Noradrenalin
 Noradrenalinin iskelet formülü | |
 Kristal yapıda bulunan noradrenalinin zwitteriyonik formunun top ve çubuk modeli | |
| Klinik veriler | |
|---|---|
| Diğer isimler |
|
| Fizyolojik veriler | |
| Kaynak dokular | locus coeruleus; sempatik sinir sistemi; adrenal medulla |
| Hedef dokular | sistem çapında |
| Reseptörler | α1, α2, β1, β3 |
| Agonistler | sempatomimetik ilaçlar, klonidin, izoprenalin |
| Antagonistler | Trisiklik antidepresanlar, beta blokerler, antipsikotikler |
| Öncül | dopamin |
| Biyosentez | dopamin β-monooksijenaz |
| Metabolizma | MAO-A; COMT |
| Tanımlayıcılar | |
IUPAC adı
| |
| CAS Numarası | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Kimyasal ve fiziksel veriler | |
| Formül | C8H11NO3 |
| Molar kütle | 169.180 g-mol-1 |
| 3D model (JSmol) | |
GÜLÜMSEMELER
| |
InChI
| |
Noradrenalin (NA) veya noradrenalin olarak da adlandırılan norepinefrin (NE), beyinde ve vücutta hem hormon hem de nörotransmitter olarak işlev gören katekolamin ailesinden organik bir kimyasaldır. "Noradrenalin" (Latince ad, "yakın" ve ren, "böbrek") adı Birleşik Krallık'ta daha yaygın olarak kullanılırken, "norepinefrin" (Eski Yunanca ἐπῐ́ (epí), "üzerine" ve νεφρός (nephrós), "böbrek") genellikle Amerika Birleşik Devletleri'nde tercih edilir. "Norepinefrin" aynı zamanda ilaca verilen uluslararası tescilli olmayan isimdir. Maddenin kendisi için hangi isim kullanılırsa kullanılsın, vücudun onu üreten veya ondan etkilenen kısımları noradrenerjik olarak adlandırılır. ⓘ
Norepinefrinin genel işlevi beyni ve vücudu harekete geçirmektir. Norepinefrin salınımı uyku sırasında en düşük seviyededir, uyanıklık sırasında yükselir ve savaş ya da kaç tepkisi olarak adlandırılan stres veya tehlike durumlarında çok daha yüksek seviyelere ulaşır. Beyinde norepinefrin uyarılmışlığı ve uyanıklığı artırır, tetikte olmayı teşvik eder, hafızanın oluşumunu ve geri kazanımını artırır ve dikkati odaklar; aynı zamanda huzursuzluğu ve endişeyi de artırır. Vücudun geri kalanında, norepinefrin kalp atış hızını ve kan basıncını artırır, enerji depolarından glikoz salınımını tetikler, iskelet kasına kan akışını artırır, gastrointestinal sisteme kan akışını azaltır ve mesanenin işemesini ve gastrointestinal hareketliliği engeller. ⓘ
Beyinde noradrenalin, küçük ancak diğer beyin bölgeleri üzerinde güçlü etkileri olan çekirdeklerde üretilir. Bu çekirdeklerin en önemlisi ponsda bulunan locus coeruleus'tur. Beynin dışında norepinefrin, omurilik yakınında veya karında bulunan sempatik gangliyonlar ve deride bulunan Merkel hücreleri tarafından bir nörotransmitter olarak kullanılır. Ayrıca adrenal bezler tarafından doğrudan kan dolaşımına salınır. Nasıl ve nerede salındığına bakılmaksızın, norepinefrin hücre yüzeyinde bulunan adrenerjik reseptörlere bağlanarak ve bunları aktive ederek hedef hücreler üzerinde etki gösterir. ⓘ
Tıbbi açıdan önemli çeşitli ilaçlar noradrenalin sistemlerinin etkilerini değiştirerek etki gösterir. Noradrenalinin kendisi, kritik derecede düşük kan basıncının tedavisi için enjekte edilebilir bir ilaç olarak yaygın şekilde kullanılmaktadır. Reseptörlerini bloke ederek noradrenalinin bazı etkilerine karşı koyan beta blokerler, glokom, migren ve bir dizi kardiyovasküler problemin tedavisinde sıklıkla kullanılır. Farklı bir dizi noradrenalin etkisine karşı koyan alfa blokerler, çeşitli kardiyovasküler ve psikiyatrik durumları tedavi etmek için kullanılır. Alfa-2 agonistleri genellikle sakinleştirici bir etkiye sahiptir ve ameliyatlarda anestezi arttırıcı olarak ve uyuşturucu veya alkol bağımlılığının tedavisinde yaygın olarak kullanılır. Birçok önemli psikiyatrik ilaç beyindeki noradrenalin sistemleri üzerinde güçlü etkiler göstererek yararlı veya zararlı olabilecek yan etkilere neden olur. ⓘ
Norepinefrin (kısaca NE) ya da noradrenalin, hormon ya da nörotransmitter olarak görev yapan bir katekolamindir. ⓘ
Norepinefrin, dopamin β-hidroksilaz enzimi tarafından dopaminden sentezlenir. Böbrek üstü bezlerinin medulla kısmından kana hormon olarak salınır. Ayrıca noradrenerjik nöronlardan salındığında merkezi sinir sistemi ve sempatik sinir sisteminde bir nörotransmitter olarak görev yapar. Norepinefrin, adrenerjik reseptörlere bağlanarak etkilerini gösterir. ⓘ
Norepinefrin, beynin dikkat ve çevreye yanıt verme ile ilgili bölümlerini etkilerler. Epinefrin ile birlikte norepinefrin, kalp atım hızını, depolardan glikoz salınımını ve iskelet kaslarına giden kan akımını artırarak "kaç ya da savaş" (flight or fight) yanıtının temelini oluşturur. Noradrenalin ve Norepinefrin aynı anlamlara gelmektedir veya gelmemektedir diye bir görüş ayrılığı vardır. Görüşlere göre farklılıklarının sebebi birisi Latince, diğeri Yunanca olarak kullanılmasıdır. Ad/renal latince, epi/nefrin yunancadır. ⓘ
.svg){kind=small} | Biyokimya ile ilgili bu madde taslak seviyesindedir. Madde içeriğini genişleterek Vikipedi'ye katkı sağlayabilirsiniz. ⓘ |
Yapı
Norepinefrin bir katekolamin ve bir fenetilamindir. Yapısı epinefrinden sadece epinefrinin azotuna bağlı bir metil grubuna sahip olmasıyla farklılık gösterirken, norepinefrinde metil grubunun yerini bir hidrojen atomu alır. Nor- ön eki, demetillenmiş bir bileşiği belirtmek için kullanılan "normal" kelimesinin kısaltması olarak türetilmiştir. Norepinefrin bir katekol parçasından (meta-para pozisyonunda iki bitişik hidroksil grubuna sahip bir benzin halkası) ve benzilik pozisyonda bağlanmış bir hidroksil grubundan oluşan bir etilamin yan zincirinden oluşur.
Biyokimyasal mekanizmalar
Biyosentez
İnsan beyninde katekolaminler ve eser aminler için biyosentetik yollar
Norepinefrin, insan vücudunda dopamin β-hidroksilaz (DBH) enzimi tarafından dopaminden sentezlenir. ⓘ
|
Norepinefrin, adrenal medulla ve sempatik sinir sisteminin postganglionik nöronlarında bir dizi enzimatik adımla tirozin amino asidinden sentezlenir. Tirozinin dopamine dönüşümü ağırlıklı olarak sitoplazmada gerçekleşirken, dopaminin dopamin β-monooksijenaz tarafından norepinefrine dönüşümü ağırlıklı olarak nörotransmitter veziküllerin içinde gerçekleşir. Metabolik yol şu şekildedir:
- Fenilalanin → Tirozin → L-DOPA → Dopamin → Norepinefrin ⓘ
Dolayısıyla norepinefrinin doğrudan öncüsü dopamindir ve bu da dolaylı olarak esansiyel amino asit fenilalaninden veya esansiyel olmayan amino asit tirozinden sentezlenir. Bu amino asitler neredeyse her proteinde bulunur ve bu nedenle en yaygın olanı tirozin olmak üzere protein içeren gıdaların alınmasıyla sağlanır. ⓘ
Fenilalanin, kofaktör olarak moleküler oksijen (O2) ve tetrahidrobiopterin ile fenilalanin hidroksilaz enzimi tarafından tirozine dönüştürülür. Tirozin, kofaktör olarak tetrahidrobiyopterin, O2 ve muhtemelen demir (Fe2+) ile birlikte tirozin hidroksilaz enzimi tarafından L-DOPA'ya dönüştürülür. Tirozinin L-DOPA'ya dönüşümü bir tirozin analoğu olan Metirozin tarafından inhibe edilir. L-DOPA, kofaktör olarak piridoksal fosfat ile aromatik L-amino asit dekarboksilaz (DOPA dekarboksilaz olarak da bilinir) enzimi tarafından dopamine dönüştürülür. Dopamin daha sonra kofaktör olarak O2 ve askorbik asit ile dopamin β-monooksijenaz enzimi (eskiden dopamin β-hidroksilaz olarak bilinirdi) tarafından norepinefrine dönüştürülür. ⓘ
Norepinefrinin kendisi de kofaktör olarak S-adenozil-L-metiyonin ile feniletanolamin N-metiltransferaz enzimi tarafından epinefrine dönüştürülebilir. ⓘ
Bozunma
Memelilerde norepinefrin hızla çeşitli metabolitlere parçalanır. Parçalanmanın ilk adımı monoamin oksidaz (esas olarak monoamin oksidaz A) veya COMT enzimlerinden biri tarafından katalize edilebilir. Buradan itibaren parçalanma çeşitli yollarla ilerleyebilir. Başlıca son ürünler ya Vanilmandelik asit ya da MHPG'nin konjuge bir formudur, her ikisinin de biyolojik olarak inaktif olduğu ve idrarla atıldığı düşünülmektedir. ⓘ
Fonksiyonlar
Hücresel etkiler
| Aile | Reseptör | Tip | Mekanizma |
|---|---|---|---|
| Alfa | α1 | Gq-bağlantılı. | IP3 ve kalsiyumu şu şekilde artırın Fosfolipaz C'yi aktive eder. |
| α2 | Gi/Go-bağlantılı. | CAMP'yi şu şekilde azaltır adenilat siklazı inhibe eder. | |
| Beta | β1 | Gs-bağlantılı. | CAMP'yi şu şekilde artırın adenilat siklazı aktive eder. |
| β2 | |||
| β3 |
Diğer birçok biyolojik olarak aktif madde gibi, norepinefrin de etkilerini hücrelerin yüzeyinde bulunan reseptörlere bağlanarak ve bunları aktive ederek gösterir. Alfa ve beta adrenerjik reseptörler olarak bilinen iki geniş norepinefrin reseptör ailesi tanımlanmıştır. Alfa reseptörleri α1 ve α2 alt tiplerine; beta reseptörleri ise β1, β2 ve β3 alt tiplerine ayrılır. Bunların hepsi G proteinine bağlı reseptörler olarak işlev görür, yani etkilerini karmaşık bir ikinci haberci sistemi aracılığıyla gösterirler. Alfa-2 reseptörlerinin genellikle inhibitör etkileri vardır, ancak çoğu pre-sinaptik olarak (yani norepinefrin salgılayan hücrelerin yüzeyinde) bulunur, bu nedenle alfa-2 aktivasyonunun net etkisi genellikle salınan norepinefrin miktarında bir azalmadır. Alfa-1 reseptörleri ve her üç tip beta reseptörü de genellikle uyarıcı etkilere sahiptir. ⓘ
Depolama, salınım ve geri alım
Beynin içinde norepinefrin bir nörotransmitter olarak işlev görür ve tüm monoamin nörotransmitterler için ortak olan bir dizi mekanizma tarafından kontrol edilir. Sentezden sonra norepinefrin, veziküler monoamin taşıyıcı (VMAT) tarafından sitozolden sinaptik veziküllere taşınır. VMAT, Reserpin tarafından inhibe edilerek nörotransmitter depolarında azalmaya neden olabilir. Norepinefrin, sinaptik yarığa atılana kadar bu veziküllerde depolanır, tipik olarak bir aksiyon potansiyeli veziküllerin içeriklerini ekzositoz adı verilen bir süreçle doğrudan sinaptik yarığa salmasına neden olduktan sonra. ⓘ
Sinapsa girdikten sonra norepinefrin reseptörlere bağlanır ve onları aktive eder. Bir aksiyon potansiyelinden sonra, norepinefrin molekülleri hızlı bir şekilde reseptörlerinden ayrılır. Daha sonra, esas olarak norepinefrin taşıyıcısının (NET) aracılık ettiği geri alım yoluyla presinaptik hücreye geri emilirler. Sitozole geri döndükten sonra, norepinefrin ya monoamin oksidaz tarafından parçalanabilir ya da VMAT tarafından veziküller halinde yeniden paketlenerek gelecekte salınmak üzere hazır hale getirilebilir. ⓘ
Sempatik sinir sistemi
Norepinefrin, omuriliğin yanında bulunan yaklaşık iki düzine sempatik zincir gangliyonunun yanı sıra göğüs ve karında bulunan bir dizi prevertebral gangliyondan oluşan sempatik sinir sistemi tarafından kullanılan ana nörotransmitterdir. Bu sempatik gangliyonlar gözler, tükürük bezleri, kalp, akciğerler, karaciğer, safra kesesi, mide, bağırsaklar, böbrekler, idrar kesesi, üreme organları, kaslar, deri ve böbreküstü bezleri dahil olmak üzere çok sayıda organa bağlıdır. Böbreküstü bezlerinin sempatik aktivasyonu, adrenal medulla adı verilen kısmın kan dolaşımına norepinefrin (ve epinefrin) salgılamasına neden olur ve buradan bir hormon olarak işlev görerek çok çeşitli dokulara daha fazla erişim sağlar. ⓘ
Genel olarak, norepinefrinin her bir hedef organ üzerindeki etkisi, genellikle artan enerji kullanımı ve artan aşınma ve yıpranma pahasına, aktif vücut hareketine daha elverişli hale getirecek şekilde durumunu değiştirmektir. Bu durum, parasempatik sinir sisteminin asetilkolin aracılı etkileriyle karşılaştırılabilir; bu etkiler aynı organların çoğunu dinlenmeye, iyileşmeye ve yiyeceklerin sindirimine daha elverişli bir duruma getirir ve genellikle enerji harcaması açısından daha az maliyetlidir. ⓘ
Norepinefrinin sempatik etkileri şunları içerir:
- Gözlerde, gözyaşı üretiminde artış, gözlerin daha nemli hale gelmesi ve iris dilatörünün kasılması yoluyla göz bebeğinin genişlemesi.
- Kalpte, pompalanan kan miktarında artış.
- Kahverengi yağ dokusunda, vücut ısısı üretmek için yakılan kaloride artış (termojenez).
- Bağışıklık sistemi üzerinde çoklu etkiler. Sempatik sinir sistemi, bağışıklık sistemi ile beyin arasındaki birincil etkileşim yoludur ve timus, dalak ve lenf düğümleri de dahil olmak üzere birçok bileşen sempatik girdiler alır. Ancak etkiler karmaşıktır, bazı bağışıklık süreçleri aktive olurken diğerleri inhibe olur.
- Arterlerde, kan damarlarının daralması, kan basıncında artışa neden olur.
- Böbreklerde, renin salınımı ve kan dolaşımında sodyum tutulması.
- Karaciğerde, yemekten sonra glikojenoliz yoluyla ya da yakın zamanda gıda tüketilmediğinde glukoneogenez yoluyla glikoz üretiminde artış. Glikoz çoğu durumda vücudun ana enerji kaynağıdır.
- Pankreasta, ana etkisi karaciğer tarafından glikoz üretimini artırmak olan bir hormon olan glukagon salınımı artar.
- İskelet kaslarında glikoz alımında artış.
- Yağ dokusunda (yani yağ hücrelerinde) lipolizde, yani yağın kaslar ve diğer dokular tarafından doğrudan enerji kaynağı olarak kullanılabilecek maddelere dönüştürülmesinde artış.
- Mide ve bağırsaklarda sindirim aktivitesinde azalma. Bu, norepinefrinin enterik sinir sistemi üzerindeki genel inhibitör etkisinden kaynaklanır ve gastrointestinal hareketlilikte, kan akışında ve sindirim maddelerinin salgılanmasında azalmaya neden olur. ⓘ
Noradrenalin ve ATP sempatik ko-transmitterlerdir. Endokannabinoid anandamid ve kannabinoid WIN 55,212-2'nin sempatik sinir stimülasyonuna verilen genel yanıtı değiştirebildiği bulunmuştur, bu da prejunctional CB1 reseptörlerinin sempato-inhibitör etkiye aracılık ettiğini göstermektedir. Böylece kannabinoidler sempatik nörotransmisyonun hem noradrenerjik hem de pürinerjik bileşenlerini inhibe edebilir. ⓘ
Merkezi sinir sistemi
Beyindeki noradrenerjik nöronlar, aktive edildiklerinde beynin geniş alanları üzerinde etki gösteren bir nörotransmitter sistemi oluşturur. Bu etkiler uyanıklık, uyarılma ve harekete hazır olma şeklinde kendini gösterir. ⓘ
Noradrenerjik nöronlar (yani, birincil nörotransmitteri norepinefrin olan nöronlar) sayıca nispeten azdır ve hücre gövdeleri nispeten küçük birkaç beyin bölgesiyle sınırlıdır, ancak diğer birçok beyin bölgesine projeksiyonlar gönderir ve hedefleri üzerinde güçlü etkiler uygularlar. Bu noradrenerjik hücre grupları ilk olarak 1964 yılında Annica Dahlström ve Kjell Fuxe tarafından haritalandırılmış ve bunlara "A" harfi ile başlayan ("aminerjik" için) etiketler verilmiştir. Onların şemasında A1'den A7'ye kadar olan bölgeler norepinefrin nörotransmitterini içerir (A8'den A14'e kadar olan bölgeler dopamin içerir). Noradrenerjik hücre grubu A1, medullanın kaudal ventrolateral kısmında bulunur ve vücut sıvı metabolizmasının kontrolünde rol oynar. Noradrenerjik hücre grubu A2, soliter çekirdek adı verilen bir beyin sapı bölgesinde bulunur; bu hücreler, gıda alımının kontrolü ve strese verilen tepkiler de dahil olmak üzere çeşitli tepkilere dahil edilmiştir. A5 ve A7 hücre grupları esas olarak omuriliğe projekte olur. ⓘ
Beyindeki en önemli norepinefrin kaynağı, noradrenerjik hücre grubu A6'yı içeren ve hücre grubu A4'e bitişik olan locus coeruleus'tur. Locus coeruleus mutlak anlamda oldukça küçüktür -primatlarda yaklaşık 15.000 nöron içerdiği tahmin edilmektedir, bu da beyindeki nöronların milyonda birinden daha azdır- ancak beynin her büyük bölümüne ve omuriliğe projeksiyonlar gönderir. ⓘ
Locus coeruleus'taki aktivite seviyesi, uyanıklık ve reaksiyon hızı ile geniş ölçüde ilişkilidir. LC aktivitesi uyku sırasında düşüktür ve REM (rüya görme) durumu sırasında neredeyse sıfıra düşer. Uyanıklık sırasında temel seviyede çalışır, ancak bir kişiye dikkat çeken herhangi bir uyarıcı sunulduğunda geçici olarak artar. Ağrı, nefes almada zorluk, mesane şişkinliği, sıcak veya soğuk gibi hoş olmayan uyaranlar daha büyük artışlara neden olur. Yoğun korku veya yoğun ağrı gibi son derece nahoş durumlar çok yüksek seviyelerde LC aktivitesi ile ilişkilidir. ⓘ
Locus coeruleus tarafından salınan norepinefrin beyin fonksiyonlarını çeşitli şekillerde etkiler. Duyusal girdilerin işlenmesini artırır, dikkati artırır, hem uzun süreli hem de çalışma belleğinin oluşumunu ve geri alınmasını artırır ve prefrontal korteks ve diğer alanlardaki aktivite modelini değiştirerek beynin girdilere yanıt verme yeteneğini artırır. Uyarılma seviyesinin kontrolü, LC'nin ilaca bağlı bastırılmasının güçlü bir yatıştırıcı etkiye sahip olmasına yetecek kadar güçlüdür. ⓘ
Beyindeki locus coeruleus'u aktive eden durumlar ile periferdeki sempatik sinir sistemini aktive eden durumlar arasında büyük benzerlik vardır: LC esasen beyni harekete geçirirken sempatik sistem vücudu harekete geçirir. Bu benzerliğin, her ikisinin de büyük ölçüde aynı beyin yapıları, özellikle de beyin sapının nükleus gigantocellularis adı verilen bir bölümü tarafından kontrol edilmesinden kaynaklandığı ileri sürülmüştür. ⓘ
Deri
Norepinefrin ayrıca somatosensoriyel sistemin bir parçası olan Merkel hücreleri tarafından da üretilir. Afferent duyusal nöronu aktive eder. ⓘ
Farmakoloji
Çok sayıda önemli ilaç, etkilerini beyindeki veya vücuttaki norepinefrin sistemleriyle etkileşime girerek gösterir. Kullanım alanları arasında kardiyovasküler sorunlar, şok ve çeşitli psikiyatrik durumların tedavisi yer almaktadır. Bu ilaçlar, sempatik sinir sistemi tarafından salınan norepinefrinin etkilerinin en azından bir kısmını taklit eden veya artıran sempatomimetik ilaçlar; bunun aksine, etkilerin en azından bir kısmını bloke eden sempatolitik ilaçlar olarak ikiye ayrılır. Bunların her ikisi de tam olarak hangi etkilerin artırıldığına veya engellendiğine bağlı olarak farklı kullanım alanlarına sahip büyük gruplardır. ⓘ
Norepinefrinin kendisi sempatomimetik bir ilaç olarak sınıflandırılır: intravenöz enjeksiyonla verildiğinde kalp atış hızını ve kuvvetini artırma ve kan damarlarını daraltma etkileri, kritik derecede düşük kan basıncını içeren tıbbi acil durumların tedavisinde çok yararlı olmasını sağlar. Surviving Sepsis Campaign, sıvı resüsitasyonuna yanıt vermeyen septik şok tedavisinde vazopressin ve epinefrin ile desteklenen ilk basamak ajan olarak norepinefrini önermiştir. Dopamin kullanımı sadece yüksek oranda seçilmiş hastalarla sınırlıdır. ⓘ
Beta blokerler
Bunlar, beta adrenerjik reseptörlerin etkilerini bloke ederken alfa reseptörleri üzerinde çok az etkisi olan veya hiç etkisi olmayan sempatolitik ilaçlardır. Bazen yüksek tansiyon, atriyal fibrilasyon ve konjestif kalp yetmezliğini tedavi etmek için kullanılırlar, ancak son zamanlarda yapılan incelemeler, diğer ilaç türlerinin bu amaçlar için genellikle daha üstün olduğu sonucuna varmıştır. Beta blokerler, anjina ve Marfan sendromu da dahil olmak üzere diğer kardiyovasküler durumlar için uygun bir seçim olabilir. Ayrıca glokom tedavisinde, çoğunlukla göz damlası şeklinde yaygın olarak kullanılırlar. Anksiyete semptomlarını ve titremeyi azaltmadaki etkileri nedeniyle, bazen şovmenler, konuşmacılar ve sporcular tarafından performans anksiyetesini azaltmak için kullanılmışlardır, ancak bu amaç için tıbbi olarak onaylanmamışlardır ve Uluslararası Olimpiyat Komitesi tarafından yasaklanmışlardır. ⓘ
Ancak beta blokerlerin faydası, kalp atış hızının yavaşlaması, kan basıncının düşmesi, astım ve reaktif hipoglisemi gibi bir dizi ciddi yan etkiyle sınırlıdır. Olumsuz etkiler özellikle diyabetli kişilerde şiddetli olabilir. ⓘ
Alfa blokerler
Bunlar, adrenerjik alfa reseptörlerinin etkilerini bloke ederken beta reseptörleri üzerinde çok az etkisi olan veya hiç etkisi olmayan sempatolitik ilaçlardır. Bununla birlikte, bu gruba ait ilaçlar, öncelikle alfa-1 reseptörlerini, alfa-2 reseptörlerini veya her ikisini birden bloke etmelerine bağlı olarak çok farklı etkilere sahip olabilirler. Alfa-2 reseptörleri, bu makalenin başka bir yerinde açıklandığı gibi, sıklıkla norepinefrin salgılayan nöronların üzerinde bulunur ve bunlar üzerinde inhibitör etkilere sahiptir; sonuç olarak, alfa-2 reseptörlerinin bloke edilmesi genellikle norepinefrin salınımında bir artışa neden olur. Alfa-1 reseptörleri genellikle hedef hücrelerde bulunur ve bunlar üzerinde uyarıcı etkileri vardır; sonuç olarak, alfa-1 reseptörlerinin bloke edilmesi genellikle norepinefrinin bazı etkilerinin bloke edilmesiyle sonuçlanır. Fentolamin gibi her iki tip reseptör üzerinde etkili olan ilaçlar, her iki etkinin karmaşık bir kombinasyonunu üretebilir. Çoğu durumda "alfa bloker" terimi niteliksiz olarak kullanıldığında, seçici bir alfa-1 antagonistini ifade eder. ⓘ
Seçici alfa-1 blokerlerin çeşitli kullanım alanları vardır. Etkilerinden biri prostattaki düz kasın kasılmasını engellemek olduğundan, genellikle iyi huylu prostat hiperplazisi semptomlarını tedavi etmek için kullanılırlar. Alfa-blokerler ayrıca insanların böbrek taşlarını düşürmelerine de yardımcı olabilir. Merkezi sinir sistemi üzerindeki etkileri onları yaygın anksiyete bozukluğu, panik bozukluk ve travma sonrası stres bozukluğunun tedavisinde faydalı kılar. Bununla birlikte, kan basıncında düşüş de dahil olmak üzere önemli yan etkilere sahip olabilirler. ⓘ
Bazı antidepresanlar kısmen seçici alfa-2 blokerleri olarak işlev görür, ancak bu sınıftaki en iyi bilinen ilaç Afrika yohimbe ağacının kabuğundan elde edilen yohimbindir. Yohimbin bir erkek gücü arttırıcı olarak işlev görür, ancak bu amaç için kullanışlılığı anksiyete ve uykusuzluk gibi ciddi yan etkilerle sınırlıdır. Aşırı dozlar kan basıncında tehlikeli bir artışa neden olabilir. Yohimbin birçok ülkede yasaklanmıştır, ancak Amerika Birleşik Devletleri'nde, kimyasal olarak sentezlenmek yerine bir bitkiden ekstrakte edildiği için, reçetesiz olarak bir besin takviyesi olarak satılmaktadır. ⓘ
Alfa-2 agonistleri
Bunlar alfa-2 reseptörlerini aktive eden veya etkilerini artıran sempatomimetik ilaçlardır. Alfa-2 reseptörleri inhibitör olduğundan ve çoğu norepinefrin salgılayan hücrelerde presinaptik olarak bulunduğundan, bu ilaçların net etkisi genellikle salınan norepinefrin miktarını azaltmaktır. Beyne girebilen bu gruptaki ilaçlar, locus coeruleus üzerindeki inhibitör etkileri nedeniyle genellikle güçlü yatıştırıcı etkilere sahiptir. Örneğin klonidin, anksiyete bozukluklarının ve uykusuzluğun tedavisinde ve ayrıca ameliyat olmak üzere olan hastalar için yatıştırıcı bir premedikasyon olarak kullanılır. Bu gruptaki bir başka ilaç olan Xylazine de güçlü bir yatıştırıcıdır ve genellikle veterinerlik cerrahisinde genel anestezi olarak ketamin ile birlikte kullanılır - Amerika Birleşik Devletleri'nde insanlarda kullanımı onaylanmamıştır. ⓘ
Uyarıcılar ve antidepresanlar
Bunlar, birincil etkilerine farklı nörotransmitter sistemlerinin (uyarıcılar için dopamin, antidepresanlar için serotonin) aracılık ettiği düşünülen ilaçlardır, ancak çoğu beyindeki norepinefrin seviyelerini de artırır. Örneğin amfetamin, dopaminin yanı sıra norepinefrin salınımını da artıran bir uyarıcıdır. Monoamin oksidaz inhibitörleri, norepinefrinin yanı sıra serotonin ve dopaminin metabolik bozulmasını engelleyen antidepresanlardır. Bazı durumlarda norepinefrin aracılı etkileri diğer nörotransmitterlerle ilgili etkilerden ayırt etmek zordur. ⓘ
Hastalıklar ve bozukluklar
Bir dizi önemli tıbbi sorun, beyin veya vücuttaki norepinefrin sisteminin işlev bozukluğunu içerir. ⓘ
Sempatik hiperaktivasyon
Sempatik sinir sisteminin hiperaktivasyonu kendi başına bilinen bir durum değildir, ancak bir dizi durumun bir bileşeni ve sempatomimetik ilaçların alınmasının olası bir sonucudur. Ağrı ve sızılar, hızlı kalp atışı, yüksek kan basıncı, terleme, çarpıntı, anksiyete, baş ağrısı, solukluk ve kan şekerinde düşüş gibi kendine özgü bir dizi belirtiye neden olur. Sempatik aktivite uzun süre yüksek seyrederse, kilo kaybına ve stresle ilişkili diğer vücut değişikliklerine neden olabilir. ⓘ
Sempatik hiperaktivasyona neden olabilecek durumların listesi ciddi beyin hasarı, omurilik hasarı, kalp yetmezliği, yüksek tansiyon, böbrek hastalığı ve çeşitli stres türlerini içerir. ⓘ
Feokromositoma
Feokromositoma, genetik faktörler ya da bazı kanser türleri nedeniyle adrenal medullanın nadiren ortaya çıkan bir tümörüdür. Bunun sonucunda kan dolaşımına salınan norepinefrin ve epinefrin miktarında büyük bir artış meydana gelir. En belirgin semptomlar, özellikle kan basıncında ölümcül seviyelere ulaşabilen bir artış da dahil olmak üzere sempatik hiperaktivasyon semptomlarıdır. En etkili tedavi tümörün cerrahi olarak çıkarılmasıdır. ⓘ
Stres
Bir fizyolog için stres, vücudun ve fonksiyonlarının devam eden istikrarını tehdit eden herhangi bir durum anlamına gelir. Stres çok çeşitli vücut sistemlerini etkiler: en tutarlı şekilde aktive olan ikisi hipotalamik-hipofiz-adrenal eksen ve hem sempatik sinir sistemi hem de beyindeki locus coeruleus merkezli sistemi içeren norepinefrin sistemidir. Birçok türdeki stresörler noradrenerjik aktivitede artışa neden olur ve bu da beyni ve vücudu tehdidi karşılamak için harekete geçirir. Kronik stres, uzun süre devam ederse, vücudun birçok bölümüne zarar verebilir. Hasarın önemli bir kısmı, norepinefrinin kaynakları bakım, yenilenme ve üremeden uzaklaştırıp aktif hareket için gerekli sistemlere yönlendirme genel işlevi nedeniyle sürekli norepinefrin salınımının etkilerinden kaynaklanmaktadır. Bunun sonuçları arasında büyümenin yavaşlaması (çocuklarda), uykusuzluk, libido kaybı, gastrointestinal sorunlar, hastalıklara karşı direncin azalması, yaralanmaların daha yavaş iyileşmesi, depresyon ve bağımlılığa karşı artan kırılganlık sayılabilir. ⓘ
DEHB
Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu dikkat, hiperaktivite ve dürtüsellik ile ilgili sorunları içeren psikiyatrik bir durumdur. En yaygın olarak, birincil etkisi beyindeki dopamin seviyelerini artırmak olan metilfenidat (Ritalin) gibi uyarıcı ilaçlar kullanılarak tedavi edilir, ancak bu gruptaki ilaçlar genellikle beyindeki norepinefrin seviyelerini de artırır ve bu eylemlerin klinik değerlerine dahil olup olmadığını belirlemek zor olmuştur. DEHB'li birçok kişinin değişmiş norepinefrin işlemesini içeren biyobelirteçler gösterdiğine dair önemli kanıtlar da vardır. Guanfacine, clonidine ve atomoxetine dahil olmak üzere birincil etkileri norepinefrin üzerinde olan birkaç ilaç DEHB için tedavi olarak denenmiş ve uyarıcılarla karşılaştırılabilir etkilere sahip olduğu bulunmuştur. ⓘ
Otonomik başarısızlık
Parkinson hastalığı, diyabet ve saf otonomik yetmezlik olarak adlandırılan çeşitli durumlar, sempatik sinir sisteminde norepinefrin salgılayan nöronların kaybına neden olabilir. Belirtiler yaygındır, en ciddi olanı kalp atış hızında azalma ve istirahat kan basıncında aşırı düşüştür, bu da ciddi şekilde etkilenen kişilerin bayılmadan birkaç saniyeden fazla ayakta durmasını imkansız hale getirir. Tedavi, diyet değişikliklerini veya ilaçları içerebilir. ⓘ
Karşılaştırmalı biyoloji ve evrim
Norepinefrinin protozoa, placozoa ve cnidaria (denizanası ve ilgili türler) dahil olmak üzere çok çeşitli hayvan türlerinde bulunduğu, ancak sinir sistemleri diğer hayvanlarınkinden büyük ölçüde farklı olan ctenophores'te (tarak denizanaları) bulunmadığı bildirilmiştir. Genellikle deuterostomlarda (omurgalılar vb.) bulunur, ancak protostomlarda (eklembacaklılar, yumuşakçalar, yassı solucanlar, nematodlar, annelidler vb.) yerini, yakından ilişkili bir sentez yoluna sahip, yakından ilişkili bir kimyasal olan oktopamine bırakır. Böceklerde oktopamin, omurgalılarda norepinefrinin işlevlerine karşılık gelen (en azından kabaca) uyarıcı ve aktive edici işlevlere sahiptir. Ahtapaminin norepinefrinin yerini almak üzere evrimleştiği ileri sürülmüştür; ancak amfiyoksusun (ilkel bir kordalı) sinir sisteminin ahtapamin içerdiği ancak norepinefrin içermediği bildirilmiştir, bu da bu hipotez için zorluk teşkil etmektedir. ⓘ
Tarihçe
Yirminci yüzyılın başlarında, vücudu savaş ve kaç için hazırlayan sempatoadrenal sistem fikrini popüler hale getiren Walter Cannon ve meslektaşı Arturo Rosenblueth, bu eylemlerden sorumlu iki sempatin, sempatin E (uyarıcı) ve sempatin I (inhibitör) teorisini geliştirmiştir. Belçikalı farmakolog Zénon Bacq ile Kanadalı ve ABD'li farmakologlar 1934-1938 yılları arasında noradrenalinin sempatik bir transmitter olabileceğini öne sürmüşlerdir. 1939'da Hermann Blaschko ve Peter Holtz bağımsız olarak omurgalı vücudunda norepinefrin için biyosentetik mekanizmayı tanımladılar. 1945 yılında Ulf von Euler, norepinefrinin bir nörotransmitter olarak rolünü ortaya koyan bir dizi makalenin ilkini yayınladı. Sempatik olarak innerve edilen dokularda ve beyinde norepinefrinin varlığını göstermiş ve Cannon ve Rosenblueth'in sempatini olduğuna dair kanıtlar sunmuştur. Stanley Peart, sempatik sinirlerin uyarılmasından sonra noradrenalinin salındığını gösteren ilk kişidir. ⓘ