Fagositoz

Fagositoz (Grekçe "yemek" anlamına gelen φαγεῖν (fagein) ve "hücre" anlamına gelen κύτος, (kitos)), bir fagositin solid partikülleri yakalayıp yutması ve sitoplazmasında oluşturduğu fagosom adı verilen boşluğa hapsederek eritme (sindirme) çabasıdır. Fagosite ettikleri başlıca solid partiküller canlı etkenler (mikroplar), ölü hücre ve doku artıkları, suda erimeyen mineraller ve metal tuzları, yabancı cisimler vb. oluşumlardır. Fagositler ve fagositoz olgusu ilk kez 1882 yılında İlya İlyiç Meçnikov tarafında bulundu. Bu buluşu ona Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülünü kazandırdı. ⓘ

Fagositoz yapabilen hücreler “fagosit” olarak nitelenir. Nötrofil polimorflar, kandaki monositler ve doku makrofajları (karaciğer Kuppfer hücreleri, akciğer alveol hücreleri, histiositler ve epiteloid hücreler, beyin ve m.spinalisteki mikroglial hücreler, osteoklastik hücreler, dalakta sinüzoidal hücreler) önemli fagositlerdir. ⓘ

Fagositoz için gerekli enerji dokuda glikojen ve lipid metabolizmasının artmasıyla sağlanır. Bazı maddeler (sodyum fluorür) ve bazı virüsler (grip virüsü) glikolizi inhibe ederek fagositozu durdurur.

Fagositoz: Alyuvarları fagosite etmiş amipler ⓘ

Fagositoz-Sindirme-Artıkların atılması: Fagositler de bizler gibi. Yutuyorlar, sindiriyorlar ve artıkları dışarı atıyorlar. ⓘ

Fagositoza genel bakış ⓘ

Fagositoza karşı ekzositoz ⓘ

Fagositoz (Eski Yunanca φαγεῖν (phagein) 'yemek' ve κύτος (kytos) 'hücre'), bir hücrenin plazma zarını kullanarak büyük bir parçacığı (≥ 0,5 μm) yutarak fagozom adı verilen bir iç bölmeye yol açtığı süreçtir. Bu bir tür endositozdur. Fagositoz gerçekleştiren bir hücreye fagosit denir. ⓘ

Bir patojenin bir fagosit tarafından yutulması ⓘ

Tarihçe

Fagositoz ilk olarak Kanadalı doktor William Osler (1876) tarafından kaydedilmiş ve daha sonra Élie Metchnikoff (1880, 1883) tarafından incelenmiş ve adlandırılmıştır. ⓘ

Bağışıklık sisteminde

Şarbon basilini (turuncu, sol) fagosite eden bir fagositin (sarı, sağ) taramalı elektron mikrografı ⓘ

Fagositoz, doğuştan gelen bağışıklık savunmasının ana mekanizmalarından biridir. Enfeksiyona yanıt veren ilk süreçlerden biridir ve aynı zamanda adaptif immün yanıtın başlatıcı kollarından biridir. Çoğu hücre fagositoz yapabilse de, bazı hücre tipleri bunu ana işlevlerinin bir parçası olarak gerçekleştirir. Bunlara 'profesyonel fagositler' denir. Fagositoz evrimsel açıdan eskidir, omurgasızlarda bile mevcuttur. ⓘ

Profesyonel fagositik hücreler

Bir bakteriyi fagosite eden insan kanından bir nötrofilin ışık mikroskobik video sekansı ⓘ

Nötrofiller, makrofajlar, monositler, dendritik hücreler, osteoklastlar ve eozinofiller profesyonel fagositler olarak sınıflandırılabilir. İlk üçü çoğu enfeksiyona karşı bağışıklık yanıtında en büyük role sahiptir. ⓘ

Nötrofillerin rolü kan dolaşımında devriye gezmek ve sadece enfeksiyon durumunda çok sayıda dokuya hızlı göç etmektir. Orada fagositoz yoluyla doğrudan mikrobisidal etkiye sahiptirler. Nötrofiller yutulduktan sonra patojenlerin hücre içi öldürülmesinde etkilidir. Nötrofiller esas olarak Fcγ reseptörleri ve kompleman reseptörleri 1 ve 3 aracılığıyla fagositoz yapar. Nötrofillerin mikrobisidal etkisi, önceden oluşturulmuş granüllerde bulunan geniş bir molekül repertuarından kaynaklanmaktadır. Bu granüllerde hazırlanan enzimler ve diğer moleküller kolajenaz, jelatinaz veya serin proteazlar, miyeloperoksidaz, laktoferrin ve antibiyotik proteinleri gibi proteazlardır. Bunların yüksek reaktif oksijen türleri üretimi (oksidatif patlama) eşliğinde fagozom içine degranülasyonu oldukça mikrobisidaldir. ⓘ

Monositler ve onlardan olgunlaşan makrofajlar, dokulara göç etmek için kan dolaşımını terk eder. Orada yerleşik hücrelerdir ve bir dinlenme bariyeri oluştururlar. Makrofajlar mannoz reseptörleri, çöpçü reseptörleri, Fcγ reseptörleri ve kompleman reseptörleri 1, 3 ve 4 ile fagositozu başlatırlar. Makrofajlar uzun ömürlüdür ve yeni lizozomlar oluşturarak fagositoza devam edebilirler. ⓘ

Dendritik hücreler de dokularda bulunur ve fagositoz yoluyla patojenleri yutarlar. Görevleri mikropları öldürmek ya da temizlemek değil, onları adaptif bağışıklık sistemi hücrelerine antijen sunumu için parçalamaktır. ⓘ

Başlatıcı reseptörler

Fagositoz için reseptörler, tanınan moleküllere göre iki kategoriye ayrılabilir. Birincisi, opsonik reseptörler, opsoninlere bağımlıdır. Bunlar arasında bağlı IgG antikorlarının Fc kısmını tanıyan reseptörler, depolanmış kompleman veya reseptörler, hücre veya plazma kökenli diğer opsoninleri tanıyan reseptörler bulunmaktadır. Opsonik olmayan reseptörler arasında lektin tipi reseptörler, Dectin reseptörü veya çöpçü reseptörleri bulunur. Bazı fagositik yollar, patojenle ilişkili moleküler kalıplara (PAMPS) bağlanma ile aktive olan kalıp tanıma reseptörlerinden (PRR'ler) gelen ve NF-κB aktivasyonuna yol açan ikinci bir sinyal gerektirir. ⓘ

Fcγ reseptörleri

Fcγ reseptörleri IgG kaplı hedefleri tanır. Tanınan ana kısım Fc fragmanıdır. Reseptör molekülü hücre içi bir ITAM alanı içerir veya ITAM içeren bir adaptör molekülü ile birleşir. ITAM alanları sinyali fagosit yüzeyinden çekirdeğe iletir. Örneğin, insan makrofajlarının aktive edici reseptörleri FcγRI, FcγRIIA ve FcγRIII'tür. Fcγ reseptör aracılı fagositoz, 'fagositik çanak' adı verilen hücre çıkıntılarının oluşumunu içerir ve nötrofillerde oksidatif bir patlamayı aktive eder. ⓘ

Kompleman reseptörleri

Bu reseptörler plazma komplemanından C3b, C4b ve C3bi ile kaplanmış hedefleri tanır. Reseptörlerin ekstraselüler alanı lektin benzeri bir kompleman bağlayıcı alan içerir. Kompleman reseptörleri tarafından tanınma, ek sinyaller olmadan içselleştirmeye neden olmak için yeterli değildir. Makrofajlarda CR1, CR3 ve CR4 hedeflerin tanınmasından sorumludur. Kompleman kaplı hedefler, herhangi bir çıkıntı olmaksızın fagosit membranına 'batarak' içselleştirilir. ⓘ

Mannoz reseptörleri

Mannoz ve fukoz gibi patojenle ilişkili diğer şekerler, mannoz reseptörü tarafından tanınır. Sekiz lektin benzeri alan, reseptörün hücre dışı kısmını oluşturur. Mannoz reseptörünün aracılık ettiği alım, moleküler mekanizmalar açısından Fcγ reseptörü veya kompleman reseptörünün aracılık ettiği fagositozdan farklıdır. ⓘ

Fagozom

Materyalin yutulması aktin-miyozin kontraktil sistemi tarafından kolaylaştırılır. Fagozom, materyalin fagositozu ile oluşan organeldir. Daha sonra fagositin sentrozomuna doğru hareket eder ve lizozomlarla birleşerek bir fagolizozom oluşturur ve bozunmaya yol açar. Aşamalı olarak, fagolizozom asidifiye olur ve degradatif enzimleri aktive eder. ⓘ

Bozunma oksijene bağlı veya oksijenden bağımsız olabilir.

Oksijene bağlı bozunma NADPH ve reaktif oksijen türlerinin üretimine bağlıdır. Hidrojen peroksit ve miyeloperoksidaz, hipoklorit oluşumuna ve bakterilerin yok edilmesine yol açan bir halojenleme sistemini aktive eder.
Oksijenden bağımsız bozulma, lizozimler gibi enzimler ve defensinler gibi katyonik proteinler içeren granüllerin salınmasına bağlıdır. Bu granüllerde, bakteriler için elverişsiz büyüme koşulları sağlamak üzere demiri tutan laktoferrin de dahil olmak üzere başka antimikrobiyal peptitler de bulunur. Hyaluronidaz, lipaz, kolajenaz, elastaz, ribonükleaz, deoksiribonükleaz gibi diğer enzimler de enfeksiyonun yayılmasını ve hücre ölümüne yol açan temel mikrobiyal biyomoleküllerin bozulmasını önlemede önemli bir rol oynar. ⓘ

Lökositler fagositoz sırasında hidrojen siyanür üretir ve başka toksik kimyasallar üreterek bakteri, mantar ve diğer patojenleri öldürebilir. ⓘ

Treponema pallidum, Escheria coli ve Staphylococcus aureus gibi bazı bakteriler çeşitli mekanizmalarla fagositozdan kaçınabilmektedir. ⓘ

Apoptozda

Apoptozu takiben, ölen hücrelerin efferositoz adı verilen bir süreçte makrofajlar tarafından çevre dokulara alınması gerekir. Apoptotik bir hücrenin özelliklerinden biri, hücre yüzeyinde kalretikülin, fosfatidilserin (plazma zarının iç tabakasından), anneksin A1, oksitlenmiş LDL ve değişmiş glikanlar gibi çeşitli hücre içi moleküllerin bulunmasıdır. Bu moleküller, fosfatidilserin reseptörü gibi makrofajın hücre yüzeyindeki reseptörler veya trombospondin 1, GAS6 ve MFGE8 gibi çözünür (serbest yüzen) reseptörler tarafından tanınır ve bunlar daha sonra CD36 ve alfa-v beta-3 integrin gibi makrofaj üzerindeki diğer reseptörlere bağlanır. Apoptotik hücre temizlenmesindeki kusurlar genellikle makrofajların bozulmuş fagositozu ile ilişkilidir. Apoptotik hücre kalıntılarının birikmesi genellikle otoimmün bozukluklara neden olur; bu nedenle fagositozun farmakolojik olarak güçlendirilmesi, otoimmün bozuklukların belirli formlarının tedavisinde tıbbi bir potansiyele sahiptir.

Entamoeba histolytica'nın yutulmuş eritrositlerle birlikte trofozoitleri ⓘ

Protistlerde

Birçok protistte fagositoz, beslenmenin bir aracı olarak kullanılır ve besinlerinin bir kısmını veya tamamını sağlar. Buna fagotrofik beslenme denir ve emilim yoluyla gerçekleşen ozmotrofik beslenmeden ayrılır. ⓘ

Amip gibi bazılarında fagositoz, hayvan fagositlerinde olduğu gibi hedef nesnenin yalancı ayaklarla çevrelenmesiyle gerçekleşir. İnsanlarda, amipozoan Entamoeba histolytica kırmızı kan hücrelerini fagosite edebilir.
Siliyatlar da fagositoz yapar. Siliyatlarda fagositozun gerçekleştiği hücre içinde sitostom ya da ağız adı verilen özelleşmiş bir oluk ya da bölme vardır. ⓘ

Fagositik bağışıklık hücrelerinde olduğu gibi, ortaya çıkan fagozom, sindirim enzimleri içeren lizozomlarla (gıda vakuolleri) birleşerek bir fagolizozom oluşturabilir. Besin partikülleri daha sonra sindirilir ve serbest kalan besinler diğer metabolik süreçlerde kullanılmak üzere sitozole yayılır veya taşınır. ⓘ

Miksotrofi, fagotrofik beslenme ve fototrofik beslenmeyi içerebilir. ⓘ

Fagositoz türleri

İmmun fagositoz: Antijenik nitelikleri olan uyaranlara karşı T-lenfositlerince aktive edilen makrofajların ya da opsoninlerin etkin olduğu fagositoz türüdür. Opsonizasyon immun fagositozun önemli ögelerinden biridir.
Non-immun fagositoz: Toz partikülleri gibi antijenik nitelik taşımayan partiküllerin fagositozudur (akciğer alveol hücrelerinin toz partiküllerini fagosite etmeleri gibi). ⓘ

Kandan gelen antikorlar fagositozu kolaylaştırır. Güçlü toksinleri olan bazı bakteriler lökositleri felce uğratır. Antitoksinler bu toksinleri etkisizleştirir ve fagositoza ortam hazırlar. Opsoninler bakterilerin yüzeyini değiştirerek fagositoza uygun duruma getirir. Hastaya verilen uygun antibiyotikler bakterileri öldürerek ya da çoğalmalarını durdurarak fagosite edilmelerini kolaylaştırır. ⓘ

Fagositoz olgusunda evreler

Algılama: İlk aşamada fagositler yok edilmesi gereken partikülleri algılar. Bu işlevini yüzey reseptörleriyle yapar. Yüzeyi opsoninlerle kaplanmış olan partiküllerin algılanması daha da kolaydır. Bazı bakteriler fagositoza karşı savunma sistemi geliştirmişlerdir; bakteriyi kuşatan polisakkarid içerikli kılıf, özgün proteinler ve peptidoglikan niteliğindeki maddeler opsonizasyonu önleyerek ya da bakterinin antijenik yapısını saklayarak fagositozunu güçleştirir.
Yutma: Algılanan partikül fagositten uzanan yalancı ayaklarla (psödopodlar) kuşatılır. Dört bir yanından kuşatılan partikül “fagozom” adı verilen boşluk (vakuol) içine hapsedilir.
Sindirme (parçalama, yıkım): Yutulan partikülleri içeren fagozomlar lizozom vakuolleriyle birleşir; yeni oluşan bu birime “fagolizozom” adı verilir. Fagolizozomlar içindeki eritici enzimler yutulmuş partikülleri sindirmeye başlar. Bazı bakteriler sindirilmeye karşı savunma sistemi geliştirmiştir; ya kendilerini yutan fagositi öldürürler ya da enzim üretimini durdururlar. Öte yandan, fagosite edilen partikülleri eriten (özellikle nötrofil polimorf kökenli) yıkıcı enzimler, organizmanın kendisine de zararlı olabilir; nötrofil polimorflakdan kaynaklı granüllerin aşırı salınması sonucu yerel doku erimeleri görülebilmektedir (abse). ⓘ

Fagositozu etkileyen faktörler

Opsoninler: Bakteri yüzeylerine yapışarak onların lökositler tarafından algılanmasını kolaylaştıran moleküllerdir. Yapıştıkları bakterinin yüzeyindeki elektrik yükünü değiştirirler, böylece lökositler tarafından algılanarak fagosite edilmesini sağlarlar. Bu olguya “opsonizasyon” denir. IgG ve C3b en önemli opsoninlerdir; IgM ile C4b molekülleri de yerine göre opsonizasyon yapabilir.
Antijen sunma: Yangı sürecine katılan hücrelerin bir bölümü antijen niteliğindeki molekülleri algılar ve immun sisteme (özellikle T-lenfositlerine) sunar. ⓘ

Canlı etkenlerin ortadan kaldırılması

Fagositler (nötrofil polimorflar ve makrofajlar) canlı etkenleri ortadan kaldırma işlevlerini iki biçimde gerçekleştirirler:

Oksidatif yol: Oksijen radikalleri aracılığıyla gerçekleştirilen etkisizleştirmektir,
Non-oksidatif yol: Sitoplazma granüllerindeki kimyasal ürünlerin etkisiyle oluşan sindirmedir. ⓘ

(1) Canlı etkenlerin oksidatif yoldan ortadan kaldırılması: Bakterilerin yok edilmesinde en etkin olan yoldur. Bu maddelerin başlıcaları şunlardır:

Superoksid anyonları (O₂^-): Bakterileri öldürücü (bakterisid/sitotoksik) etkili maddelerdir.
Hidrojen peroksid (H₂O₂): Bir yandan canlı etkenleri (mikropları) parçalarken öte yandan başkaca oksidan maddelerin oluşumuna yardım eder.
Hipokloröz asid (HOCl): Bakterilerin parçalanmasında oldukça etkindir, bazı proteaze türü enzimlerin aktivasyonuna da yardımcı olur.
Hidroksil radikalleri (^- OH): Canlı etkenlerin parçalanmasında oldukça aktif bir serbest radikal türüdür. ⓘ

(2) Canlı etkenlerin non-oksidatif yoldan ortadan kaldırılması:' Non-oksidatif maddelerin çoğu fagositlerin sitoplazma granüllerinde bulunan eritici maddeler (lizozomal asid hidrolazlar) ve mikrop öldürücü (bakterisid) etkisi olan özgün proteinlerdir. Bu maddeler şunlardır:

Lizozomal hidrolazlar: Sülfat, fosfat, vb içeren lizozomlar nötrofil polimorfların sitoplazma granüllerindeki hidrolazların başlıcalarıdır. Vücut sıvılarında (tükürük, gözyaşı, vd), nötrofillerin granüllerinde ve makrofajlarda bulunan bakteri öldürücü (bakterisid) etkili bir enzim grubudur. Lizozomal enzimleri bulan Alexander Fleming bu maddeyi “gözyaşı antiseptiği” olarak tanımlanmıştır. Özellikle gram-pozitif bakterilerin çeperlerinde bulunan peptidoglikanları kolaylıkla parçalar. Gram-negatif bakteriler lizozimlere dirençlidir.
Bakterisid/permeabilite arttıran protein [Bactericidal/permeability-increasing protein (BPI)]: Nötrofil polimorfların sitoplazma granüllerinin bir bölümünde bulunan ve gram-negatif bakterilerin ortadan kaldırılmasında etkin olan bir proteindir. Gram-negatif bakterinin membranında delikler açarak öteki etkin maddelerin mikroorganizmayı ortadan kaldırmasını kolaylaştırır. Gram-pozitif bakterilere karşı etkisizidir.
Defensinler: Nötrofil polimorfların ve makrofajların sitoplazma granüllerinde bulunan canlı etkenlerin ortadan kaldırılmasında etkin olan proteinlerdir. Etki yelpazeleri oldukça geniştir; gram-negatif ve gram-pozitif bakterileri, mantarları ve bazı virüsleri ortadan kaldırabilirler. Ölen ya da zarar gören fagositlerden ortama saçılan defensinler canlı fagositleri çekici (kemotaktik) etki gösterirler.
Laktoferrin: Nötrofil polimorf granüllerinde bulunur. Ortamda bulunan demir iyonlarını kendisine bağlayarak bakterilerin yararlanmasını engeller. Ayrıca oksidatif sisteme yardımcı olur.
Eozinofillerin bakterisid proteinleri: Eozinofillerin sitoplazma granüllerinde bulunan major basic protein (MBP)” ve eozinofilik katyonik protein başlıcalarıdır. Bakterilerden çok parazitlere etkilidirler.
Proteinaze’ler: Nötrofil polimorfların sitoplazma granüllerinde bulunan protein komplekslerini parçalama yetisi olan enzimlerdir. Kemotaktik maddeler aracılığıyla alarm sinyallerini alan nötrofiller yangı bölgesine ulaşmak için damar lümeninden çıkmak ve doku aralıklarında ilerlemek zorundadır. Bu eylemine engel olan bazal membranları ve ekstrasellüler matriks (ECM) niteliğindeki yapıları parçalayarak kendilerine yol açar. Proteinaze türü enzimler nötrofillerin yanı sıra eozinofiller, bazofiller, mast hücreleri, monositler, endotel hücreleri ve bazı lenfositler tarafından da üretilebilmektedir. Proteinazeler protein yapısındaki hemen her şeyi parçalar; yangıda ortaya çıkan ölü hücreleri, bakteri ve doku proteini artıklarını, canlı etkenleri, plazma proteinlerini (kompleman, immunoglobulinler, fibrin), matriks elemanlarını (kollagen, elastin, fibronektin, vd), lenfositleri ve trombositleri eritir. ⓘ