₀)	Sıçan
DAT	29.000 (IC₅₀)	Sıçan
VDCC	>10,000	Sıçan
Aksi belirtilmedikçe değerler Ki (nM)'dir. Değer ne kadar küçükse, ilaç o bölgeye o kadar güçlü bağlanır.

Propranolol, kan-beyin bariyerini geçen rekabetçi, kardiyoselektif olmayan bir sempatolitik beta bloker olarak sınıflandırılır. Lipidde çözünür ve ayrıca sodyum kanalı bloke edici etkileri vardır. Propranolol seçici olmayan bir β-adrenerjik reseptör antagonisti veya beta blokerdir; yani epinefrin (adrenalin) ve norepinefrinin (noradrenalin) hem β₁- hem de β₂-adrenerjik reseptörlerdeki etkisini bloke eder. Çok az intrinsik sempatomimetik aktiviteye sahiptir, ancak güçlü membran stabilize edici aktiviteye sahiptir (sadece yüksek kan konsantrasyonlarında, örneğin aşırı dozda). Propranolol kan-beyin bariyerini geçebilir ve periferik aktivitesine ek olarak merkezi sinir sisteminde de etki gösterebilir. ⓘ

Adrenerjik reseptörlerin blokajına ek olarak, propranolol norepinefrin taşıyıcısı üzerinde çok zayıf inhibitör etkilere sahiptir ve/veya norepinefrin salınımını zayıf bir şekilde uyarır (yani, sinapsta norepinefrin konsantrasyonu artar). Propranolol β-adrenoseptörleri bloke ettiğinden, sinaptik norepinefrindeki artış sadece α-adrenoseptör aktivasyonu ile sonuçlanır ve α₁-adrenoseptör hayvan modellerinde gözlenen etkiler için özellikle önemlidir. Bu nedenle, güçlü β-adrenoseptör antagonistine ek olarak zayıf bir dolaylı α₁-adrenoseptör agonisti olarak görülebilir. Adrenerjik sistem üzerindeki etkilerine ek olarak, propranololün belirli serotonin reseptörlerinin, yani 5-HT_1A, 5-HT_1B ve 5-HT_2B reseptörlerinin zayıf bir antagonisti olarak hareket edebileceğini gösteren kanıtlar vardır. Bu reseptörler, propranololün yüksek dozlarda migren tedavisindeki etkinliğinde rol oynuyor olabilir. ⓘ

Propranololün her iki enantiyomeri de normalde voltaj kapılı sodyum kanallarının blokajının aracılık ettiği lokal anestezik (topikal) bir etkiye sahiptir. Çalışmalar, propranololün bilinen membran stabilize edici etkisini ve antiaritmik ve diğer merkezi sinir sistemi etkilerini açıklayan kardiyak, nöronal ve iskelet voltaj kapılı sodyum kanallarını bloke etme yeteneğini göstermiştir. ⓘ

Etki mekanizması

Propranolol seçici olmayan bir beta reseptör antagonistidir. Bu, Beta-1 veya Beta-2 reseptörlerini tercih etmediği anlamına gelir. Reseptörlere bağlanmak için sempatomimetik nörotransmitterlerle rekabet ederek kalbin sempatik uyarılmasını engeller. Kardiyak miyositler üzerindeki beta 1 reseptörlerine nörotransmitter bağlanmasının engellenmesi, adenilat siklaz aktivasyonunu inhibe eder ve bu da cAMP sentezini inhibe ederek PKA (Protein Kinaz A) aktivasyonunun azalmasına yol açar. Bu da voltaj kapılı L-tipi kalsiyum kanalları aracılığıyla kardiyak miyositlere daha az kalsiyum akışıyla sonuçlanır, yani kardiyak hücreler üzerinde sempatik etki azalır, bu da kalp atış hızının azalması ve arteriyel kan basıncının düşmesi gibi antihipertansif etkilerle sonuçlanır. Düz kas hücreleri üzerindeki B2 reseptörlerine nörotransmitter bağlanmasının bloke edilmesi kasılmayı artıracak ve bu da hipertansiyonu artıracaktır. ⓘ

Farmakokinetik

Propranolol hızla ve tamamen emilir, en yüksek plazma seviyelerine alımdan yaklaşık 1-3 saat sonra ulaşılır. İlacın %90'ından fazlası kanda plazma proteinine bağlı olarak bulunur. Gıda ile birlikte uygulamanın biyoyararlanımı artırdığı görülmektedir. Tam emilime rağmen, propranolol yoğun ilk geçiş metabolizması nedeniyle değişken bir biyoyararlanıma sahiptir. Bu nedenle karaciğer yetmezliği biyoyararlanımını artırır. Ana bileşikten (3-4 saat) daha uzun bir yarılanma ömrüne (5.2-7.5 saat) sahip olan ana metabolit 4-hidroksipropranolol de farmakolojik olarak aktiftir. Metabolitlerin çoğu idrarla atılır. ⓘ

Propranolol beyinde yüksek konsantrasyonlara ulaşan oldukça lipofilik bir ilaçtır. Tek bir oral dozun etki süresi yarılanma ömründen daha uzundur ve tek doz yeterince yüksekse (örn. 80 mg) 12 saate kadar çıkabilir. Etkili plazma konsantrasyonları 10 ila 100 mg/l arasındadır. Toksik seviyeler 2000 mg/l'nin üzerindeki plazma konsantrasyonları ile ilişkilidir. ⓘ

Tarihçe

İskoç bilim adamı James W. Black 1960'larda propranololü geliştirdi. Koroner arter hastalığı ve hipertansiyon tedavisinde etkin olarak kullanılan ilk beta-blokerdi. Black bu keşfi nedeniyle 1988 yılında Nobel Tıp Ödülü'ne layık görüldü. Propranolol, ilk β-adrenerjik antagonistler olan dikloroizoprenalin ve pronetalolden esinlenmiştir. Esasen sonraki tüm beta blokerlere taşınan temel fark, pronetalolün aril ve etanolamin kısımları arasına bir oksimetilen grubunun (-O-CH₂-) dahil edilmesi ve bileşiğin gücünün büyük ölçüde artırılmasıydı. Bu aynı zamanda hayvan modellerinde pronethalol ile bulunan kanserojenliği de ortadan kaldırmıştır. ⓘ

Daha yeni, daha kardiyo-seçici beta blokerler (bisoprolol, nebivolol, karvedilol veya metoprolol gibi) artık hipertansiyon tedavisinde tercihen kullanılmaktadır. ⓘ

Toplum ve kültür

Uluslararası Senfoni ve Opera Müzisyenleri Konferansı tarafından 1987 yılında yapılan bir çalışmada, görüşülen üyelerin %27'sinin müzik performansları için propranolol gibi beta blokerler kullandıkları bildirilmiştir. Sanatçıların yaklaşık %10-16'sının sahne korkusu derecesi patolojik olarak kabul edilmektedir. Propranolol, sempatik sinir sistemi tarafından aktive edilen anksiyete semptomlarını tedavi etme kabiliyeti nedeniyle müzisyenler, aktörler ve konuşmacılar tarafından kullanılmaktadır. Ayrıca okçuluk, atıcılık, golf ve snooker gibi yüksek isabet gerektiren sporlarda performans artırıcı bir ilaç olarak kullanılmıştır. 2008 Yaz Olimpiyatlarında, 50 metre tabanca gümüş madalya ve 10 metre havalı tabanca bronz madalya sahibi Kim Jong-su'nun propranolol testi pozitif çıkmış ve madalyaları elinden alınmıştır. ⓘ

Marka isimleri

Propranolol ilk olarak 1965 yılında ICI Pharmaceuticals (şimdi AstraZeneca) tarafından üretilen Inderal markası altında pazarlanmıştır. Propranolol ayrıca Avlocardyl, Deralin, Dociton, Inderalici, InnoPran XL, Sumial, Anaprilin ve Bedranol SR (Sandoz) markaları altında da pazarlanmaktadır. Hindistan'da Cipla tarafından Ciplar ve Ciplar LA gibi markalar altında pazarlanmaktadır. 4,28 mg/mL propranolol çözeltisi olan Hemangeol, proliferatif infantil hemanjiom tedavisinde endikedir. ⓘ