İzotretinoin
 | |
 | |
| Klinik veriler | |
|---|---|
| Telaffuz | Tretinoin'deki nota bakınız |
| Ticari isimler | Accutane, Roaccutane, diğerleri |
| AHFS/Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a681043 |
| Lisans verileri |
|
| Hamilelik Kategori |
|
| Güzergahları YÖNETİM | Ağız yoluyla, topikal |
| ATC kodu |
|
| Yasal statü | |
| Yasal statü |
|
| Farmakokinetik veriler | |
| Biyoyararlanım | Değişken |
| Protein bağlama | 99.9% |
| Metabolizma | Karaciğer |
| Eliminasyon yarı ömrü | 10-20 saat |
| Boşaltım | Böbrek ve dışkı |
| Tanımlayıcılar | |
IUPAC adı
| |
| CAS Numarası | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Kimyasal ve fiziksel veriler | |
| Formül | C20H28O2 |
| Molar kütle | 300.442 g-mol-1 |
| 3D model (JSmol) | |
GÜLÜMSEMELER
| |
InChI
| |
| (doğrulayın) | |
13-cis-retinoik asit olarak da bilinen ve diğerlerinin yanı sıra Roaccutane markası altında satılan izotretinoin, öncelikle şiddetli akne tedavisinde kullanılan bir ilaçtır. Ayrıca bazı cilt kanserlerini (skuamöz hücreli karsinom) önlemek için ve diğer kanserlerin tedavisinde de kullanılır. Genellikle ölümcül bir cilt hastalığı olan harlequin tipi iktiyozis ve lamellar iktiyozis tedavisinde kullanılır. Bir retinoiddir, yani A vitamini ile ilişkilidir ve vücutta doğal olarak küçük miktarlarda bulunur. İzomeri olan tretinoin de bir akne ilacıdır. ⓘ
En yaygın yan etkileri kuru dudaklar (keilit), kuru ve kırılgan cilt ve güneş yanığına karşı artan duyarlılıktır. Yaygın olmayan ve nadir görülen yan etkiler arasında kas ağrıları ve sancıları (miyaljiler) ve baş ağrıları yer alır. İzotretinoin, molekülün normal embriyonik gelişimi kontrol eden doğal bir A vitamini türevi olan retinoik asit ile yakın benzerliği nedeniyle rahim içi maruziyete bağlı doğum kusurlarına neden olduğu bilinmektedir. Ayrıca psikiyatrik yan etkilerle de ilişkilidir; en sık depresyon, daha nadiren de psikoz ve olağandışı davranışlar. Diğer nadir yan etkiler arasında kalıcı olduğu bildirilen hiperostoz ve erken epifiz kapanması yer almaktadır. ⓘ
Amerika Birleşik Devletleri'nde ilacı elde etmek için özel bir prosedür gereklidir. Diğer ülkelerin çoğunda, bu riskleri açıklayan bir onay formu gereklidir. Diğer ülkelerde, bir dermatolog tarafından (uygun kan testlerinden sonra) diğer ilaçlar gibi reçete edilir. ⓘ
İzotretinoin kullanan kadınlar, izotretinoin tedavisi sırasında ve tedavinin kesilmesinden sonraki bir ay boyunca hamile kalmamalıdır. Bu süre boyunca cinsel perhiz veya etkili doğum kontrolü tavsiye edilir ve hem ABD hem de AB'deki klinisyenler tarafından zorunlu tutulabilir. Bariyer yöntemleri (örn. prezervatif) yaklaşık %3'lük kabul edilemez başarısızlık oranları nedeniyle tek başına yeterli görülmemektedir. İzotretinoin tedavisi alırken hamile kalan kadınlara genellikle kürtaj yaptırmaları tavsiye edilir. ⓘ
İzotretinoin 1969 yılında patentlenmiş ve 1982 yılında tıbbi kullanım için onaylanmıştır. İyi satıldı, ancak 2009 yılında Roche, birçok jenerik versiyonun mevcudiyeti ve yan etkilerle ilgili çok sayıda davanın sonuçlanması nedeniyle azalan pazar payı nedeniyle üretimi durdurmaya karar verdi. 2019'dan itibaren Sun Pharma, Viatris, Teva Pharmaceuticals, Akorn ve Dr. Reddy's Laboratories tarafından üretilmeye devam etmektedir. ⓘ
| İzotretinoin ⓘ | |
|---|---|
|
| |
 | |
| Sistematik (IUPAC) adı | |
| (2Z,4E,6E,8E)-3,7-Dimetil-9-(2,6,6-trimetilsikloheks-1-en-1-il)nona-2,4,6,8-tetraenoik asit | |
| Kimlik belirteçleri | |
| CAS numarası | 4759-48-2 |
| ATC kodu | D10AD04 |
| PubChem | 5282379 |
| DrugBank | DB00982 |
| Kimyasal özellikler | |
| Kimyasal formül | C20H28O2 |
| Moleküler ağırlık | 300.44 g/mol |
| SMILES | search in eMolecules, PubChem |
| Farmakokinetik özellikler | |
| Biyoyararlanım | Variable |
| Proteine bağlanma | 99.9% |
| Metabolizma | Hepatik |
| Yarılanma ömrü | 10–20 saat |
| Atılma | Renal ve Dışkı |
| Tedavi bilgileri | |
| Gebelik kategorisi |
ABD - X Avustralya - X |
| Yasal durum | Prescription Only (S4)(AU) ?(CA) POM(UK) ℞-only(ABD) ℞ Prescription only |
| Uygulama yolu | Oral, Topikal |
Tıbbi kullanımları
İzotretinoin öncelikle şiddetli kistik akne ve diğer tedavilere yanıt vermeyen akne için kullanılır. Birçok dermatolog, diğer tedavilere direnç gösteren veya fiziksel veya psikolojik yara izi bırakan daha düşük dereceli akne tedavisinde de kullanımını desteklemektedir. İzotretinoin ergenlik öncesi akne tedavisi için endike değildir ve 12 yaşından küçük çocuklarda önerilmez. ⓘ
Ayrıca hidradenitis suppurativa ve bazı şiddetli rosacea vakaları için de bir miktar etkilidir. Ayrıca harlequin iktiyozis, lamellar iktiyozis tedavisine yardımcı olmak için kullanılabilir ve keratozları hafifletmek için kseroderma pigmentosum vakalarında kullanılır. İzotretinoin, son derece nadir görülen fibrodisplazi ossifikans progresivayı tedavi etmek için kullanılmıştır. Ayrıca bir tür sinir kanseri olan nöroblastom tedavisinde de kullanılmaktadır. ⓘ
İzotretinoin tedavisinin ayrıca deneysel kullanımda genital siğillere karşı etkili olduğu kanıtlanmıştır, ancak daha etkili tedaviler olduğu için bu endikasyon için nadiren kullanılmaktadır. İzotretinoin, rahim ağzındaki inatçı condylomata acuminata (RCA) için etkili ve güvenli bir alternatif sistemik tedavi şekli olabilir. Çoğu ülkede bu tedavi şu anda onaylanmamıştır ve yalnızca diğer tedaviler başarısız olduğunda kullanılmaktadır. ⓘ
Reçeteleme kısıtlamaları
İzotretinoin bir teratojendir; rahimde ilaca maruz kalan bebeklerde doğumsal kusurlar için yaklaşık %20-35 risk vardır ve doğum öncesi izotretinoine maruz kalan çocukların yaklaşık %30-60'ının nörobilişsel bozukluk gösterdiği bildirilmiştir. Bu nedenle, hamile kalabilecek kadınlara izotretinoin reçete edilmesi konusunda sıkı kontroller vardır ve izotretinoin kullanırken hamile kalan kadınlara hamileliklerini sonlandırmaları şiddetle tavsiye edilir. ⓘ
Çoğu ülkede izotretinoin sadece dermatologlar veya uzman hekimler tarafından reçete edilebilir; bazı ülkeler pratisyen hekimler ve aile hekimleri tarafından sınırlı reçete yazılmasına da izin vermektedir. Birleşik Krallık ve Avustralya'da izotretinoin sadece bir danışman dermatolog tarafından veya onun gözetiminde reçete edilebilir. Şiddetli kistik akne kısa bir süre içinde kalıcı yara izine neden olma potansiyeline sahip olduğundan, daha acil kullanılabilirliği üzerindeki kısıtlamalar tartışmalı olmuştur. Yeni Zelanda'da izotretinoin herhangi bir doktor tarafından reçete edilebilir, ancak yalnızca mesleki olarak kayıtlı bir pratisyen hekim, dermatolog veya pratisyen hemşire tarafından reçete edildiğinde sübvanse edilir. ⓘ
Amerika Birleşik Devletleri'nde, Mart 2006'dan bu yana izotretinoin dağıtımı iPLEDGE adlı bir web sitesi üzerinden yürütülmektedir. Birleşik Devletler Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), iPLEDGE'in başlatıldığı tarihte Roche, Mylan, Barr ve Ranbaxy'den oluşan ve ilacı ABD'de pazarlayan şirketlerden bir risk değerlendirme ve azaltma stratejisi olarak bu web sitesini uygulamaya koymalarını istemiştir. Bu şirketler İzotretinoin Ürünleri Üretim Grubu adında bir grup oluşturdu ve web sitesini yönetmesi için Covance ile anlaştı. Reçete yazanların, eczacıların ve ilacın reçete edildiği tüm kişilerin siteye kaydolması ve bilgileri siteye girmesi gerekmektedir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, izotretinoin tedavisi süresince ve tedaviden hemen önceki bir ay ve tedaviden hemen sonraki bir ay boyunca eş zamanlı olarak iki etkili doğum kontrol yöntemi kullanmayı taahhüt etmelidir. Ayrıca, 30 gün arayla iki negatif gebelik testi yaptırmalı ve her reçete yazılmadan önce negatif gebelik testi yaptırmalıdırlar. ⓘ
Yan etkiler
Giderek artan dozlar, A vitamini toksisitesine benzeyen daha yüksek toksisite ile sonuçlanacaktır. Yan etkiler şunları içerir:
|
Bozuklukların türü |
Çok yaygın (≥ 1/10) |
Yaygın (≥ 1/100, < 1/10) |
Nadir (≥ 1/10 000,< 1/1000) |
Çok nadir (≤ 1/10 000) |
Bilinmeyen Frekans ⓘ |
|---|---|---|---|---|---|
| Enfeksiyonlar |
|
||||
| Kan ve lenfatik sistem |
|
|
|
||
| Bağışıklık sistemi |
|
||||
| Metabolizma |
|
||||
| Psikiyatrik |
|
|
|||
| Sinir sistemi |
|
|
|||
| Göz |
|
|
|||
| Kulak |
|
||||
| Vasküler |
|
||||
| Solunum, torasik ve mediastinal |
|
|
|||
| Gastrointestinal |
|
||||
| Hepatobiliyer |
|
|
|||
| Cilt ve deri altı dokular |
|
|
|
| |
| Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu |
|
ve tendonlar)
|
| ||
| Böbrek ve idrar |
|
| |||
| Üreme sistemi ve meme hastalıkları |
| ||||
| Genel |
|
||||
| Soruşturma |
|
|
|
Olası kalıcı etkiler
İzotretinoin, büyümeye devam eden gençlerde uzun kemik büyümesini durdurabilir. Önerilen dozlarda Accutane alan akneli kişilerde erken epifiz kapanması meydana gelebilir. ⓘ
Genel olarak, erken epifiz kapanması öncelikle aşağıdakilerle ilişkili görünmektedir:
- Önerilen 1 mg/kg/gün dozunun ötesinde yüksek doz izotretinoin
- bir akne hastası için tedavi için gerekli olan normal sürenin ötesinde uzun süreli (genellikle 5-7 ay)
- erken tedavi başlangıcı (12-14 yaş veya daha küçük genç ergen) ⓘ
İzotretinoin'in kalıcı keratokonjunktivitis sicca'ya (kuru göz) neden olan meibomian bezi disfonksiyonuna neden olduğu bilinmektedir. Meibomian ve tükürük bezleri ile ilgili sorunlar muhtemelen ekzokrin bezlerin hücrelerinin seçici olmayan apoptozundan kaynaklanmaktadır. İzotretinoin tedavisinin kesilmesinden sonra bazı kişilerde gece görüşünde azalmanın devam ettiği bildirilmiştir. ⓘ
Cinsel
İzotretinoin, erektil disfonksiyon ve libido azalması gibi cinsel yan etkilerle de ilişkilidir. Ekim 2017'de Birleşik Krallık MHRA, bu sorunlara ilişkin raporlara yanıt olarak hekimlere yönelik bir İlaç Güvenliği Güncellemesi yayınlamıştır. Bu, Ağustos 2017'de yayınlanan ve bu yan etkilerin makul bir fizyolojik açıklamasının "plazma testosteronunda bir azalma olabileceğini" belirten bir AB incelemesine yanıt niteliğindeydi. İnceleme ayrıca "ürün bilgilerinin, sıklığı bilinmeyen istenmeyen bir etki olarak 'erektil disfonksiyon ve libido azalması dahil cinsel disfonksiyonu' içerecek şekilde güncellenmesi gerektiğini" belirtmiştir. Oligospermi gibi spermatogenez bozuklukları da rapor edilmiştir. 27 cinsel işlev bozukluğu vakasında ya negatif dechallenge ya da pozitif dechallenge bildirilmiştir. ⓘ
Cilt
En sık görülen yan etkiler mukokutanözdür: kuru dudaklar, cilt ve burun. Diğer yaygın mukokutanöz yan etkiler dudaklarda iltihaplanma ve çatlama (keilit), ciltte kızarıklık (eritem), döküntüler, soyulma, egzama (dermatit), kaşıntı (pruritus) ve burun kanamasıdır (epistaksis). Dudaklarda kuruluk olmaması, ilacı kullanan hemen hemen tüm kişilerde görüldüğü için tedaviye uyumsuzluğun (ilacı önerildiği şekilde almamak) bir göstergesi olarak kabul edilir. ⓘ
Bu sorunları azaltmak için tedavi süresince düzenli olarak dudak kremi ve nemlendirici kullanılması önerilir. Bu yan etkilerin şiddetini azaltmak için dozun azaltılması gerekebilir. Cilt, özellikle sürtünme kuvvetlerine karşı daha kırılgan hale gelir ve normal kadar hızlı iyileşmeyebilir. Yara iyileşmesi gecikir. Bu nedenle, elektif cerrahi, saç ağdası, dövme, dövme silme, piercing, dermabrazyon, peeling vb. önerilmez. Akne skarlarının tedavisi genellikle bir izotretinoin kürünün tamamlanmasından 12 ay sonrasına ertelenir. ⓘ
Teratojenite
İzotretinoin, kadınlar tarafından hamilelik sırasında veya hatta gebe kalmadan kısa bir süre önce alındığında doğum kusurlarına neden olma olasılığı yüksek bir teratojendir. Bu ilacın neden olabileceği daha yaygın doğum kusurlarından birkaçı işitme ve görme bozukluğu, eksik veya yanlış biçimlendirilmiş kulak memeleri, yüz dismorfizmi ve beyin fonksiyonlarında anormalliklerdir. İzotretinoin FDA Gebelik Kategorisi X ve ADEC Kategorisi X olarak sınıflandırılmıştır ve gebelikte kullanımı kontrendikedir. AB'de izotretinoin (oral) gebelikte kontrendikedir ve bir gebelik önleme programının koşulları yerine getirilmedikçe çocuk sahibi olabilecek kadınlar tarafından alınmamalıdır. ⓘ
Üretici, izotretinoin tedavisine başlamadan iki hafta önce gebeliğin ekarte edilmesini ve kadınların izotretinoin tedavisine başlamadan en az bir ay önce, tedavi sırasında ve tedaviyi takip eden en az bir ay boyunca eş zamanlı iki etkili doğum kontrol yöntemi kullanmasını önermektedir. ⓘ
ABD'de 1982-2000 yılları arasında yaklaşık 2000 kadın ilacı kullanırken hamile kalmış ve bu hamileliklerin çoğu kürtaj veya düşükle sonuçlanmıştır. Doğum kusurları olan yaklaşık 160 bebek doğmuştur. FDA'nın ABD'de ilacı pazarlayan şirketler için daha sıkı iPLEDGE programını uygulamaya koymasının ardından, 2011 yılında izotrentinoin kullanan 129.544 çocuk doğurma potansiyeli olan kadın arasında 155 gebelik meydana gelmiştir (%0,12). ⓘ
İzotretinoin kullanan kişilerin teratojenitesi nedeniyle tedavi sırasında ve tedavinin kesilmesinden sonra en az bir ay boyunca kan bağışı yapmalarına izin verilmemektedir. ⓘ
Psikolojik etkiler
Nadir görülen psikolojik yan etkiler arasında depresyon, önceden var olan depresyonun kötüleşmesi, agresif eğilimler, sinirli ruh hali ve anksiyete yer alabilir. Çok nadir görülen etkiler arasında anormal davranışlar, psikoz, intihar düşüncesi, intihar girişimleri ve intihar yer almaktadır. 31 Mart 2017 tarihine kadar Birleşik Krallık MHRA'ya bildirilen toplam 5577 advers reaksiyonun büyük çoğunluğu (1207 veya %22) psikiyatrik etkilerle ilgilidir. İntihar düşüncesi ile ilgili 85, intihar ile ilgili 56 ve intihar girişimi ile ilgili 43 rapor bulunmaktadır. ⓘ
İzotretinoin kullanımı ve psikopatoloji arasındaki ilişki tartışmalı olmuştur. 1983 yılından itibaren, izotretinoin kullanımı sırasında veya hemen sonrasında depresyon başta olmak üzere duygudurum değişikliğine işaret eden münferit vaka raporları ortaya çıkmıştır. O zamandan bu yana ilacın depresyon, psikoz, intihar düşünceleri ve diğer psikolojik etkiler üzerindeki etkisine ilişkin bir dizi çalışma yapılmıştır. ⓘ
Depresyon ve intihar eğilimi
İzotretinoin, FDA'nın depresyonla ilişkili ilk 10 ilaç listesinde yer alan psikiyatrik olmayan tek ilaçtır ve aynı zamanda intihar girişimlerinde de ilk 10'da yer almaktadır. Amerika Birleşik Devletleri'nde 2005 yılından bu yana izotretinoin ambalajında intihar, depresyon ve psikoz için bir kara kutu uyarısı bulunmaktadır. Mart 2018'de Avrupa İlaç Ajansı, izotretinoin de dahil olmak üzere oral retinoidlerin kullanımını takiben olası nöropsikiyatrik bozukluk riskine (depresyon, anksiyete ve ruh hali değişiklikleri gibi) ilişkin bir uyarı yayınlamıştır, ancak mevcut verilerin sınırlamaları, bu riskin retinoid kullanımından kaynaklanıp kaynaklanmadığını açıkça belirlemelerine izin vermemiştir. ⓘ
2012 yılında, izotretinoin, depresyon ve intihar ile ilgili literatürdeki tüm makalelerin yanı sıra sınıf etkisi, doz yanıtı ve biyolojik akla yatkınlık ile ilgili makaleleri kapsayan sistematik bir inceleme, incelenen literatürün izotretinoin uygulaması ile depresyon ve hassas bireylerin bir alt grubunda intihar ile bir ilişki ile tutarlı olduğunu bulmuştur. Bu sistematik incelemenin ardından, 2014 yılında Avustralyalı dermatolog ve psikiyatristlerden oluşan bir grup, izotretinoin reçetelerinin güvenli bir şekilde yazılması için bir dizi öneri üzerinde işbirliği yapmıştır. Bununla birlikte, izotretinoin kullanımının ruhsal hastalıklarla nedensel olarak ilişkili olup olmadığı tartışmalıdır. ⓘ
Depresyonun izotretinoin kullanımıyla nedensel olarak ilişkili olduğuna dair kanıtlar, izotretinoin uygulamasını, ilacın geri çekilmesini ve ardından yeniden uygulanmasını içeren 41 pozitif meydan okuma/dechallenge/izotretinoin ile yeniden meydan okuma raporunu içermektedir. Bu vakaların çoğunda psikiyatrik öykü bulunmamaktadır. Ayrıca, depresyon gelişimi ile izotretinoin tedavisine başlanması arasında zamansal bir ilişki vardır ve vakaların çoğu 1-2 aylık tedaviden sonra ortaya çıkmaktadır. Ayrıca, daha yüksek izotretinoin dozları depresyon gelişme riskini artırmaktadır; 3 mg/kg/gün dozunda depresyon gösteren kişilerin oranı %25 iken, normal dozlarda bu oran %3-4'tür. Çalışmalar, izotretinoin tarafından indüklenen duygusal değişiklikleri inandırıcı bir şekilde açıklayabilecek birkaç biyolojik süreci ortaya çıkarmıştır. ⓘ
Psikoz
İzotretinoin de psikoz ile ilişkilendirilmiştir. İzotretinoinin yan etkilerinin çoğu, psikotik semptomlarla ilişkilendirilen hipervitaminoz A'yı taklit eder. Şizofreni ve psikozun dopamin hipotezi, limbik sistemde dopaminerjik stimülasyon veya duyarlılıktaki artışın psikotik semptomlara neden olduğunu öne sürmektedir. ⓘ
Retinoid reseptörlerinin izotretinoin gibi retinoidler tarafından düzensizleştirilmesinin şizofreniye neden olabileceği öne sürülmüştür. Bunun için kanıtlar üç yönlüdür: dopamin D2 reseptörünün transkripsiyonel aktivasyonu - serotonin ve glutamat reseptörlerine ek olarak - retinoik asit tarafından düzenlenir; şizofreni ve retinoid kaskadı aynı gen lokuslarına bağlanmıştır; ve retinoid disfonksiyonu şizofreni hastalarında gözlenenlere benzer konjenital anomalilere neden olur. Ayrıca, dopamin reseptörlerinin ifadesinin gerçekten de retinoik asit tarafından düzenlendiği gösterilmiştir. ⓘ
Kas İskelet Sistemi
İzotretinoin bir dizi kas-iskelet sistemi etkisine sahiptir. Miyalji (kas ağrısı) ve artralji (eklem ağrısı) nadir görülen yan etkilerdir. Yüksek doz etretinat gibi retinoidlerin, özellikle büyümekte olan çocuklarda ve ergenlerde, en yaygın türü hiperostotik değişiklikler (aşırı kemik büyümesi) olan kemik değişikliklerine neden olduğu iyi bilinmektedir. Diğer sorunlar arasında erken epifiz kapanması ve tendon ve bağların kalsifikasyonu yer almaktadır. En sık omurga ve ayak kemikleri etkilenir. İskelet etkileri için risk faktörleri arasında ileri yaş, daha yüksek dozaj ve daha uzun tedavi süresi yer alır. Kemik değişikliklerinin çoğu belirtiye neden olmaz ve yalnızca röntgen görüntülemesi kullanılarak fark edilebilir. ⓘ
Gastrointestinal
İzotretinoin bulantı, ishal ve karın ağrısı gibi spesifik olmayan gastrointestinal semptomlara neden olabilir. İlaç inflamatuar bağırsak hastalığı (IBD)-ülseratif kolit ile ilişkilidir, ancak Crohn hastalığı ile ilişkili değildir. Ayrıca irritabl bağırsak sendromu (IBS) geliştiren ve mevcut IBS'yi kötüleştiren kişilerin raporları da vardır. ⓘ
Gözler
İzotretinoin ve diğer retinoidlerin gözleri etkilediği iyi bilinmektedir. Göz kuruluğu tedavi sırasında çok yaygındır ve izotretinoin'in meibomian bezleri üzerindeki apoptotik etkisinden kaynaklanır. Sonuç olarak bazı kişilerde kontakt lens intoleransı gelişir. Bazı kişilerde bu değişiklikler uzun süreli veya geri döndürülemezdir ve Meibomian Bez Disfonksiyonunu (MGD) temsil eder. Gözler üzerindeki diğer yaygın etkiler arasında göz kapağı iltihabı (blefarit), konjonktivitin neden olduğu kırmızı göz ve gözde tahriş yer alır. Daha nadir görülen oküler yan etkiler arasında bulanık görme, gece görüşünde azalma (kalıcı olabilir), renk körlüğü, kornea opasitelerinin gelişimi, kornea iltihabı (keratit), optik diskin şişmesi (papilloödem, IIH ile ilişkili), fotofobi ve diğer görme bozuklukları yer alır. ⓘ
Farmakoloji
Etki mekanizması
İzotretinoin'in etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir, ancak birkaç çalışma izotretinoin'in vücuttaki çeşitli hücrelerde apoptozu (programlı hücre ölümü) indüklediğini göstermiştir. Hücre ölümü meibomian bezlerinde, hipotalamik hücrelerde, hipokampus hücrelerinde ve -akne tedavisi için önemli olan- yağ bezi hücrelerinde başlatılabilir. İzotretinoin retinoik asit reseptörleri (RAR) ve retinoid X reseptörleri (RXR) için düşük bir afiniteye sahiptir, ancak hücre içinde RAR ve RXR nükleer reseptörlerinin agonistleri olarak hareket eden metabolitlere dönüştürülebilir. ⓘ
Bir çalışma, ilacın deride nötrofil jelatinaz ilişkili lipokalin (NGAL) üretimini artırdığını, bunun da yağ bezi hücrelerinde apoptozu indükleyerek sebum üretimini azalttığını ve Cutibacterium acnes üzerinde antimikrobiyal bir etki gösterdiğini öne sürmektedir. İlaç, yağ bezlerinin boyutunu ve sebum çıkışını azaltır. İzotretinoin, aknedeki dört ana patojenik sürecin tümünü etkileyen mevcut tek akne ilacıdır, bu da onu alternatif tedavilerden (antibiyotikler gibi) ayırır ve şiddetli, nodülokistik vakalardaki etkinliğini açıklar. İzotretinoin'in sebum üretimi üzerindeki etkisi geçici olabilir veya hastalığın remisyonu "tam ve uzun süreli" olabilir. ⓘ
İzotretinoin'in telomeraz ve hTERT enzimlerini aşağı regüle ederek "hücresel immortalizasyonu ve tümör oluşumunu" engellediği tahmin edilmektedir. 2007 yılında yapılan bir çalışmada, İzotretinoin'in sebumdaki metaloproteaz MMP-9'un (jelatinaz) etkisini, TIMP1 ve TIMP2'nin (metaloproteazların doku inhibitörleri) etkisinde herhangi bir etki olmaksızın engellediği kanıtlanmıştır. Metaloproteazların akne patogenezinde önemli bir rol oynadığı zaten bilinmektedir. ⓘ
CNS aktiviteleri
Depresyon vaka raporlarının olası bir biyolojik temeli, frontal lobun orbitofrontal korteksindeki (OFC) metabolizmanın azalmasıdır. OFC metabolizmasındaki azalmanın baş ağrısı ile ilişkili olduğu da bulunmuştur. Baş ağrısını bir yan etki olarak bildiren kişiler sıklıkla eşlik eden nöropsikiyatrik semptomlar, özellikle de depresyon bildirmektedir; baş ağrısı ve depresyon arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki kurulmuştur. İzotretinoin kaynaklı MSS etkilerine duyarlı kişilerin depresyon gibi diğer psikiyatrik yan etkilere de duyarlı olabileceği öne sürülmektedir. ⓘ
Fareler ve sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalarda, izotretinoin de dahil olmak üzere retinoidlerin merkezi sinir sistemindeki dopaminerjik reseptörlere bağlandığı bulunmuştur. İzotretinoin, dopamin reseptörlerinin yapısını bozarak ve dopaminerjik aktiviteyi azaltarak dopaminerjik nörotransmisyonu etkileyebilir. Dopaminerjik sistem, depresyon da dahil olmak üzere çok sayıda psikolojik bozuklukla ilişkilendirilmektedir. İzotretinoinin serotonerjik sistemi de etkilediği düşünülmektedir - pre-sinaptik nöronda serotonin salgılanmasını engelleyen 5-HT1A reseptörlerinin ekspresyonunu artırır. İzotretinoin ayrıca doğrudan ve dolaylı olarak serotonin taşıyıcı proteinin (SERT) translasyonunu artırarak geri alımın artmasına ve sonuç olarak serotoninin sinaptik kullanılabilirliğinin azalmasına neden olur. ⓘ
Hipokampal nörogenezin inhibisyonu da izotretinoin kaynaklı depresyonun gelişiminde rol oynayabilir. İzotretinoinin beyin üzerindeki bir diğer etkisi, beynin hormon düzenleyici merkezi ve vücudun stres tepkisinin önemli bir parçası olan hipotalamus-hipofiz-adrenal eksenin bir parçası olan hipotalamustaki retinoik asit işlevini içerir. Retinoik asit tarafından düzenlenen ve izotretinoin tarafından potansiyel olarak bozulan diğer beyin bölgeleri arasında frontal korteks ve striatum bulunmaktadır. ⓘ
Farmakokinetik ve farmakodinamik
Oral İzotretinoin, yüksek düzeyde lipofilisiteye sahip olduğundan, yüksek yağlı bir yemekle alındığında en iyi şekilde emilir. İzotretinoin'in etkinliği, yüksek yağlı bir yemekten sonra alındığında, yemeksiz alındığı zamana kıyasla iki katına çıkar. İzotretinoin'in A Vitamini ile moleküler ilişkisi nedeniyle, kümülatif doz aşımı yoluyla toksisite tehlikesi nedeniyle A Vitamini takviyeleri ile birlikte alınmamalıdır. Accutane ayrıca başka bir akne ilacı sınıfı olan tetrasiklin ve mikro dozlu ('mini hap') progesteron preparatları, noretisteron/etinilestradiol ('OrthoNovum 7/7/7'), sarı kantaron, fenitoin ve sistemik kortikosteroidlerle de olumsuz etkileşime girer. ⓘ
İzotretinoin esas olarak (%99,9) plazma proteinlerine, çoğunlukla da albümine bağlanır. İzotretinoinin üç metaboliti oral uygulamadan sonra insan plazmasında tespit edilebilir: 4-okso-izotretinoin, retinoid asit (tretinoin) ve 4-okso-retinoik asit (4-okso-tretinoin). İzotretinoin ayrıca geri dönüşümsüz olarak 4-okso-izotretinoine oksitlenir ve bu da geometrik izomeri 4-okso-tretinoin'i oluşturur. Ağızdan uygulanan 80 mg'lık sıvı süspansiyon 14C-izotretinoin dozundan sonra, kandaki 14C-aktivitesi 90 saatlik bir yarılanma ömrü ile azalır. İzotretinoin metabolitleri ve konjugatları daha sonra deneğin idrar ve dışkısıyla nispeten eşit miktarlarda atılır. Beslenme koşulları altında 74 sağlıklı yetişkin deneğe 80 mg'lık tek bir oral izotretinoin dozundan sonra, izotretinoin ve 4-okso-izotretinoin'in ortalama ±SD eliminasyon yarı ömrü (t1/2) sırasıyla 21,0 ± 8,2 saat ve 24,0 ± 5,3 saat olmuştur. Hem tek hem de çoklu dozlardan sonra, kistik akneli kişilerde izotretinoinin gözlenen birikim oranları 0.90 ila 5.43 arasında değişmiştir. ⓘ
Tarihçe
13-cis retinoik asit bileşiği ilk olarak 1960'larda İsviçre'deki Roche Laboratuvarlarında Werner Bollag tarafından cilt kanseri tedavisi olarak incelenmiştir. 1971'de tamamlanan deneyler, bileşiğin muhtemelen kanser için etkisiz olduğunu ve şaşırtıcı bir şekilde akne tedavisinde yararlı olabileceğini gösterdi. Bununla birlikte, bileşiğin doğum kusurlarına neden olma olasılığı da gösterildi, bu nedenle talidomid etrafındaki olayların ışığında Roche ürünü terk etti. 1979'da New England Journal of Medicine, ilacın kistik ve konglobat akne tedavisindeki etkinliğini on dört hasta üzerinde gösteren bir makale yayınladı ve bunların on üçünde hastalık tamamen temizlendi. Roche ilaç üzerinde çalışmaya devam etti. Klinik çalışmalarda denekler, hamile olan veya olabilecek kadınları dahil etmemek için dikkatle tarandı. Roche'un akne tedavisi için izotretinoin Yeni İlaç Başvurusu, ilacın tavşanlarda doğum kusurlarına neden olduğunu gösteren veriler içeriyordu. FDA başvuruyu 1982 yılında onaylamıştır. ⓘ
Klinik deneylere katılan bilim insanları, ilacın ABD'de piyasaya sürülmesiyle aynı zamanda doğum kusurları konusunda uyarıda bulunan makaleler yayınladılar, ancak yine de izotretinoin hem dermatologlar hem de pratisyen hekimler arasında hızla ve yaygın bir şekilde kullanılmaya başlandı. İlk yıl içinde ortaya çıkan doğum kusurları vakaları, FDA'nın vaka raporları yayınlamaya başlamasına ve Roche'un doktorlara uyarı mektupları göndermesine, ilaç şişelerine uyarı etiketleri yerleştirmesine ve etikete daha güçlü uyarılar eklemesine yol açtı. Roche aleyhine davalar açılmaya başlandı. 1983 yılında FDA'nın danışma komitesi toplandı ve FDA'nın aldığı ve o zamana kadar benzeri görülmemiş daha güçlü önlemler önerdi: kan bankalarının ilacı kullanan kişilerden kan almamaları konusunda uyarılması ve kadınların ilaca başlamadan bir ay önce doğum kontrol hapı almaya başlamalarını tavsiye eden bir uyarının etikete eklenmesi. Ancak ilacın kullanımı artmaya devam etti ve doğum kusurlarıyla doğan bebeklerin sayısı da arttı. 1985 yılında etiket kutulu bir uyarı içerecek şekilde güncellendi. 1988'in başlarında FDA başka bir danışma komitesi çağrısında bulundu ve FDA çalışanları izotretinoin nedeniyle yaklaşık 1.000 bebeğin doğum kusurlarıyla doğduğunu, yaklaşık 1.000 kadar düşük yapıldığını ve 5.000 ila 7.000 kadının izotretinoin nedeniyle kürtaj olduğunu tahmin eden bir iç not hazırladı. Not, toplantıdan birkaç gün önce New York Times'a sızdırılmış ve medyada büyük yankı uyandırmıştır. Komite toplantısında dermatologlar ve Roche ilacın piyasada kalmasını ancak eğitim çabalarının artırılmasını savunurken; çocuk doktorları ve Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri (CDC) ilacın piyasadan çekilmesini savundu. Komite, ilacı reçete edebilecek hekimlerin sınırlandırılmasını ve reçete edilmeden önce ikinci bir görüş alınmasını önerdi. FDA, yasalar uyarınca ilacı reçete etme hakkına sahip olanları kısıtlama yetkisi olmadığına inanarak ilacı piyasada tuttu ancak daha önce benzeri görülmemiş başka önlemler aldı: Roche'un uyarıları daha görünür ve grafik hale getirmesini, doktorlara ilacı reçete ederken kullanmaları için bilgilendirilmiş onam formları sağlamasını ve önlemlerin hamile kadınların ilaca maruz kalmasını azaltıp azaltmadığını test etmek için takip çalışmaları yürütmesini istedi. Roche bu önlemleri uyguladı ve ilacı reçete eden kadınlara doğum kontrolü danışmanlığı ve gebelik testi için ödeme yapmayı teklif etti; programa "Gebeliği Önleme Programı" adı verildi. ⓘ
2000'de yayınlanan bir CDC raporu, Gebelik Önleme Programı ile ilgili sorunları ve reçetelerdeki artışın etiket dışı kullanımdan kaynaklandığını gösterdi ve Roche'un programını yenilemesine, "Hedeflenen Gebelik Önleme Programı" olarak yeniden adlandırmasına ve iki gebelik testi, iki tür doğum kontrolü ve doktorların eczacılara doğrudan reçete vermeleri gibi etiket değişiklikleri eklemesine; ek eğitim materyalleri sağlamasına ve ücretsiz gebelik testleri sağlamasına neden oldu. FDA, 2000 yılının sonlarında hamile kadınların ilaca maruz kalmasının nasıl önleneceğini tartışan bir danışma toplantısı daha düzenledi; dermatologlar ilacın olağanüstü etkinliği, aknenin psikolojik etkisi hakkında ifade verdi ve ilacı reçete etme özerkliği talep etti; diğerleri ilacın geri çekilmesini veya çok daha sıkı önlemler alınmasını savundu. 2001 yılında FDA, Roche'un doktorlara tanımlanmış eğitim materyalleri sağlamasını ve doktorların eğitim materyallerini incelediklerini onaylayan bir mektubu imzalayıp Roche'a geri göndermelerini, Roche'un doktorlara hamilelik testinin negatif olduğunu onayladıktan sonra doktorların insanlara verdikleri reçetelere yerleştirmeleri gereken etiketler göndermesini gerektiren SMART (Accutane ile İlgili Teratojeniteyi Yönetme Sistemi) adlı yeni bir düzenleyici plan açıkladı; reçeteler yalnızca 30 gün için yazılabilecek ve yenilenemeyecekti, bu nedenle her reçete için yeni bir hamilelik testi gerekiyordu. ⓘ
Şubat 2002'de Roche'un izotretinoin patentlerinin süresi doldu ve artık ilacın daha ucuz jenerik versiyonlarını satan birçok başka şirket var. 29 Haziran 2009 tarihinde, izotretinoin'in orijinal yaratıcısı ve distribütörü olan Roche Pharmaceuticals, şirketin düşük pazar payı (%5'in altında) ve ilacı kullanan bazı kişilerin açtığı kişisel yaralanma davalarını savunmanın yüksek maliyeti ile ilgili ticari nedenler olarak tanımladığı nedenlerden dolayı Accutane markasının Amerika Birleşik Devletleri'nde hem üretimini hem de dağıtımını resmi olarak durdurmuştur. Jenerik izotretinoin Amerika Birleşik Devletleri'nde çeşitli üreticiler aracılığıyla mevcut olmaya devam edecektir. Roche USA, Accutane'ı savunmaya devam etmekte ve 1982'de piyasaya sürülmesinden bu yana 13 milyondan fazla kişiyi tedavi ettiğini iddia etmektedir. F. Hoffmann-La Roche Ltd. görünüşe göre Roaccutane'ı Amerika Birleşik Devletleri dışında üretmeye ve dağıtmaya devam edecek. ⓘ
Diğerlerinin yanı sıra, aktör James Marshall, kolonunun alınmasıyla sonuçlanan Accutane ile ilişkili olduğu iddia edilen hastalık nedeniyle Roche'a dava açmıştır. Ancak jüri, James Marshall'ın önceden var olan bir bağırsak hastalığı olduğuna karar verdi. ⓘ
Amerika Birleşik Devletleri'nde bugüne kadar iltihaplı bağırsak hastalığı iddialarıyla ilgili çok sayıda dava görülmüş ve bunların birçoğu izotretinoin üreticilerine karşı milyonlarca dolarlık kararlarla sonuçlanmıştır. ⓘ
İzotretinoin ilk olarak 1969 yılında patentlendi ve tıbbi kullanımı 1971'de başladı. Hoffmann-La Roche tarafından Accutane olarak pazarlandı. Yıllar boyunca iyi sattı, ama 2009 yılında, Roche, Accutane'i, ABD pazarından, enflamatuar bağırsak hastalığı iddiaları karşısında eski Accutane kullanıcılarına milyonlarca dolar tazminat verdikten sonra çıkarmaya karar verdi. Amerikan Gastroenteroloji Koleji, inflamatuar bağırsak hastalığı olan kişilerin, aknelerini izotretinoin ile tedavi etmekten kaçınmaması gerektiğini belirten bir çalışma yayınladı. Daha sonra genel telif lisansa açıldı ve 2017 itibarıyla dünya çapında birçok marka adı altında pazarlandı. ⓘ
Toplum ve kültür
Markalar
2017 yılı itibariyle izotretinoin dünya çapında birçok marka adı altında pazarlanmaktadır: A-Cnotren, Absorica, Accuran, Accutane, Accutin, Acne Free, Acnecutan, Acnegen, Acnemin, Acneone, Acneral, Acnestar, Acnetane, Acnetin A, Acnetrait, Acnetrex, Acnogen, Acnotin, Acnotren, Acretin, Actaven, Acugen, Acutret, Acutrex, Ai Si Jie, Aisoskin, Aknal, Aknefug Iso, Aknenormin, Aknesil, Aknetrent, Amnesteem, Atlacne, Atretin, Axotret, Casius, Ciscutan, Claravis, Contracné, Curacne, Curacné, Curakne, Curatane, Cuticilin, Decutan, Dercutane, Effederm, Epuris, Eudyna, Farmacne, Flexresan, Flitrion, I-Ret, Inerta, Inflader, Inotrin, Isac, Isdiben, Isoacne, Isobest, Isocural, Isoderm, Isoface, IsoGalen, Isogeril, Isolve, Isoprotil, Isoriac, Isosupra, Isosupra Lidose, Isotane, Isotina, Isotinon, Isotren, Isotret, Isotretinoin, Isotretinoina, Isotretinoína, Isotretinoine, Isotretinoïne, Isotrétinoïne, Isotretinoinum, Isotrex, Isotrin, Isotroin, Izotek, Izotziaja, Lisacne, Locatret, Mayesta, Myorisan, Neotrex, Netlook, Nimegen, Noitron, Noroseptan, Novacne, Oralne, Oraret, Oratane, Piplex, Policano, Procuta, Reducar, Retacnyl, Retin A, Roaccutan, Roaccutane, Roacnetan, Roacta, Roacutan, Rocne, Rocta, Sotret, Stiefotrex, Tai Er Si, Teweisi, Tretin, Tretinac, Tretinex, Tretiva, Tufacne, Zenatane, Zerocutan, Zonatian ME ve Zoretanin. ⓘ
2017 yılı itibariyle Isotrex Eritromicina, Isotrexin ve Munderm markaları altında eritromisin ile topikal kombinasyon ilacı olarak pazarlanmaktadır. ⓘ
Araştırma
Aşırı kemik büyümesi olası bir yan etki olarak gündeme gelmiş olsa da, 2006 yılında yapılan bir incelemede buna dair çok az kanıt bulunmuştur. ⓘ
Sınırlamalar
Amerika Birleşik Devletleri'nde, ilacı elde etmek için özel bir prosedür gereklidir. Diğer birçok ülkede, bu riskleri açıklayan bir onay formu gereklidir. İzotretinoin kullanan kadınlar, izotretinoin tedavisinin kesilmesinden sonra 1 ay boyunca hamile kalmamalıdır. Cinsel yoksunluk veya etkili kontrasepsiyon bu dönemde zorunludur. Korunma yöntemleri, (örneğin, kondomlar), yaklaşık olarak %3'lük kabul edilemez başarısızlık oranları nedeniyle yeterli kabul edilmemektedir. İzotretinoin tedavisi alırken gebe kalan kadınlara genellikle kürtaj önerilir. ⓘ
Yan etkileri
En sık görülen yan etkiler, aknenin (1-4 ay süren kalıcı) kötüleşmesi, kuru dudaklar (nekilit), kuru ve kırılgan cilt ve güneş yanığına karşı artmış duyarlılıktır. Nadir görülen yan etkiler arasında kas ağrıları ve baş ağrıları bulunur. ⓘ
İzotretinoinin, normal embriyonik gelişimi kontrol eden doğal bir A vitamini türevi olan retinoik aside yakın benzerliği nedeniyle, in-utero maruziyetine bağlı doğum kusurlarına neden olduğu bilinmektedir. Psikiyatrik yan etkileri, en sık depresyon ve aynı zamanda daha nadiren psikoz ve sıra dışı davranışlarla da ilişkilidir, ancak bu etkiler nadirdir. Diğer nadir yan etkiler arasında hiperostoz ve prematüre epifiz kapanması olduğu bildirilmiştir. ⓘ